상향 조절 텔로머라제 및 종양 억제제: 노화 방지 개입에 초점 2부
Jun 01, 2022
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텔로머라제 및/또는 종양 억제 상향 조절에 기반한 인구 수준 개입
지금까지 공개된 문헌(종합적인 검토로는 불충분하지만)은 텔로머라제 및 종양 억제제를 상향 조절하여 특히 조직/장기 관련 연령 관련 질병의 위험을 감소 및/또는 심각성을 개선할 가능성에 대한 확실한 증거를 제공합니다. 변성(ASC 고갈로 인한 조직 자가 재생 능력의 손실이 주요 원인 요소임). 인간의 경우 이러한 개입을 구현하는 것은 여러 개인 및 인구(생물학적/의학적, 사회경제적, 정치적 포함) 요인을 포함하는 사소하지 않은 도전입니다.시스탄체란 무엇인가이러한 복잡성에도 불구하고 임상 환경(예: 치료 목적)에서 매우 유용한 특정 중재는 해당 국가의 전체 사람들 그룹에서 연령 관련 질병의 위험을 줄이는 데 실현 가능하지 않습니다. 인구 수준(반대의 경우도 마찬가지)? 인구 수준에서 질병 위험을 예방하거나 줄이는 것을 목표로 하는 개입이 치료적 접근보다 더 낫다는 것은 거의 논쟁의 여지가 없습니다.바이오플라보노이드더욱이, 예방 전략은 일반적으로 건강 계획 및 정책에 의해 더 저렴하고 구현하기 쉽습니다. 가장 일반적이고 예시적인 예는 식이 또는 운동 습관과 관련된 중재입니다. 이는 본질적으로 행동이기 때문에 교육 캠페인, 경제 정책(예: 건강 식품에 대한 접근성 향상) 및 기반 시설 계획(예: 자전거)과 같은 대중 대상 전략에 의해 인구 수준에서 영향을 받을 수 있습니다. 경로).
레스베라트롤
텔로머라제 활성과 관련하여 인구 수준에서 적용할 가능성이 큰 식이 및 운동 관련 중재의 예가 있습니다. 아마도 가장 인기 있는 예 중 하나는 레스베라트롤이지만 최종 결과는 아직 얻지 못했습니다. 그러나 노화를 지연시켜 인간의 건강에 이 페놀의 유익한 역할에 대한 증거가 있습니다. 죽상동맥경화증을 예로 들면, 시험관 내 내피 전구 세포에서 용량 의존적 방식으로 레스베라트롤 처리에 의해 TERT 발현이 활성화되는 것으로 나타났으며, 이는 시험관 내 내피 전구 세포 노화 개시의 억제를 동반하였다[30]. 또한, 레스베라트롤 치료가 p{3}}결핍 세포를 불멸화할 수 있다는 증거가 있으므로 텔로머라제 상향 조절의 잠재적인 종양 유발 결과에 대응하는 효과적인 종양 억제 반응의 중요성을 강화합니다[31]. 이러한 발견의 관련성은 죽상경화증에서 텔로미어 단축의 인과적 역할에 대한 증거에 의해 강조되고[32], TERT 상향 조절이 조직 공학 적용을 위한 혈관신생을 촉진하는 잠재적 전략으로 논의되어 왔습니다[33].
레스베라트롤의 잠재적인 이점을 인구의 실제 건강 증진으로 전환하는 것은 예를 들어 그러한 물질을 식단에 통합하는 것에 달려 있습니다. 이와 관련하여 정상 쥐에게 적포도주와 레스베라트롤의 경구 투여는 수명의 차이는 관찰되지 않았지만 노화를 지연시켜 혈관 기능을 보존하는 것으로 나타났습니다[34]. 중요하게도, p53 수준의 감소도 관찰되었으며, 이는 레스베라트롤과 관련된 암 위험에 대한 우려를 제기합니다. 이와 관련하여 암세포주를 이용한 연구에서는 레스베라트롤 치료가 p53 경로를 활성화시킨다고 보고하였다[35]. 이러한 논란은 실험이 수행된 생물학적 시스템의 생리학적 상태가 현저히 다르기 때문이라고 추측할 수 있습니다. 암 세포주에서 레스베라트롤이 높은 수준의 스트레스와 게놈 불안정성이 있는 세포 환경에 반응하여 p53 경로를 활성화하는 반면, 정상적인 쥐 세포에서는 p53 경로에 대한 그러한 "유발 신호"가 없을 것이라는 가설을 세울 수 있습니다.시스탄체를 사다따라서 정상적인 쥐 세포에서 p53 수준은 레스베라트롤 투여에 의해 유도된 보다 건강한 세포 환경 상태의 다소 간접적인 결과로 감소될 수 있습니다(이러한 가설은 그럴듯하지만 실험적 확인이 필요함). 그럼에도 불구하고, 레스베라트롤은 텔로머라제 및 종양 억제 상향 조절의 맥락에서 인구 수준(아마도 와인 소비를 통해)에서 연령 관련 질병의 발병을 지연시킬 수 있는 잠재적인 후보입니다. 실제로, 레스베라트롤은 고칼로리 식단을 섭취하는 중년 쥐의 수명을 연장하고 생리학적 이점을 촉진하는 것으로 나타났습니다[36]. 따라서 나쁜 식습관 및/또는 비만이 있는 개인에게도 유익한 중재가 될 수 있습니다.
칼로리/식이 제한
칼로리 섭취는 여러 연령 관련 질병의 위험 증가를 포함하여 다양한 인간 건강 상태에 중요한 영향을 미치는 식이 요법의 중요한 측면입니다. 흥미롭게도 칼로리 제한(적절한 영양을 유지하면서 총 칼로리 섭취를 줄이는 것으로 구성된 식이 제한이라고도 함)은 수명을 늘리고 암을 포함한 연령 관련 질병의 위험을 줄이는 것으로 입증되었습니다[37. 레스베라트롤과 달리 건강한 노화를 위한 칼로리 제한의 이점은 정상 및 질병 상태를 포함하여 다양한 종과 상황에서 철저하게 조사되고 입증되었습니다(다른 곳에서 검토됨 [38]). 그러나 이러한 개입이 인간에게 효과적인 것으로 보편적으로 인정되지 않는다는 점에 유의하는 것이 중요합니다[39]. 실제로, 칼로리 제한의 효과는 유전적 배경[40] 및 발생 시의 삶의 단계[41-44]와 같은 측면에 의존하는 것으로 입증되었습니다.
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칼로리 제한과 노화를 연결하는 증거를 고려할 때 그러한 관계에서 텔로미어 생물학의 역할을 조사하는 것은 다소 직관적입니다. 그러나 이러한 맥락에서 증거는 상대적으로 부족합니다. 텔로미어 활성(및 세포 증식)과 칼로리 제한 사이의 부정적인 연관성은 DNA 손상을 유도하는 것으로 알려져 있고 간세포의 중요한 위험 인자로 간주되는 아플라톡신 BI[45]로 사전 처리된 마우스의 간 세포에 대한 연구에서 보고되었습니다. 암종[46]. 정상 및 불멸화된 태아 폐 섬유아세포에 대한 보다 최근의 연구에서, 포도당 제한은 성장을 억제하고 세포자멸사를 유도하며 마지막에는 TERT 발현을 감소시키지만 전자에서는 수명을 연장하고 TERT를 상향 조절하는 것으로 나타났으며 이러한 차등적 영향이 TERT 발현은 후성유전학적 기전에 의해 부분적으로 매개되었다[47]. 따라서 이 연구는 포도당(및 아마도 열량) 제한이 항암(암 또는 전암 세포에서 발생하는 경우)과 노화 방지 효과(정상 세포에서 발생)를 모두 가질 수 있다는 증거를 제공했으며, 세포 및 병리학 적 맥락. 같은 해에 쥐를 대상으로 한 또 다른 연구에서 성인 발병의 단기 칼로리 제한은 텔로머라제 상향 조절이 없는 상태에서 개선된 텔로미어 유지와 관련하여 소장 상피와 간의 노화 세포 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 48]. TERT 발현 수준을 증가시켜 텔로머라제 활성을 상향 조절하는 데 열량 제한의 역할에 대한 증거가 최근 마우스에서 보고되었으며, 텔로머라제와 열량 제한 사이의 시너지 역할은 마우스의 건강 및 수명에 영향을 미칩니다[49]. 위에서 논의한 연구는 칼로리 제한이 신진대사를 억제하여 DNA 손상을 방지하고[50, 51], 노화의 특징인 DNA 손상 축적을 줄여 수명을 연장한다는 이론에 따른 것입니다[2].시스탕DNA 손상 축적이 암의 특징이기도 하다는 점을 고려할 때[16], 열량 제한은 부분적으로 암 보호 환경을 모방하는 것으로 제안되며, 따라서 SUPER-M 마우스 연구 [26] 및 다른 증거(다른 곳에서 검토된 바와 같이 [17). 이러한 기대는 실제로 TERT를 과발현하는 형질전환 마우스에 칼로리 제한을 가함으로써 실험적으로 관찰되었습니다[49].시스탄체 오스트레일리아게다가, 라파마이신과 메트포르민(칼로리 제한 모방체로 작용하는 것으로 제안된 두 가지 물질[38])은 종양 억제 반응을 상향 조절하는 것으로 입증되었습니다(다른 곳에서 검토한 바와 같이[52]). 따라서 칼로리 제한이 항암 및 노화 방지 특성을 모두 갖는다는 개념은 이 중재에 의한 종양 억제 반응의 상향 조절로 설명될 수 있습니다(TERT 발현 증가에 대한 역할에 대한 최근의 증거에 추가하여). 암세포에서 노화 및/또는 세포자멸사를 유도하거나 정상 세포에서 건강 수명을 연장합니다.
신체 활동
인체 건강에 대한 신체 활동의 이점에 대한 인식은 미디어 및 일반 문화뿐만 아니라 과학 문헌에도 널리 퍼져 있습니다. 신체 활동을 촉진하는 것이 공중 보건에 미치는 잠재력은 거의 논쟁의 여지가 없습니다. 신체 활동이 없는 것은 전 세계적으로 여러 만성 질환의 중요한 위험 요소이고 기대 수명을 단축시키는 것으로 나타났기 때문입니다[53]. 중요하게도 신체 활동 부족의 유병률은 나이가 들수록 증가하는 경향이 있으며 근육 감소증(신체 활동으로 호전됨)[54-56]과 같은 상태의 결과일 수 있습니다.
수명과 건강(특히 만성 질환에 관한)을 위한 신체 활동의 잘 확립된 이점은 텔로미어 생물학의 역할 가능성을 높입니다. 신체 활동의 심장 보호 효과에 대한 연구에서 단기 및 장기 자발적 운동 모두 마우스에서 심장 7ERT 발현 및 텔로머라제 활성을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 이러한 이점의 매개자로 입증되었습니다[57]. 보다 최근에는 텔로미어 역학에 대한 마우스(기준선에서 8주령)에 대한 운동({5}}년 동안)의 장기적인 효과가 평가되었습니다. 운동이 간과 심장 조직에서 텔로미어 단축을 줄이는 것으로 관찰되었지만 골격근에서는 반대 효과가 발견되었습니다. 특히, 텔로머라제 활성은 골격근에서 운동에 의해 상향 조절되었지만 간이나 심장 조직에서는 변하지 않았다[58]. 중요하게도, 최근 기공 운동에 대한 무작위 대조 시험(4-만성 피로 또는 만성 피로 증후군이 있는 64명의 환자를 대상으로 한 월간 중재)은 말초 혈액 세포에서 증가된 텔로머라제 활성을 보여 [59], 텔로미어 생물학에서의 신체 활동. 종양 억제 반응과 관련하여 신체 활동과 관련된 상향 조절 효과에 대한 일부 증거가 있지만 문헌은 부족합니다. 급성 운동은 젊은 남성(n{{ 19}})[60], p53 활성화도 발생할 수 있음을 시사합니다[61,62]. 실제로 10명의 활동적인 남성을 대상으로 한 보다 최근의 연구에서는 두 가지 다른 신체 활동 프로토콜을 비교하고 골격근 생검에서 AMPK, p39 MAPK 및 p53의 인산화가 증가하는 유사한 결과를 얻었습니다.
최종 발언 및 결론
이 원고에서는 인구 수준의 노화 방지 전략으로 번역될 가능성이 있는 일반적으로 연구된 세 가지 개입을 지적하고 간략하게 논의했습니다. 텔로미어 연장 및/또는 종양 억제에 영향을 미치는 노화 방지 중재에 관한 기존 증거에 대한 적절한 평가는 광범위한 체계적인 검토가 필요하다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 그러나 현재 원고의 목적은 SUPER-M 생쥐 연구에서 얻은 지식을 과학 문헌을 기반으로 한 실제 공중 보건 혜택으로 전환하는 개념을 제시하는 것이었습니다. 개인 수준 적용에 더 적합한 중재도 특히 임상 환경에서 중요하지만 원고가 인구 수준 전략에 적합한 중재에 중점을 두었다는 점도 주목할 가치가 있습니다. 이러한 중재의 예로는 텔로머라제 활성화제(예: TA-65 정도[64-66], 식품 보조제 20070721-GX [67], GRN510 [68], 아스트라갈로시드 IV 및 시클로아 스트라제놀[ 69,70]) 및 MDM2(MDM2에 의해 암호화된 p53 억제제, EntrezGene ID:4193) 억제제[{18}}]는 각각 텔로미어 유지를 개선하고 종양 억제 반응을 상향 조절합니다.
실제로, 텔로머라제 및 종양 억제 반응을 상향 조절하는 것을 목표로 하는 개별 수준의 개입은 여러 응용 분야를 가질 것입니다. 가장 분명한 것은 암이나 ASC 고갈로 인한 손상과 같은 노화 관련 질병을 치료하는 것입니다. 이 응용 프로그램은 초기 단계에서 진단된 질병의 추가 발병 예방으로 쉽게 확장될 수 있으며, 따라서 질병 예방의 2차 및 3차 수준 모두에 대한 그러한 개입의 잠재력을 입증합니다[75]. 또한 개별 수준의 개입은 두 가지 별개의 방식으로 "고위험-개인 전략"의 맥락에서 질병 예방의 기본 수준에서 적용할 수 있습니다. 그 중 하나는 개인이 받은 치료적 접근(예: 텔로미어를 유도하는 것으로 입증된 화학요법)의 부작용에 대응하기 위해 급성 노화 방지 효과(집단 수준 전략이 뒤따를 것임)를 촉진하는 것입니다. 단축 및 DNA 손상[76,77) 또는 과도한 흡연과 같은 행동의 부정적인 영향(텔로미어 단축을 가속화하는 것으로 간주됨[78, 79]). 다른 적용은 감수성이 있는 개인(예: 고도로 침투하는 질병 관련 유전 프로파일의 보균자)의 질병 위험을 줄이는 것입니다. 개인 수준의 개입은 이용 가능한 인구 수준의 개입이 가능하지 않거나 유해/논쟁의 여지가 있는 인구 하위 그룹에서도 유용할 것입니다. 예를 들어, 신체 활동을 자극하는 것은 조기 신체 장애 또는 규칙적인 신체 활동을 수행하는 데 큰 어려움을 초래하는 선천적 결함이 있는 개인(특히 사회경제적 지위가 낮은 개인)에게 덜 효과적(또는 심지어 효과적이지 않음)입니다. 또 다른 예는 근육량 손실을 선호하는 위험으로 인한 노인의 칼로리 제한입니다[38]. 텔로머라제 및 종양 억제 반응을 상향 조절하기 위한 인구 수준 및 개인 수준 중재의 적용에 대한 요약이 그림 1에 나와 있습니다. 개인 수준의 노화 방지 중재의 중요한 적용에도 불구하고 공중 보건 전략은 더 많은 이점을 제공합니다 인구 수준의 개입에서. 이 원고에서 우리는 레스베라트롤(주로 와인 소비를 통해), 칼로리 제한 및 신체 활동이 텔로미어 유지 및 종양 억제 반응과 관련하여 잠재적인 노화 방지 효과가 있는 노출임을 제안합니다. 인간 집단에서 추가 증거를 얻기 위해 흥미로운 전략은 이러한 개입과 관련된 경로에 관련된 유전자에서 유전적 마커를 사용하는 멘델식 무작위화를 사용하는 것입니다(예: mTOR SNP를 칼로리 제한 프록시로 사용하고 ALDH2 SNP를 와인이 가장 많이 섭취하는 집단에서) 강력한 인과 관계 증거를 수집하기 위한 시도로 도구 변수로 알코올 음료 소비-와인 소비 대용물(Mendelian randomization의 요구 사항이 충족된다고 가정) [80]. 그럼에도 불구하고 더 확실한 평가는 잘 수행된 무작위 대조 시험에 달려 있습니다. 이와 관련하여 그룹이 노화 및 노화 관련 질병에 영향을 미치는 데 함께 작용하는 방식을 이해하기 위해 각 전략의 다른 조합을 받도록 그룹을 무작위로 지정하는 것이 특히 중요합니다. 마지막으로, 노화의 다인자적 특성을 고려할 때, 가장 적절한 인구 및 개인 수준의 노화 방지 중재를 정교화하기 위해서는 텔로미어 유지 및 종양 억제 반응 이외의 요인을 표적으로 하는 중재를 고려하고 연구하는 것이 중요합니다.
이 기사는 노화와 질병에서 발췌 • 5권, 1호, 2014년 2월
