글리코겐 축적 질환(GSD)에 대한 치료 선택: 간 이식
Mar 15, 2022
자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com
1부: 간이식 후 I형 글리코겐 축적 질환에서 신장 보존에 영향을 미치는 수정 가능한 요인: 단일 센터 성향 일치 코호트 연구
Yi‑Chia Chan1, Kai‑Min Liu & et al.
소개
글리코겐 축적 질환(GSD)는 효소 결핍, 글리코겐 합성 또는 분해에 영향을 미치거나 글리코겐 대사를 조절하는 단백질의 돌연변이로 인해 글리코겐이 비정상적으로 저장 또는 이용되는 대사의 선천적 오류입니다[1]. GSD(글리코겐 축적 질환) 유형 I(GSD-1)(글리코겐 축적 질환-1) GSD의 두 가지 주요 하위 유형으로 구성됩니다. (글리코겐 축적 질환)유형 la(GSD-Ia) (글리코겐 축적 질환{0}}a), 및 유형 Ib(GSD-Ib) (글리코겐 축적 질환{0}}b), 각각 G6PC 및 SLC37A4 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 글리코겐 분해에서 포도당 6-인산염(G6P)은 효소인 포도당 6-인산염 트랜스로카제(G6PT, SLC37A4 유전자에 의해 암호화됨)를 통해 세포질에서 소포체(ER)의 내강으로 수송됩니다. G6P는 ER에서 효소인 포도당 포스파타제(G6Pase, G6PC 유전자에 의해 인코딩됨)에 의해 유리 포도당으로 가수분해됩니다. 두 효소 기능의 결핍은 유리 포도당 생성을 현저하게 감소시키고 간에서 글리코겐과 과도한 지방의 축적을 초래합니다.신장, 및 장 점막, 이후에 저혈당증, 젖산증, 고요산혈증 및 고지혈증을 초래한다. 임상 증상은 일반적으로 생후 1년 이내에 나타나며, 종종 신장 석회화 및/또는 사구체 경화증에 따른 성장 지연, 간비대, 지방간, 호중구 감소증(GSD-Ib) 및 신장 기능 장애를 포함합니다[2-4].
GSD-I에서 신장 기능 장애의 발달 (글리코겐 축적 질환-1)사례는 Chen et al.에 의해 처음 보고되었습니다. 1988년 [2]. GSD (글리코겐 축적 질환)신장병증은 흔히 보고되는 합병증으로 주로 신장의 효소 결핍으로 인해 발생합니다.신장또는 간의 효소 결핍으로 인한 비정상적인 대사 환경에 이차적입니다[5]. 그러나 대사장애가 조절된다면,신장피해가 더 낮을 수 있습니다 |6]. 또한 연구에 따르면 GSD-I (글리코겐 축적 질환-1)조기 식이 치료를 받은 환자는 후기 치료를 받은 환자보다 단백뇨가 적었으며, 이는 생애 초기에 대사 장애를 교정하면 신질환의 진행을 예방하거나 늦출 수 있음을 시사합니다[7].
GSD 치료의 원리 (글리코겐 축적 질환)포도당, 식사 또는 옥수수 전분을 주야로 지속적 또는 빈번한 영양 요법으로 정상 혈당을 유지하여 환자와 부모의 삶의 질에 영향을 미치는 것입니다[4,8]. 특히, 지속적인 포도당 요법으로 혈청 젖산, 지질 및 요산 수치를 최적화하면 관련 합병증의 발생을 지연시키거나 예방할 수 있지만[9, 10], 잘 조절된 GSD-I에서 간 선종의 발생은 드문 일이 아닙니다. (글리코겐 축적 질환-1)종양 파열, 출혈 및 간세포 암종으로의 악성 변형 가능성이 있는 환자[11]. 이러한 이유들로,간 이식(LT)는 또한 일부 환자에서 나타나는 것으로 알려져 있습니다[4,{1}}].
포도당 요법과 달리 LT(간 이식)은 유전적으로 획득된 대사 오류를 교정할 뿐만 아니라 선종 성장 또는 간경변증 발병 위험을 완화하는 건강한 간 이식편을 제공합니다[12,14]. 비록 LT (간 이식)포도당 항상성 및 대사 장애 교정, 일부 GSD (글리코겐 축적 질환) LT를 받는 환자 (간 이식)신부전 또는 말기 신장 질환(ESRD)으로의 진행[7, 15]. GSD-I에서 CKD 개발 여부 (글리코겐 축적 질환-1)LT 후 환자 (간 이식)GSD 진행의 특성에 기인합니다.신장자체 또는 LT에 부차적인 (간 이식)수술이나 면역억제 요법은 아직 불분명하다. 따라서 이 연구는 LT 후 신장 기능 장애의 발병 여부를 기술하는 것을 목적으로 합니다. (간 이식)질병의 병태생리와 관련이 있으며, LT 후 GSD-I 환자에서 신장 기능의 장기적 결과에 영향을 미치는 요인을 조사합니다. (간 이식).
글리코겐 축적 질환은 신장 손상을 유발합니다
환자 및 방법 연구 모집단 및 디자인
대만 Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital은 주로살아있는 기증자 간 이식(LDLT) 수령인 및 모든 인구 통계, 수술 전, 수술 전후, 병리학 및 후속 조치 정보를 기록합니다. 총 339명의 어린이가 소아 LDLT를 받았습니다. (살아있는 기증자간 이식)1994년 6월부터 2019년 12월까지 우리 기관에서. 1l GSD-I가 있었습니다. (글리코겐 축적 질환-1)그러나 2019년 이전에 2명의 환자가 사망했으며(1명은 췌장염으로, 다른 1명은 만성 거부반응으로), 9명은 GSD-I 생존 (글리코겐 축적 질환-1)외래 환자 기준으로 정기적인 감시를 받는 환자. 모든 GSD용 (글리코겐 축적 질환)수용자, 간 및 신장 기능, 대사 생화학, 성장 발달 및 GSD의 유전자 발현 (글리코겐 축적 질환)돌연변이를 연구했습니다. LDLT와 관련된 합병증과 관련된 편견을 최소화하기 위해 (살아있는 기증자간 이식)신장 기능에 영향을 줄 수 있는 절차 및 장기 면역 억제, LDLT를 투여받는 담도 폐쇄증(BA) 환자를 등록했습니다. (살아있는 기증자간 이식)통제로. 기준선 특성의 변화로 인한 편향을 조정하기 위해 우리 센터의 담도 BA 그룹에 성향 점수 일치 분석을 적용하여 GSD와 비교했습니다. (글리코겐 축적 질환)여러 떼. 성향 점수는 연령, 성별, 수술 전 혈청 크레아티닌(Scr) 수치 및 소아 말기 간 질환(PELD) 점수와 같은 수술 전 공변량을 조정하여 로지스틱 회귀에 의해 계산되었습니다. 가장 가까운 이웃 매칭 방식을 사용하여 1:2 매칭을 수행하였다. 환자 특성은 표 1에 요약되어 있습니다.
표 1 연구 모집단의 임상 및 생화학적 특성
포함 및 제외 기준
이 후향적 연구에서 모든 살아있는 GSD-I (글리코겐 축적 질환-1)LDLT를 받은 환자(n=9) (살아있는 기증자간 이식)치료에 대한 열악한 반응으로 인해 포함되었습니다. 2019년 이전에 사망한 환자는 제외되었습니다. 모든 GSD-I (글리코겐 축적 질환-1)(n{0}}) 및 선택된 BA(n=20)수혜자는 후속 조치 손실로 인한 중도 탈락 없이 연구 참여에 동의했습니다. 연구는 기관 검토 위원회(IRB no. 201800281B0C101)의 승인을 받았으며 등록된 환자에게 서면 동의서를 제공했습니다.
정의 및 공식
추정 사구체여과율(eGFR)은 아동({0}}세)에 대한 업데이트된 Schwartz 공식을 사용하여 계산되었으며 성인이 되면 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease) 공식으로 전환되었습니다[16,17]. 미세알부민뇨는 크레아티닌 g당 알부민 30-299 mg(미세알부민 대 크레아티닌 비율, ACR)의 특정 범위 내에서 알부민 배설 속도의 비정상적 증가로 정의되었습니다. 거대알부민뇨는 알부민 배설률이 크레아티닌 g당 알부민 300mg 이상으로 비정상적으로 증가하는 것으로 정의되었습니다[18]. 우리는 의 정의를 채택했습니다.만성병 환자신장질병(CKD) 신장 질환: 글로벌 결과 개선(KDIGO) 2012 가이드라인[19]에서 사용되며, eGFR이 있는 신장 손상 또는 MDRD로 정의되었습니다.<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">
심각한신장부상(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>3.0배 기준선 또는 4.{3}}mg/dL 이상, 0.5mg/dL 이상의 급성 증가 또는 신장 교체 필요 7일 이내 치료. 소변 배출량은 이 연구에서 기록되지 않았으며 AKI 분류에 포함되지 않았습니다(심각한신장부상). LT 이후 (간 이식)아키 (심각한신장부상)이는 수술 후 7일 이내에 기준선 크레아티닌으로부터 SCr의 변화를 기반으로 합니다[21].
결정하기 위해 초음파 검사가 사용되었습니다.신장길이, 센티미터(cm) 단위의 세로 평면을 따라 최대 극간 거리로 측정됩니다. 양측신장측정된 길이는 같은 연령대의 정규분포에 해당하는 z 점수로 표현하였다[22, 23]. 신장 비대증은 연령 그룹별 평균 크기보다 2 표준 편차(SD)를 벗어나는 것으로 정의됩니다.
데이터 수집
인구통계학적 및 수술적 변수에는 나이, 성별, 간 질환의 기저 병인이 포함되었으며, 외식된 간의 조직학적 검사에서 간 선종의 동시 진단이 포함되었습니다. 수술 전 측정된 변수는 PELD 점수, 키(BH), 체중(BW), 체질량 지수(BMI), 혈청 알부민, 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 총 빌리루빈(Bil), SCr, eGFR, 공복 혈당, 요산을 포함합니다. (UA), 총 콜레스테롤(Chol) 및 트리글리세리드(TG) 수준. 수술 전후 변수에는 수술 중 혈액 손실 및 이식편 대 수혜자 체중 비율(GRWR)이 포함됩니다. 수술 후 데이터에는 새로운 고혈압(HTN), AKI가 포함되었습니다. (심각한신장부상), 성장 발달, 간 및 신장 기능을 외래 환자 클리닉에서 3-6개월마다 지속적으로 모니터링합니다.
이 연구의 주요 결과는 LT 치료 후 신장 기능의 동적 장기 변화였습니다. (간 이식)혈청 Cr, eGFR, 알부민뇨의 존재 및 초음파 검사의 변화로 평가신장길이. 2차 결과에는 GSD가 포함되었습니다. (글리코겐 축적 질환)대만인의 유전자 연구, 대사 장애 교정 및 LDLT 후 수혜자의 연령 조정 성장 매개변수(신장, 체중 및 BMI) (살아있는 기증자간 이식).
간 이식 치료신장질병로 인한글리코겐 축적 질환
수술 전 평가, 의사 결정 및 LDLT (살아있는 기증자간 이식)절차
수술 전 평가에는 간 컴퓨터 단층 촬영(CT) 혈관 조영술, 자기 공명 영상 및 초음파를 이용한 기증자와 수용자의 간 혈관-담도 해부학에 대한 심리 검사 및 방사선학적 평가가 포함되었습니다. LDLT 진행 결정 (살아있는 기증자간 이식)주간 다학문 회의에서 이루어졌다.
면역억제 요법
모든 LDLT (살아있는 기증자간 이식)코호트의 환자들은 사이클로스포린 A(CyA), 프레드니솔론 및 아자티오프린의 초기 표준 삼중 면역억제 요법을 받았습니다. 목표 혈청 CyA 수준은 LDLT 후 첫 달 이내에 1000에서 100-150ng/ml로 점차 감소했습니다. (살아있는 기증자간 이식). Prednisolone은 1~2년에 걸쳐 중단되었고 azathioprine은 LDLT 후 1년에 중단되었습니다. (살아있는 기증자간 이식). 거부반응이 발생하거나 소아 환자가 성인기로 전환되면 CyA는 대체 칼시뉴린 억제제(CNI)로 타크로리무스(FK)를 경구 복용하는 것으로 전환되었습니다. 추적 관찰 중 SCr이 상승한 환자에서 신장 기능을 보존하기 위해 CNI 대신 포유류 표적 라파마이신(mTOR) 억제제가 제공되었습니다.
DNA 추출 및 Sanger 시퀀싱
9개의 GSD-I 모두의 게놈 DNA (글리코겐 축적 질환-1)Gentra Puregene Blood Kit(QIAGEN)에 이어 제조업체의 프로토콜을 사용하여 환자를 전혈에서 추출했습니다. 프라이머는 환자 DNA의 G6PC 및 SLC37A4 유전자의 엑손 시퀀싱을 위해 설계되었습니다(추가 파일 1: 표 S1). 중합효소 연쇄 반응(PCR)은 Fast-Run" Advanced Taq Master Mix(Protech, Taiwan)와 함께 T100 Thermal Cycler(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 수행되었습니다. 그런 다음 PCR 산물은 ABI3730 DNA 시퀀서( Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).
Cistanche는 신장에 영양을 공급하고 신장 기능을 향상시킵니다.
통계 분석
데이터는 IBM SPSS 버전 20 통계 소프트웨어(IBM Corporation, Armonk, NY)를 사용하여 수집 및 분석되었습니다. 두 GSD의 정성적 변수 (글리코겐 축적 질환)및 BA 그룹은 사건의 빈도 및 누적 발생률(백분율)로 표시하고 카이 제곱 테스트를 사용하여 비교했습니다. 정량적 변수는 범위가 있는 중앙값으로 표현하고 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교했습니다. Pre-LT (간 이식)그리고 LT 이후 (간 이식)데이터는 Wilcoxon 부호 순위 테스트를 사용하여 비교되었습니다. eGFR의 연간 변화(mean±2 SDs)는 일반화된 추정 방정식에 의해 그룹화되어 계산되었습니다. 옥수수 전분 시작 연령과 미세단백뇨 사이의 연관성은 Spearman's test로 수행되었습니다. AP 가치<0.05 was="" considered="" statistically="">
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