유형 I IFN의 두 가지 유형의 선천적 오류를 통해 생명을 위협하는 코로나-19를 밝혀냅니다.
Oct 31, 2023
2003년 이후 인간 I형 IFN 면역의 드문 선천적 오류가 발견되었으며, 각각은 몇 가지 심각한 바이러스성 질병의 원인이 됩니다. 자가면역조절인자(AIRE)에 의한 T 세포 내성의 드문 선천적 오류로 인해 I형 IFN을 중화하는 자가항체가 2006년에 발견되었지만 처음에는 어떤 바이러스성 질병과도 연관되지 않았습니다. 이 두 가지 임상 조사 라인은 2020년에 수렴되었으며, I형 IFN 면역의 유전적 및/또는 자가면역 결핍이 백신 접종을 받지 않은 개인의 심각한 코로나{5}} 폐렴 사례의 약 15%~20%를 차지한다는 사실이 발견되었습니다. 따라서 SARS-CoV-2 감염 시작 시 불충분한 유형 I IFN 면역은 생명을 위협하는 코로나-19의 일반적인 결정 요인이 될 수 있습니다. 이러한 발견은 희귀한 인간 유전 질환 연구가 기초 생물학 및 공중 보건에 예측할 수 없지만 상당한 기여를 하고 있음을 보여줍니다.
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소개
희귀하고 흔한 질병이 있습니까, 아니면 개별 환자에게 나타나는 질병의 독특한 표현이 무수히 많습니까? 광범위한 분류, 다양한 특성 및 소수의 구분을 선호하는 "럼퍼"와 미묘한 차이, 특정 특성 및 많은 구분을 선호하는 "분할자" 사이의 논쟁은 오랫동안 지속되어 왔으며 아마도 끝이 없을 것입니다. 스플리터는 인간 엑솜의 차세대 서열 분석의 영향으로 지난 10년 동안 상당한 기반을 확보했습니다(1-4). 이러한 추세는 2010년에 이미 명백해졌으며, 알려진 질병의 수가 단 2세기 만에 소수에서 거의 5개로 늘어났습니다.000 우리가 질병에 부여하는 이름은 단순한 명칭에 불과하기 때문에 이는 의사나 생물학자에게는 놀라운 일이 아닙니다. 단어의 사용은 매우 이질적이고 진화하는 생물학적 현실에 대한 일시적으로 통일된 인식을 설명하려는 취약한 시도입니다. 환자는 독특하고 특이한 존재로서 서로뿐만 아니라 서로 다른 시점에서 자신과도 다릅니다. 일란성 쌍둥이라도 표현형적으로는 동일하지 않으며, 노인은 예전의 젊은이와 다릅니다. 건강과 질병의 결정론은 살아 있는 유기체에서 작동하며, 각 유기체는 지속적으로 변화하는 환경에 반응하여 선택되어 유전적으로나 후생적으로 진화하는 체세포 게놈을 가진 독특하고 다양한 세포 집합으로 구성된다는 점에서 불활성 물체와 다릅니다. . 그럼에도 불구하고, 대부분의 정부와 의학계의 상당 부분은 "희귀 질병"이 아닌 "일반 질병"이라고 부르는 의학 연구를 분류하고 심지어 우선 순위를 정할 것을 주장합니다(5).
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희귀 질병은 일반적으로 2명 중 1명(유럽 연합) 또는 1,650명 중 1명(미국)에게 영향을 미치는 질환으로 정의되며, 일반적인 질병의 빈도는 이러한 임의 기준을 초과합니다. 역설적이게도 "일반" 질병보다 "희귀" 질병이 더 많고, "일반" 질병을 앓고 있는 전체 환자 수가 실제로 "희귀" 질병을 앓고 있는 환자 수를 초과하는지 여부는 여전히 불분명합니다. 산업화된 세계에서 이러한 이분법은 대부분이 "희귀한" 어린 시절의 많은 질병을 희생하면서 대부분이 "흔한" 노인의 몇 가지 질병에 대한 연구에 대한 편견에서 비롯되고 이를 강화합니다. " 코로나-19는 "흔한 질병"의 최근 사례입니다. 우리는 본질적으로 노인 문제인 "일반적인" 코로나19-19의 수수께끼가 두 가지 "희귀" 유전학에 대한 지금까지 분리된 소아 연구 라인의 융합을 통해 2020년에 어떻게 분자 및 세포 수준에서 풀렸는지 검토합니다. 조건: 항바이러스 제1형 IFN 면역의 선천적 오류(제1형 IFN 면역을 지배하는 유전자의 변이) 및 제1형 IFN에 대한 자가항체 생성의 기초가 되는 선천적 오류(제1형 IFN 면역의 변종)에어T 세포 내성을 관장하는 유전자).
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I형 IFN 바이러스 면역의 선천적 오류
현재 제1형 IFN 면역에는 21개의 인간 선천적 오류가 있습니다(표 1 및 그림 1).ISGF3의 선천적 오류(STAT1, STAT2 및 IRF9). I형 IFN 면역의 최초 인간 선천적 오류는 단순 포진 바이러스 뇌염(HSE)을 나타내는 상염색체 열성(AR) 완전 STAT1 결핍이 있는 어린이에게서 2003년에 보고되었습니다(6). HSE에서 I형 IFN의 선천적 오류의 역할은 거의 20년 후 AR IFN-/수용체 사슬 1(IFNAR1) 결핍으로 인한 HSE 아동이 확인될 때까지 명확하게 입증되지 않았습니다(7). AR 완전 STAT1 결핍은 I형, II, III형 IFN 및 IL{13 }}. 현재 총 24명의 AR 완전 STAT1 결핍 환자가 보고되었습니다(8). 이 상태는 8명의 다른 환자에서 보고된 AR 부분 STAT1 결핍보다 훨씬 더 심각한 결과를 초래하는 I형 IFN 면역의 가장 임상적으로 심각한 선천적 오류입니다(8). 임상 증상은 생애 초기에 발생하며 사망률이 높습니다. 이는 환자에게 광범위한 바이러스성 질병에 걸리기 쉽게 만듭니다(표 1). 그러나 역설적이게도 이 환자들은 특정 일반적인 바이러스 감염에 특별히 취약하지 않다는 사실이 곧 밝혀졌습니다(9). AR 완전 STAT2 결핍증(10-16)이 있는 환자 13명과 AR 완전 IFN 조절 인자 9(IRF9) 결핍증이 있는 환자 2명(17-19)만이 보고되었습니다. GAF 의존성 I형, II형, III형 IFN 면역이 손상되지 않은 하류 ISGF{29}}의존형 I 및 III IFN 반응의 선택적 손상은 아마도 이들 환자의 임상 표현형이 더 경미한 이유일 것입니다. 이들은 전 세계적으로나 개별적으로 더 좁은 범위의 바이러스성 질병을 나타냅니다(표 1).IFNAR1 및 IFNAR2의 선천적 오류. STAT2- 및 IRF9- 결핍 환자의 바이러스성 질환이 I형 IFN 면역 결핍으로 인해 발생한다는 증거는 이들의 바이러스 감염이 AR IFNAR1 환자에서 나타나는 것과 유사하다는 점에서 제공됩니다(7, 20 –25) 또는 IFNAR2(26–29) 결핍. AR IFNAR1 결핍 환자는 최대 18명, AR IFNAR2 결핍 환자는 8명이 보고되었습니다. 이러한 환자는 전 세계적으로 드물지만 서부 폴리네시아인 또는 이누이트 조상의 약 1/1000은 null의 존재로 인해 각각 IFNAR1 또는 IFNAR2가 결핍되어 있습니다.IFNAR1그리고IFNAR2이는 태평양과 북극 지역에서 놀랍게도 "공통"(1%보다 큰 작은 대립 유전자 빈도로 정의됨)입니다(22, 29, 30). 놀랍게도 IFNAR1 또는 IFNAR2 결핍 환자에게서는 소수의 바이러스성 질환만이 보고되었습니다(표 1). 코로나-19 대유행 이전에 이들 환자에게서 가장 눈에 띄는 야생형 바이러스 질병은 HSE와 심각한 인플루엔자였습니다. 놀랍게도 환자들은 가장 흔한 바이러스에 내성을 갖고 있습니다. 환자 수, 다양성, 작은 범위의 바이러스 질병, 불완전한 침투, 최소 3개 조상에서 공통적으로 유해한 대립 유전자의 발생 등이 모두 수렴되어 인간형 I IFN이 소수의 바이러스에 대한 숙주 방어에 필수적임을 암시합니다. 바이러스의 범위. 이러한 관찰은 조직 및 바이러스 특이적 제한 인자를 포함할 수 있는 세포 고유 항바이러스 면역의 I형 IFN-IFN 독립적 메커니즘이 있음을 시사합니다(31-33). JAK1 및 TYK2의 선천적 오류. IFNAR1은 JAK1과 구성적으로 연관되어 있고 IFNAR2는 각각의 신호 전달 경로에서 티로신 키나제 2(TYK2)(15)와 구성적으로 연관되어 있으며 JAK1 또는 TYK2의 AR 결핍 환자가 보고되었습니다. AR JAK1 결핍은 I형 IFN에 대한 영향으로 인해 몇 가지 바이러스성 질환을 나타낸 단일 환자에서 부분적인 형태로만 보고되었습니다(34, 35). 2006년 이후 총 40명의 AR TYK2 결핍 환자가 보고되었습니다(36-41). 이들 환자 중 2명은 경로 전반에 걸쳐 부분적인 결함을 갖고 있었고, 25명은 완전한 결함(발현 여부와 상관없이)을 갖고 있었고, 3명은 IL{36}} 경로의 드문 선택적 결함을 갖고 있었고, 유럽계 개인 500명 중 약 1명은 동형접합성이었습니다. TYK2 P1104A 변종의 경우 IL-23에 대한 반응을 선택적으로 손상시킵니다. 모두 IL-23에 대한 반응 장애로 인해 심각한 마이코박테리아 질환을 앓고 있었습니다. 이러한 AR TYK2-결핍 환자의 III형 IFN에 대한 세포 반응은 유지되는 것으로 보이며, I형 IFN에 대한 반응은 부분적으로만 영향을 받으며 완전 또는 부분 TYK2 결핍 환자에서만 영향을 받습니다. 그 중 60%는 바이러스 성 질병 (41). 잔류 I형 IFN 신호전달은 아마도 바이러스성 질병의 상대적 희귀성과 양성 특성을 설명할 것입니다(표 1)(16, 41). NEMO, TBK1, IRF3 및 IRF7의 선천적 오류. I형 IFN은 바이러스 복제 유무에 관계없이 세포가 자극되거나 감염될 때 유도되며, 생산을 위해 전사 인자 및 조절자 계열에 의존합니다. I형 IFN의 핵심 전사 조절자인 IRF7의 AR 결핍은 심각한 인플루엔자 폐렴을 앓는 3-세 어린이에게서 처음 보고되었습니다(42). AR IRF7 결핍은 최근 5가족(43)의 다른 6명의 환자에서 보고되었습니다. 흥미롭게도 이들 환자의 바이러스 감염 표현형은 호흡기관으로 제한되었습니다(표 1). 유형 I 및 III IFN의 IRF{63}}의존적 유도가 부족함에도 불구하고 잔류 IFN- 수준이 IFNAR1 또는 IFNAR2 결핍 환자보다 이들 환자에서 바이러스를 더 효과적으로 제어할 수 있는 가능성이 있습니다. 바이러스에 대한 적응 면역은 또한 이러한 환자의 I형 IFN 면역 결함을 보상할 수 있습니다(43). 대조적으로, 상염색체 우성(AD) 및 부분 형태의 IRF3 결핍증이 있는 어린이는 HSE를 갖는 것으로 보고되었습니다(44). I형 IFN 유도 캐스케이드의 추가 상류 결함인 AD TANK 결합 키나제 1(TBK1) 결핍도 HSE의 기초가 됩니다(45). 역설적이게도 AR TBK1 결핍은 심각한 바이러스 질환 병력이 없는 7~32세 환자 4명에서 자가염증 상태의 기초가 되는 것으로 밝혀졌습니다(46). 마지막으로, 표준 NF-κB 경로에서 IKK 복합체의 조절 구성요소를 암호화하는 NEMO의 특정 변이와 HSE를 앓고 있는 소년도 보고되었습니다(47, 48). 이 메커니즘은 아마도 IFN-에 대한 영향을 통해 I형 IFN 유도를 중단시키는 것과 관련이 있을 것입니다. TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 및 POLR3A/C의 선천적 오류. I형 IFN 생산의 유발은 바이러스 감지 수용체와 그 조절자에 의존하는 경우가 많습니다. TLR3, TRIF/TICAM1 또는 UNC93B의 AR 결함은 전뇌 HSE(표 1)(49-52)의 기초가 되며 해당 AD 형태의 TLR3 및 TRIF 결핍(49, 51-53)보다 침투성이 더 높습니다. TLR3은 바이러스 감염의 중간체 또는 부산물로 생성되는 이중 가닥 RNA(dsRNA)의 엔도솜 센서입니다. 이는 또한 섬유모세포와 피질 뉴런, 그리고 호흡 상피 세포에서도 I형 IFN의 강장제 수준과 기본 수준을 조절하며, 이는 지금까지 알려지지 않은 내인성 작용제의 잠재적인 관여와 관련이 있습니다(54). TRIF/TICAM1은 어댑터이고 UNC93B는 분비 경로의 결합 파트너입니다. TRIF는 TLR3(및 TLR4)에만 거의 독점적으로 결합하는 반면, UNC93B는 핵산의 다른 세 가지 엔도솜 센서인 TLR7, TLR8 및 TLR9에 대한 반응에도 필요합니다. AR MDA5 결핍은 적어도 하나의 기능 상실(LOF) 대립유전자가 거의 1%의 빈도를 갖기 때문에 일반 인구에서는 덜 드뭅니다. 그러나 이러한 결핍이 있는 환자는 4명만 보고되었습니다(55-57). 이들 무관한 환자 중 3명은 인플루엔자 이외의 호흡기 바이러스 질환을 나타냈고(55, 57), 네 번째 환자는 뇌간 장바이러스 뇌염을 나타냈다(56). TLR3은 엔도솜에서 dsRNA를 감지하는 반면, MDA5는 세포질에서 dsRNA를 감지합니다. 마지막으로, RNA 폴리머라제 III의 dsDNA 센서 서브유닛 A 및 C(POLR3A 및 POLR3C)를 코딩하는 유전자의 변이체가 수두 대상포진 바이러스 뇌염 환자에서 보고되었습니다(58).
표 1. 제1형 IFN 면역의 21가지 선천적 오류
그림 1. I형 IFN 면역 또는 내성의 선천적 오류. 왼쪽, 중간: 빨간색으로 표시된 흉선 수질 상피 세포에서 발현되는 유전자의 변이체는 T 세포 선택 및 I형 IFN 자가항체 생성의 결함과 관련이 있습니다. 오른쪽: 빨간색으로 표시된 유전자의 변이체는 I형 IFN 유도 및 반응 경로를 변경합니다.
표 2. 제1형 IFN 허용 오차의 7가지 선천적 오류
TLR7, IRAK4 및 MyD88의 선천적 오류. I형 IFN 면역의 다른 선천적 오류는 dsRNA가 아닌 단일 가닥 RNA(ssRNA)의 감지에 영향을 미칩니다. 2003년부터 2019년 사이에 기술된 AR IRAK4 또는 MyD88 결핍증이 있는 거의 모든 환자는 화농성 세균 감염을 나타냈지만 바이러스 감염은 나타내지 않았습니다(59, 60). 두 가지 예외는 인간 헤르페스바이러스 6형 뇌염 환자였습니다(61, 62). 이로 인해 핵산의 엔도솜 센서이자 신호 전달을 위해 모두 IRAK4 및 MyD88에 의존하는 인간 TLR7, TLR8 및 TLR9가 대부분의 최신 및 일반적인 바이러스에 대한 숙주 방어에 중복된다는 제안이 나왔습니다(59, 60). 더욱이 세포가 TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9에 반응할 수 없는 AR UNC93B 결핍 환자는 TLR3 결핍 환자와 마찬가지로 HSE에 걸리기 쉬운 것으로 밝혀졌습니다(49). 이는 TLR7, TLR8 및 TLR9가 숙주 방어에서 대체로 중복된다는 것을 추가로 시사했습니다(49). TLR3을 포함하여 4개의 엔도솜 TLR 감지 핵산을 코딩하는 유전자가 다른 TLR을 코딩하는 유전자보다 더 강한 음성 선택 하에 있었기 때문에 이 아이디어는 역설적이었습니다(63). 아래에 자세히 설명된 바와 같이, 이 수수께끼는 X-연관 열성 TLR7 결핍이 심각한 코로나바이러스 폐렴의 유전적 원인으로 밝혀지면서 해결되었습니다(64). IRAK4 또는 MyD88 결핍 환자는 이후 생명을 위협하는 코로나바이러스 폐렴에 걸릴 위험이 매우 높은 것으로 밝혀졌습니다(65). 이러한 발견은 형질세포형 수지상 세포(pDC)가 SARS-CoV-2 감지 및 I형 IFN 생산을 위해 IRAK4 및 TLR7에 의존한다는 입증(64, 66) 및 만성 림프구성 백혈병 환자가 pDC 수가 감소하고 저산소증 코로나{48}} 폐렴에 걸리기 쉽습니다(67). MX1의 선천적 오류. 기술된 최초의 IFN 자극 유전자(ISG)의 인간 선천적 오류는 AR ISG15 결핍이었습니다(68). 환자들은 바이러스성 질병을 앓고 있지 않았으며, 그들의 세포는 바이러스 감염에 대해 비정상적으로 저항성이 있는 것으로 밝혀졌습니다(69). 이들 세포는 생체 내에서 비정상적으로 높은 수준의 I형 IFN 활성을 가지며, 환자는 뇌 석회화를 나타내는 I형 인터페론병증을 나타냅니다(69). 기본 메커니즘에는 I형 IFN 반응 경로의 확인되지 않은 USP18- 및 STAT{57}} 의존적 조절이 포함되며, 이는 STAT2와 USP18의 상호작용을 방해하는 STAT2 변이체에 대해 동형접합인 환자의 확인으로 확인되었습니다(70-72). ) 및 제1형 인터페론병증도 있는 완전 또는 부분 AR USP18 결핍 환자(73-75). 역설적이게도 ISG의 처음 두 열성 장애(ISG15 및 USP18 결핍)는 잠재적으로 바이러스에 대한 저항성을 증가시킬 수 있는 제1형 인터페론병증의 기초가 됩니다. 2021년이 되어서야 조류 인플루엔자 바이러스로 인해 심각한 질병을 앓고 있는 중국 환자에서 AD 형태의 MX1 결핍이 보고되었습니다(76). IFN 유도 GTPase MX1은 1986년 보완 연구를 통해 다양한 마우스 계통에서 인플루엔자 바이러스에 대한 면역에 필수적인 것으로 처음 확인되었습니다(77). 이 중요한 발견은 숙주 감염에 대한 감수성 유전자에 대한 검색을 시작했습니다(78). 35년 후, 중증 조류 인플루엔자에 걸린 중국 환자에게서 MX1의 희귀한 생식 계열 변종이 풍부하게 발견되었습니다(76). 이러한 LOF 변형의 대부분은 지배적 부정이기도 합니다.
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유형 I IFN 허용 오차의 선천적 오류
APS-1: 임상 특징 및 이력. 별도의 연구 라인에서 활동을 손상시키는 I형 IFN에 대한 자가항체(auto-Abs)가 발견되었습니다(표 2 및 그림 1). 자가면역 다내분비병증 외배엽 이영양증(APECED)으로도 알려진 자가면역 다선증후군 1형(APS-1; OMIM #240300) 환자의 전부는 아니더라도 대부분은 유형에 대한 획득된 자가면역 반응을 통해 I형 IFN 면역 결함이 발생합니다. I IFN(79). APS-1는 1943년에 임상적으로 처음 기술되었습니다(80). 이는 단일 환자에서 여러 장기 특이적 자가면역 질환이 발생하는 것이 특징이며, 그 유전은 일반적으로 AR입니다. 전 세계적으로는 드물지만(200명 중 1명,000) 창시자 효과(81)로 인해 스칸디나비아에서는 유병률이 최소 10배(14명 중 1명,000) 더 높습니다. 자가면역 특징은 환자마다 다르지만 가장 일반적인 임상 특징은 애디슨병, 부갑상선 기능 저하증, 만성 피부점막 칸디다증(CMC)에 대한 비정상적으로 선택적 감수성입니다. 이 핵심 삼중 요소는 환자의 약 75%에서 나타납니다. 가족 내에서도 발생하는 자가면역 질환은 영향을 받는 친척마다 다를 수 있습니다. APS-1 환자의 관리에는 일반적으로 자가면역 간염과 같은 보다 심각한 특징을 치료하기 위해 때때로 사용되는 면역억제와 함께 지지 요법과 영향을 받은 장기에 대한 대체 요법이 포함됩니다(82). APS-1 환자의 전반적인 임상 결과는 매우 다양하지만 일반적으로 여러 질병 특징과 그 후유증의 누적 효과로 인해 사망률이 45세까지 50%에 이릅니다(83). AIRE를 APS에 연결하는 발견-1. APS-1에 대한 전형적인 AR 유전 패턴을 고려하여 물리적 연결 접근법은 1994년에 결함이 있는 유전자를 인간 염색체 21에 매핑했습니다(84). 이러한 힘든 연결 접근법을 계속하면서 두 그룹은 1997년에 결함이 있는 유전자의 식별을 동시에 보고했습니다. APS{33}} 환자의 임상 표현형을 고려하여 유전자를 "자가면역 조절제"(AIRE)로 명명하는 데 동의했습니다(85, 86). 이 새로운 유전자는 알려진 어떤 유전자와도 뚜렷한 서열 유사성을 나타내지 않았으며 적어도 4개의 서로 다른 도메인을 가진 545개 아미노산 단백질을 암호화하는 것으로 생각되었습니다. AIRE 유전자의 서열을 분석한 결과 핵 국소화 도메인(85, 86)이 포함되어 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 단백질 염색으로 인해 해당 유전자를 활발하게 발현하는 세포에서 얼룩덜룩한 핵 패턴이 나타났습니다(87). 이 중요한 유전자 탐색은 면역 관용의 중요한 조절인자를 잠금해제할 수 있는 길을 열었습니다. 왜냐하면 이 질병을 앓는 환자들은 동형접합성일 때 기능 손실이 있을 것으로 예측되는 변종(예: 넌센스 변종)을 품고 있었기 때문입니다. 2014년이 되어서야 AIRE의 이형접합성 및 우성 음성 변이가 AD 형태의 APS-1의 기초가 되는 것으로 밝혀졌는데, 이는 다중 및 산발성 계열(88-90) 모두에서 일반적으로 더 경미한 표현형을 나타냅니다. AIRE 유전자 산물의 면역학적 역할. AIRE의 기능에 대한 주요 단서는 처음에 흉선, 특히 수질흉선상피세포(mTEC)에 대한 발현을 매핑하는 연구를 통해 제공되었습니다(91). 다중 자가면역 상태를 나타내는 녹아웃 마우스 모델이 개발되었습니다(91). 녹아웃 마우스의 mTEC에 대한 상세한 분석을 통해 AIRE가 광범위한(즉, 수천 개) 조직 특이적 자가 항원(TSA)의 발현을 촉진하는 모델이 나타났으며, 모두 격리된 조직에서 발현되었습니다(91, 92). . 유전자 발현에 대한 또 다른 흥미로운 그림은 mTEC에서 밝혀지고 있으며, 그 일부는 AIRE 발현 후 더욱 분화되고 장내분비선, 호흡 상피, 성숙한 피부 상피 및 술 세포를 포함한 일부 말초 조직을 반영하는 유전자 발현 프로그램을 획득합니다. TSA 표현 (93-96). 발생하는 동안 흉선세포는 수질 구획을 통해 이동하며, 여기서 이들 세포는 수질에서 자가 항원을 인식하여 자가 반응성 T 세포가 제거되는 중요한 음성 선택 단계를 거칩니다. AIRE는 우연히 발달한 자가 반응성 T 세포가 자기를 인식하고 발달 중인 T 세포 풀에서 제거될 수 있도록 수질 내에서 "자기"의 발현을 유도하여 T 세포 면역 관용을 제어합니다(그림 1). AIRE는 또한 말초에서 자가면역을 예방하는 CD4+ Foxp3+ Treg의 일부 발달을 촉진할 수 있습니다(97). 쥐를 대상으로 한 연구에서는 이 우아한 흉선 선택 과정이 매우 효율적이며 흔히 조직 특이적 T 세포를 삭제한다는 사실이 명확하게 입증되었습니다(98). 흥미롭게도 인간 흉선에 대한 최근의 단일 세포 연구에서는 TSA가 흉선 내의 AIRE 발현 세포에서 발현되고 이러한 세포가 APS-1 환자에서 자가면역 반응의 표적을 자주 발현한다는 사실도 입증되었습니다(94). 자가면역 내분비 질환 및 곰팡이 질환의 메커니즘. APS-1 환자의 질병의 핵심 메커니즘은 T 세포 중심이지만 조직 손상은 종종 조직 특이적 자가 복근과 관련이 있습니다. APS-1 환자의 내분비 질환은 대부분 영향받은 기관의 T 세포 매개 파괴에 의해 유발되며, 마우스 모델은 영향받은 조직에서 현저한 Th{73}}유사 반응을 뒷받침합니다(99). APS-1 환자는 다양한 자가면역 반응을 일으킬 수 있지만, 예기치 않게 이러한 반응 중 일부는 사이토카인에 대한 것으로 밝혀졌습니다. 위에서 언급한 바와 같이, CMC는 APS-1 환자에서 매우 흥미로운 두드러진 질환입니다. CMC는 IL17A 및 IL17F와 같은 중요한 Th17 사이토카인에 대한 자가면역 반응으로 인해 이러한 환자에서 발생하며, 자가 Ab는 대부분의 환자에서 검출된 이들 사이토카인을 중화합니다(100, 101). 이러한 자가면역 연관성은 IL{83}}A/F 및 IL17RA/RC 수용체에 영향을 미치는 생식계열 변이가 있는 환자와 염증 상태에 대해 이러한 사이토카인에 대한 차단 항체로 치료받은 환자에서 칸디다증이 자주 발생한다는 데이터에 의해 더욱 강화됩니다. (103). 이러한 발견은 특징적인 단독 진균 감염을 포함하여 APS-1 환자의 임상 특징 중 전부는 아니더라도 대부분이 자가면역 특성을 가지고 있음을 시사합니다.
유형 I IFN에 대한 "자동" 자동 Ab. 2006년부터 APS-1 환자의 90% 이상이 I형 IFN에 대한 자동 복근이 발생하는 것으로 보고되었습니다(104). 이는 또한 중증근육무력증, 흉선종, 전신홍반루푸스 환자와 IFN{6}} 또는 IFN-로 치료받은 개인에게서도 발견되었습니다(105-108). 일반적으로 이러한 auto-Abs, 특히 APS{11}} 환자에서 이러한 auto-Abs의 임상적 중요성은 알려지지 않았습니다. 왜냐하면 이러한 auto-Abs를 가진 환자는 바이러스 감염에 대한 일관된 민감성을 나타내지 않았기 때문입니다. APS-1가 있는 개인에서 관찰된 I형 IFN에 대한 자동 Ab는 거의 독점적으로 13개 IFN- 형태 및 단일 Ω 형태에 대해 지시되며 IFN-에 대해서는 거의 발생하지 않으며 ε 및 κ에 대해서는 분명히 그렇지 않습니다(104). 이러한 패턴은 이들 항체와 바이러스 감수성 표현형의 명백한 연관성이 부족한 가능한 원인으로 확인되었습니다. 특히 IFN-는 대부분의 세포에서 바이러스에 의해 유도된 최초의 I형 IFN입니다. 아래에 자세히 설명된 바와 같이, APS-1 환자가 심각한 코로나19 폐렴 및 심지어 다른 바이러스성 질병에 걸릴 위험이 매우 높은 것으로 밝혀진 것은 2020년이 되어서야였습니다(109, 110). APS-1 및 흉선종 환자에서 I형 IFN에 대한 자가 Ab의 유병률이 높다는 것은 흉선 기능의 결함이 이러한 특정 자가면역 반응을 유발할 수 있음을 시사합니다. 이러한 개념을 뒷받침하기 위해 AIRE 발현은 흉선종에서 손상된 것으로 나타났으며, 이는 유전성 APS-1 환자의 자가면역 메커니즘과 후천성 흉선종을 연결합니다(111). 유형 I IFN에 대한 auto-Abs의 기타 mTEC 병인학. 마우스 mTEC의 AIRE 발현은 대체 NF-κB 경로를 통해 RANK에 의해 구동됩니다(그림 1)(111-114). 일관되게 AR NIK 또는 RELB 결핍 환자와 p100이 p52로 절단되는 것을 방지하는 C 말단 변이로 인해 특정 형태의 AD NF-κB2 결핍 환자에서 I형 IFN에 대한 자동 Ab가 발견되어 손실이 발생했습니다. p52 활성은 증가하지만 p100에 대한 억제 기능은 증가합니다(115). 더욱이, 연구된 RELB 또는 NFKB2 변이가 있는 환자에서는 흉선에서의 AIRE 발현이 손상된 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 대체 NF-κB 경로의 결함은 mTEC의 AIRE 발현 손상을 통해 I형 IFN에 대한 자가-Ab 생산의 기초가 될 수 있습니다. 대조적으로, 테스트된 표준 NF-κB 면역의 선천적 오류가 있는 환자는 I형 IFN에 대한 자가-Ab가 없었습니다. 그러나 LOF NEMO 변종에 대한 이형접합으로 인해 대륙성 색소를 가진 대부분의 여성은 그러한 자가-Abs를 가지고 있는데, 이는 아마도 흉선 발달 동안 돌연변이된 NEMO 대립유전자를 발현하는 mTEC의 세포사멸 때문일 수 있습니다(116). 종합적으로, 이러한 발견은 AIRE 의존성 흉선 기능 장애(AIRE의 유해한 변이체 또는 mTEC의 AIRE 유도 경로의 구성 요소를 코딩하는 유전자 또는 흉선종 내 국소적)가 I형 IFN에 대한 자가-Ab 생성의 기초가 될 수 있음을 시사합니다.
유형 I IFN에 대한 auto-Abs의 기타 T 세포 병인학. 여러 T 세포 고유의 선천적 오류도 유형 I IFN에 대한 자동차의 기초가 되는 것으로 밝혀졌습니다. 기능적 Treg의 상실을 나타내는 X-연관 유전자 FOXP3의 해로운 변이체를 가진 남성 환자는 종종 I형 IFN에 대한 자가-Ab를 보유합니다(117). 이들은 면역 조절 장애, 다발내분비병증, 장병증 및 X-연관(IPEX)(118, 119)으로 알려진 상태를 나타내며, 이는 APS의 특징과 부분적으로 겹치는 자가면역 및 임상 특징을 가지고 있습니다-1(120). 적어도 조혈모세포 이식을 위한 면역억제 치료 전에는 심각한 바이러스 질환이 있는 것으로 보고되지 않았습니다. RAG1 또는 RAG2 유해 변이체 및 복합 면역결핍 환자는 또한 I형 IFN에 대한 자가-Ab를 생성할 수도 있습니다(121). 이러한 환자들은 I형 IFN에 대한 자가항체가 단독으로 또는 T세포와 B세포 결핍이 함께 존재하기 때문에 헤르페스 바이러스 질환을 앓고 있는 경우가 많습니다. 따라서 I형 IFN에 대한 자가-Ab의 알려진 병인은 T 세포 고유 방식(RAG, FOXP3) 또는 mTEC(AIRE 및 이를 유도하는 경로)를 통해 T 세포 내성에 영향을 미칩니다. AIRE 결함은 Treg의 올바른 선택 장애와 연관되어 있으며(97), RAG1 및 RAG2의 결함은 AIRE 발현 장애와 연관되어 있습니다(122). 함께, 이 데이터는 유형 I IFN에 대한 자동 Ab 생성을 흉선 선택과 다시 연결합니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
중증 코로나-19 폐렴 및 I형 IFN 결핍증
문제, 가설 및 접근 방식. 2020년 코로나-19가 제기한 주요 문제는 모든 인간 병원체에 공통적으로 나타납니다. 감염 중에 관찰되는 개인간 임상적 다양성을 유발하는 요인은 무엇입니까(78, 123)? 백신을 접종하지 않은 개인의 코로나-19에 대한 전 세계 감염 치명률(IFR)은 모든 연령과 성별을 통틀어 약 1%였습니다. 사망 위험은 유년기부터 5세마다 두 배로 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 85세에 사망 위험이 5세보다 10,{8}}배 더 높다는 것을 의미합니다(124). 우리는 적어도 일부 환자에서 심각한 코로나19 폐렴이 단일 유전자 선천성 면역 오류로 인해 발생할 수 있다는 가설을 세웠습니다(125). 단일 환자에게서라도 인과적 선천적 오류를 식별하는 것만으로도 기계적 실마리를 당겨서 다른 환자의 동일한 생리적 메커니즘을 방해하는 다른 원인을 밝혀내는 데 충분할 수 있습니다(78). COVID Human Genetic Effort(www.covidhge.com)는 이 접근 방식을 따르고 전 세계적으로 가능한 한 많은 환자를 등록하여 낮은 수준의 유전적 동질성도 감지할 수 있도록 설립되었습니다(125). 환자의 표현형과 유전형은 컨소시엄의 모든 팀에 제공되어 중요한 코로나19의 인간 유전적, 면역학적 결정 요인에 대한 공동의 시너지 연구를 촉진했습니다-19. 인플루엔자 및 후보 유전자에 대한 면역의 선천적 오류. 테스트된 첫 번째 가설은 계절성 인플루엔자 바이러스로 인한 중증 폐렴과 SARS-CoV-2로 인한 중증 폐렴이 대립유전자일 수 있다는 것입니다. AR IRF7 결핍증, AR IRF9 결핍증, AR 또는 AD TLR3 결핍증 환자는 중증 인플루엔자에 걸리기 쉽습니다(126). (a) 3개의 핵심 인플루엔자 감수성 유전자에 생화학적 및 면역학적으로 연결된 제품과 (b) 다른 심각한 바이러스 질병의 기초가 되는 것으로 이미 밝혀진 생식세포 변종과 함께 또 다른 10개의 유전자가 고려되었습니다(그림 1). 고려된 유전자에는 곧 인플루엔자 감수성 유전자인 것으로 확인된 STAT1 및 STAT2를 코딩하는 유전자가 포함되었습니다(8, 14). 13개의 후보 유전자 중 8개의 희귀하고 해로운 변이가 중증 코로나바이러스 폐렴 환자 23명에게서 발견되었습니다. 11명의 환자는 알려진 우성 질환을 갖고 있었던 반면, 8명은 잠재적으로 새로운 우성 질환을 가지고 있었습니다. 이러한 발견은 더 큰 집단에서 반복되었습니다(127). TLR3 경로에 영향을 미치는 생식 계열 변종은 호흡기 상피 세포(REC)의 강장제 I형 IFN 수준이 SARS-CoV에 대한 숙주 방어에 중요한 역할을 한다는 것을 시사했습니다-2(54). AR 결함이 있는 환자 4명이 코로나19의 발병 기전에 대한 고유한 통찰력을 제공했습니다-19. 혈연관계가 없는 성인 두 명은 AR IFNAR1 결핍증이 있는 것으로 밝혀졌고, 다른 두 명은 AR IRF7 결핍증이 있는 것으로 나타났습니다(23). AR IFNAR1(16, 24, 25) 또는 AR IRF7(43) 결핍으로 인해 심각한 코로나19-19가 있는 다른 환자와 AR TBK1 결핍 환자(128)가 나중에 보고되었습니다. 놀랍게도 심각한 AR 결핍이 확인된 청년 및 중년 성인은 코로나19가 발병할 때까지 건강을 유지했습니다-19.
게놈 전체 검색: TLR7 및 유형 I IFN을 다시 입력합니다. X 염색체에 대한 부담 테스트에서는 엔도솜 RNA 센서 TLR7을 암호화하는 단일 유전자좌에서 희귀한 비동의적 변이체의 농축이 발견되었습니다(64). X-연결된 TLR8 유전자좌의 농축 부족은 대부분의 TLR7 변이체가 유해하고 병원성일 뿐만 아니라 질병의 메커니즘이 pDC에 의한 TLR{8}}의존적 I형 IFN 유도의 파괴와 관련되어 있음을 시사합니다. 실제로, TLR7과 TLR8은 둘 다 중첩 RNA의 엔도솜 센서이며, 둘 다 MyD{11}} 및 IRAK4- 의존 신호 전달 경로를 통해 신호를 보냅니다. 이는 이미 SARS-CoV에 필수적인 것으로 나타났습니다{{14 }} pDC에서 감지; 그러나 TLR7은 pDC에서 발현되는 반면 TLR8은 그렇지 않습니다(66). 추가 실험에서는 중증 코로나19 환자의 TLR7 변이 대부분이 LOF인 것으로 나타났으나 경증 감염 환자의 TLR7 변이는 LOF가 없었습니다. 지표 사례의 친척들 사이에는 침투가 불완전했습니다. TLR7-결함 pDC는 SARS-CoV에 대한 반응이 심각하게 손상되었습니다-2(64). X-연관 열성 TLR7 결핍증은 중증 코로나19 남성 환자의 약 1%~2%에서 발견되었습니다-19. 상염색체 결손을 포함한 이러한 14가지 선천적 오류로 인해 중증 폐렴에 걸린 성인의 비율은 약 3~5%인 반면, 코로나{33}} 폐렴에 걸린 어린이의 약 10%는 TLR7 및 IRF7뿐만 아니라 열성 결핍도 나타냈습니다. STAT2 및 TYK2(16)에도 적용됩니다. 편견이 없는 게놈 차원의 접근 방식은 다시 한번 I형 IFN 면역의 결함을 암시했습니다. TLR3 경로 변이체는 상주 REC와 관련이 있지만 TLR7 변이체는 순환하는 pDC와 관련되어 있으며, 이는 SARS-CoV-2 감염 동안 이들 세포가 기도로 동원되는 것이 I형 IFN 매개 방어 면역에 필수적임을 의미합니다.
APS{{0}} 환자 및 저산소증 코로나-19 폐렴. 코로나-19 대유행 초기에 여러 APS-1 환자가 심각한 코로나-19 폐렴에 걸렸습니다(116, 129). 이러한 지식과 다른 중증 코로나19 환자의 I형 IFN 선천적 오류 확인을 바탕으로-19, APS의 중증 코로나-19 폐렴에 대한 민감성에 대한 통일된 가설이 개발되었습니다.-1 환자는 I형 IFN에 대한 기존의 자동 Ab로 인해 발생했습니다. 8세에서 48세 사이의 22명의 APS-1 환자로 구성된 국제 시리즈에서 86%는 저산소성 폐렴을 앓았으며, 그중 68%는 중증 질환을 갖고 18%는 사망했습니다(109). 4명의 환자를 대상으로 한 소규모 단일 센터 연구에서는 SARS-CoV-2에 감염된 APS-1 환자 모두가 저산소성 폐렴으로 발전한 것은 아니라는 사실이 확인되었지만(130), 최근 연구에서는 여러 다른 APS가 보고되었습니다.{{ 24}} 심각한 코로나19 환자-19 (131). 중요한 것은 SARS-CoV-2에 감염되고 코로나-19 폐렴이 발생하기 전에 APS-1 환자에게 I형 IFN에 대한 자동 Ab가 존재했다는 것입니다. 제1형 IFN 면역의 선천적 오류가 중증 폐렴의 원인인 것으로 밝혀졌다는 점을 고려하면, 이러한 발견은 제1형 IFN을 중화하는 자가 Ab가 중증 폐렴의 원인일 수도 있다는 원칙을 입증하는 것입니다. 따라서 이 희귀 질환은 일부 피험자에서 코로나19의 심각한 진행 과정을 뒷받침하는 가능한 메커니즘 중 하나에 대한 핵심 통찰력을 제공했습니다.{33}} 중증 코로나19 환자의 I형 IFN에 대한 자동 복근-19. 놀랍게도, 중증 코로나19-19 환자의 약 10%가 고농도의 IFN- 및/또는 IFN-Ω를 중화하는 순환 자가-Abs를 보유했습니다(116). 이후 혈장 중화 농도가 낮은 환자를 고려하면 이 비율이 더 높은 것으로 밝혀졌습니다(15%)(132). IFN-을 중화시키는 Auto-Abs는 거의 발견되지 않았습니다. 제1형 IFN에 대한 자가항체(auto-Abs) 환자는 전체적으로 연령군 전체 사망자의 20%를 차지했고, 70세 이상 환자 중 심각한 사례의 20%를 차지했습니다. 심각한 질병의 위험은 I형 IFN 형태의 수와 중화된 IFN 농도에 따라 증가했습니다(132, 133). 이러한 발견은 전 세계 29개 독립 인구 집단에서 반복되었습니다(109, 130, 131, 134-159). 이러한 자가-Ab는 또한 단일 세포 RNA 염기서열분석(156)으로 나타난 바와 같이 백혈구와 RNA-Seq(160)으로 나타난 바와 같이 코 점막에서 지연된 I형 IFN ISG 반응의 기초가 되는 것으로 나타났습니다. 이러한 자가 항체는 입원 기간 중 아주 초기에 채취한 혈액 샘플(156개)에서 검출되었으며, 심지어 그러한 샘플을 이용할 수 있는 소수의 환자에 대한 코로나19 이전 샘플에서도 검출되었습니다. 코로나19 기간 동안 혈중 농도가 증가할 수 있습니다-19 (136, 161). 이들의 유병률은 2019년 이전에 수집된 샘플을 이용할 수 있는 20~100세의 개인 33명을 대상으로 연구되었습니다(132). 이들의 유병률은 중화 농도에 따라 0.3%에서 1% 사이로 65세까지 안정적으로 유지되었으며, 이후 80세 이후에는 각각 4%와 7%로 증가했습니다(132). IFN-을 중화하는 자가복근의 유병률은 연령층 전체에서 약 0.2%로 안정적으로 유지되었습니다. 이러한 발견은 IFR이 이러한 항체가 없는 개인보다 자가 Ab가 있는 개인에서 훨씬 더 크다는 것을 시사합니다(133).
임상 테스트 개발: 위험 계층화 및 치료 접근법. 이러한 자가 복근의 존재는 연령 다음으로 심각한 코로나19-19에 대한 두 번째로 중요한 공통 위험 요소입니다. 연령 관련 위험과 I형 IFN에 대한 자동 복근 존재 관련 위험을 결합하면 코로나-19의 유효 사망률은 자동차를 소지한 80세 이상의 피험자에서 50%를 훨씬 넘는 수준에 도달할 수 있습니다. - 유형 I IFN에 대한 Abs(133). 이는 COVID-19로 진단된 환자, 특히 백신 접종을 받지 않은 환자의 초기 평가에서 이러한 항체를 테스트해야 한다는 강력한 주장을 제공합니다. 우리는 최근 RNA 백신에 대한 좋은 항체 반응과 바이러스를 중화할 수 있는 정상적인 능력에도 불구하고 "획기적인" 저산소성 폐렴 사례의 약 20%가 고농도의 IFN- 및 -Ω를 중화하는 자동 Ab에 의한 것임을 발견했습니다(162). , 163). 빠른 처리 시간으로 광범위한 배포를 위한 임상 환경에서 간단한 선별 테스트의 개발이 보장됩니다. 건강한 사람을 대상으로 한 이러한 검사에서 양성 결과는 예방접종(인플루엔자, 코로나19-19) 및 후속 조치에 영향을 미칠 수 있으며 특정 기타 예방접종(예: 황열병 백신 YFV-17D)을 금기시하게 됩니다. ). 이는 또한 특정 바이러스 감염으로 진단받은 환자의 신속하고 올바른 치료에 영향을 미칠 것입니다. 예를 들어, IFN 치료가 실행 가능한 접근법인지 여부를 확인하는 것은 흥미로울 것입니다(116). IFN-에 대한 최근 시험에서는 입원한 환자에 대한 이러한 치료의 이점에 대한 증거가 거의 없었지만(164), 외래 환경에서의 시험은 타당합니다.
바이러스성 질병의 일반적인 메커니즘. Auto-Abs 중화 I형 IFN은 최근 코로나19로 입원한 환자의 중증 단순 포진 또는 대상포진 바이러스 질환의 기초가 되는 것으로 나타났습니다-19(137). 이러한 발견은 파종성 대상포진이 있는 77-세 여성의 I형 IFN에 대한 Ion Gresser 및 auto-Abs 동료의 주요 보고와 일치하며(165) 해로운 대상포진 환자에서 이러한 바이러스 감염이 발생한다는 사실과 일치합니다. RAG1 또는 RAG2의 유전자형 또는 그러한 자가-Abs를 보유하는 경우(121). 유사한 관찰이 최근 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 대규모 코호트에서 이루어졌습니다(148). 더욱이, 생약독화 YFV-17D 백신에 대한 부작용을 보인 소수의 환자 중 1/3이 그러한 자가-Ab를 나타냈다(28). 놀랍게도 이 환자들에는 SLE 진단을 받은 젊은 여성, 노인 여성, 노인 남성이 포함되었습니다. 이들 세 그룹은 I형 IFN에 대해 자가항체를 생성할 위험이 있으며 이미 YFV에 대한 부작용의 위험이 더 큰 것으로 나타났습니다(166). 마지막으로, 70세 미만 환자의 약 5%가 그러한 자가-Ab를 보유하고 있었고, 중증 인플루엔자의 추정 위험은 중화된 IFN의 농도 및 수에 따라 증가했습니다(167). I형 IFN에 대한 자가-Ab가 감수성을 증가시키는 다른 후보 바이러스 질환에는 I형 IFN 면역의 선천적 오류가 있는 환자에서 나타나는 바이러스 감염이 포함됩니다. 유형 I IFN에 대한 자가 Ab의 역할에 대한 증거는 중증 코로나-19 폐렴, 인플루엔자 폐렴, YFV- 17D 백신에 대한 부작용 및 재발성 등 최소 4가지 바이러스 질병에 대해 이미 분명합니다. 또는 대상 포진이 퍼졌습니다.
남성의 면역체계 강화를 위한 시스탄체의 효능
끝 맺는 말
중증 코로나바이러스{3}} 폐렴 환자의 최소 15%~20%에서 이들 사이토카인에 대한 I형 IFN 및 자가-Abs의 선천적 오류가 발견된 것은 질병의 통일된 일반적인 메커니즘을 시사했습니다(78, 124). "일반적인" 코로나19-19 수수께끼는 "희귀"하고 상반되는 멘델 표현형인 감염성 및 자가면역 환자 두 그룹을 대상으로 수십 년에 걸쳐 수행된 이전 연구 덕분에 풀렸습니다(78). 이러한 희귀-일반, 환자-인구, 유전-기전 접근법(78, 124, 168)은 다른 접근법과 대조됩니다. 이 "일반적인 질병"이 순전히 수학적(유전적 연관성 연구) 또는 순전히 면역학적(혈액 또는 점막 다중 오믹스) 접근 방식을 통해 해결되는 인구 기반 코로나19 접근 방식은 덜 성공했습니다. 후자의 연구에서는 바이러스성 질병의 면역학적 원인을 탐지하기보다는 바이러스에 대한 면역 반응을 분석했습니다(124). 이전 연구에서는 개별 환자의 바이러스성 질병의 유전적 원인을 찾아내는 대신 인구 수준에서 질병의 일반적인 변형 요인을 찾아냈습니다. 우리는 개별 환자와 "희귀 질병", 특히 젊은 환자의 "희귀 질병"에 초점을 맞춘 스플리터의 접근 방식을 통해 개별 인간을 단일 유기체로 간주하여 공유 메커니즘을 통해 질병의 다른 원인을 가진 환자를 덩어리로 묶는 것이 가능하다고 주장합니다. 함께. 이에 반해, 대규모 인구와 주로 노인 인구에서 발생하는 '흔한 질병'에 초점을 맞춘 덩어리 접근법의 경우, 명확하게 규명된 질병의 원인과 메커니즘이 부족하기 때문에 나중에 환자를 다른 그룹으로 나누기가 쉽지 않습니다. "희귀한" 이상치에 대한 연구는 바이러스성이든 아니든 "일반적인" 질병의 탐색을 안내하는 데 사용할 수 있는 강력한 접근 방식을 구성합니다(78, 168-171).
감사의 말
원고의 이전 버전을 비판적으로 읽어주신 Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson 및 Laurent Abel에게 감사드립니다. 그림을 그리고 표를 편집해주신 Qian Zhang, Dana Liu, Yelena Nemirovskaya에게 감사드립니다. MSA는 Chan-Zuckerberg Biohub, 청소년 당뇨병 연구 협회, Helmsley 자선 신탁, Larry L. Hillblom 재단, 국립 당뇨병 및 소화기 및 신장 질환 연구소, 국립 알레르기 및 전염병 연구소(NIAID)의 지원을 받습니다. ). JLC는 NIAID(R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), 국립 신경 장애 및 뇌졸중 연구소(R01NS072381), 국립 중개 과학 발전 센터(UL1TR001866)의 지원을 받습니다. , 하워드 휴즈 의학 연구소, 록펠러 대학교, 세인트 자일스 재단, 알츠하이머 연구 재단 피셔 센터, 메이어 재단, JPB 재단, 미래를 위한 투자 프로그램(ANR-10-IAHU{{) 산하 프랑스 국립 연구 기관(ANR) 20}}), 신흥 전염병 연구소 우수 통합 생물학(ANR-10-LABX- 62-IBEID), 프랑스 의학 연구 재단(FRM)(EQU201903007798), HORIZON-HLTH{{ 25}}DISEASE-04 프로그램(01057100; UNDINE), ANR-RHU COVIFERON 프로그램(ANR-21-RHUS-08), Square Foundation, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , Fondation du Souffle, SCOR Corporate Foundation for Science, 프랑스 고등 교육 연구 혁신부(MESRI-COVID{32}}), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale(INSERM), REACTing -INSERM, 파리 시테 대학교.
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