당뇨병성 신증에 대한 미국 당뇨병 협회 지침의 업데이트 포인트 및 치료 경과

당뇨병성 신장질환(DKD)은 당뇨병의 흔한 만성 합병증이자 말기신질환(ESRD)의 중요한 원인 중 하나로 환자와 사회에 큰 부담을 안겨주고 있다. 최근 몇 년 동안 증거 기반 의학적 증거가 많이 등장함에 따라 DKD 진단 및 치료 지침이 중요한 업데이트를 거쳤습니다. 저자는 독자를 위해 2020년 미국당뇨병학회(ADA) 지침의 DKD 진단 및 치료 부분의 업데이트 및 연구 진행 상황을 요약합니다.

1. DKD 스크리닝 및 신기능 평가 빈도 업데이트

검진 권고사항은 2019년과 2020년 기준이 동일하다. 유병 기간이 5년 이상인 제2형 당뇨병 및 제1형 당뇨병 환자는 모두 요 알부민 및 추정 사구체 여과율(추정 사구체 여과율)을 최소 1년에 한 번 검사해야 합니다. 여과율, eGFR) (증거 수준 B) [1, 2]. 2020년 가이드라인에는 요단백과 신기능 모니터링에 대한 권고사항이 새롭게 추가됐다. 치료를 안내하기 위해 요중 알부민/크레아티닌 비율(UACR) > 30 mg/g 및/또는 eGFR < 60 ml·min- 1·(1.732)-1 당뇨병 환자는 소변 단백질 및 eGFR을 두 번 모니터링해야 합니다. 1년(증거 수준 C) [1].

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DKD 검사는 항상 ADA 지침에서 권장하는 주요 내용이었습니다. 2020년 가이드라인은 스크리닝에 초점을 맞추는 것 외에도 DKD(또는 만성신장질환 합병증)가 있는 당뇨병 환자가 진단되면 치료, 소변 알부민 및 eGFR을 가이드하도록 권장합니다.

The clinical diagnosis of DKD is mainly based on increased urinary albumin and/or decreased eGFR in diabetic patients [3]. Although UACR has the disadvantage of high variability among different tests, UACR is still the most convenient indicator for diagnosing DKD. After excluding exercise, infection, fever, congestive heart failure, menstruation, significant hyperglycemia, and significant hypertension within 24 hours, 2 or more of the 3 UACR increases (>30 mg/g)이 3~6개월 이내에 측정되면 DKD로 진단할 수 있습니다. UACR 증가는 DKD의 흔한 증상이나, 최근 몇 년 동안 당뇨병 환자에서 UACR 증가 없이 eGFR 감소[4], 망막병증 및 원발성 신장 질환이 없는 당뇨병 환자에서 eGFR 감소[4]가 보고되고 있다[4].<60 ml· min-1·(1.732)-1] is also an index for diagnosing DKD. In the new ADA guidelines, once UACR>30mg/g 및/또는 eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 are diagnosed as DKD in diabetic patients, it is recommended to increase the frequency of monitoring to guide treatment and monitor changes in the condition. Moreover, the recommended annual surveillance frequency is higher than that recommended by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [5] guidelines.

2 . SGLT2i 및 glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP{4}}RA)의 임상적용 권장사항 업데이트

2019 가이드라인에서 제2형 당뇨병 및 CKD 환자의 경우 DKD 진행 및/또는 심혈관 사건의 위험을 줄이기 위해 SGLT2i 및/또는 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제(글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 작용제)를 사용해야 합니다. 존경받는. 작용제, GLP-1RA) (증거 수준 C) [2].

2020년 가이드라인에서 CKD 모니터링과 결합된 제2형 당뇨병 환자의 경우 eGFR 30ml min-1(1.732)-1 이상, UACR > 30mg/g(특히 UACR > 300) mg/g), CKD의 진행 및/또는 심혈관 사건의 위험을 줄이기 위해 SGLT2i 사용을 권장합니다(증거 수준 A). 심혈관 사건의 위험이 높은 제2형 당뇨병 및 CKD 환자의 경우 GLP-1RA를 사용하면 단백뇨 진행 및/또는 심혈관 사건의 위험을 줄일 수 있습니다(근거 수준 C)[1].

이에 비해 2020년 가이드라인은 2019년에 비해 중요한 업데이트를 거쳤음을 알 수 있다. 2019년 가이드라인에서는 제2형 당뇨병과 CKD 환자를 SGLT2i 및 GLP-1RA로 치료할 수 있다고 권고했지만 근거 수준은 (C)는 낮고 두 약물의 권장 사항에는 차이가 없습니다. 2020년 가이드라인에서는 SGLT2i가 CKD의 진행을 지연시키거나 심혈관 사건을 감소시킬 수 있다고 지적했으며 근거는 신뢰할 수 있어 레벨 A 근거이다. GLP-1RA의 권고가 약간 변경되어 2019 가이드라인 권고와 동일하나 GLP-1RA의 적용이 DKD의 진행을 지연시켜 요단백의 진행을 감소시킬 수 있음 . 증거 수준이 약하고 여전히 수준 C 증거입니다.

DKD에 대한 SGLT2i의 치료 효과는 많은 관심을 끌었습니다. SGLT2i의 이전 대규모 심혈관 결과 연구에서 SGLT2i는 심혈관 사건의 1차 종점을 줄이는 것 외에도 신장 사건의 2차 종점에서도 좋은 결과를 달성한 것으로 나타났습니다. 예를 들어, EMPA-REG 연구(엠파글리플로진 심혈관 결과 연구)[6] 및 CANVAS 연구(카나글리플로진 심혈관 결과 평가 연구)[7] 결과에 따르면 SGLT2i는 위약에 비해 당뇨병 환자. 위의 연구에서 CKD를 동반한 제2형 진성 당뇨병 환자가 SGLT2i의 신장 평가변수로부터 상당한 이점을 얻는 것으로 나타났지만, 이러한 연구의 주요 목적은 SGLT2i의 심혈관 안전성을 평가하는 것입니다. 1차 종점은 심혈관 사건이고 신장 사건은 2차 종점일 뿐입니다. 또한, 본 연구의 모집단은 주로 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 고위험인자를 동반한 제2형 당뇨병 환자였으며, CKD와 복합된 제2형 당뇨병에 대해서는 연구 모집단을 주로 선정하지 않았다. 따라서 신장 종점의 검사 효율성과 신뢰도가 낮아 2019년 ADA 가이드라인에서는 DKD 환자에서 SGLT2i를 사용하면 신장 질환의 진행을 지연시킬 수 있다고 지적했으며, 근거 수준은 C등급에 불과하다.

2019년에는 대규모 임상 CREDENCE(Canagliflozin in Diabetic Patients with Diabesed Renal Diseases with Diabetic Diabetic Patients with Diagnosed Renal Diseases)의 결과가 발표되어 DKD에서 SGLT2i의 적용에 대한 강력한 근거를 제시했습니다. 이 연구는 주로 CKD를 동반한 진성 당뇨병 환자를 등록했으며, 1차 종점은 신장 임상 종점으로, 평균 UACR이 300 이상인 제2형 당뇨병의 4 401 사례였습니다. mg/g 및 평균 eGFR 56 ml·min-1·(1.732 )-1 환자에서 카나글리플로진 및 위약을 사용한 연구. 주요 복합 종점은 말기 신장 질환, 혈청 크레아티닌의 배가 또는 신장 및 심혈관 사망[8, 9]입니다. 그 결과 카나글리플로진군이 위약군보다 말기 신질환 위험이 32% 낮았고, 위험비(hazard ratio, HR)는 0.68, 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)으로 나타났다. 0.54-0.86, P=0.002였습니다. 특히 canagliflozin은 대부분의 ACEI 또는 ARB 환자의 치료에서 이익을 얻었다는 점을 지적해야 한다. 따라서 SGLT2i가 제2형 당뇨병 환자에서 CKD 진행을 지연시킨다는 강력한 근거가 있으며, 2020 가이드라인에서는 근거 수준을 A로 상향 조정했다.

CREDENCE 연구와 SGLT2i 심혈관 결과 연구의 2차 분석에서 SGLT2i는 eGFR이 최소 30ml min-1(1.732)-1인 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 및 신장 질환을 줄일 수 있는 것으로 나타났습니다. , 심지어 저혈당 효과와 무관하게 [10]. SGLT2i는 포도당 재흡수 억제, 체중 감소, 혈압 강하, 신간질압 감소 기능을 갖고 있다. SGLT2i는 또한 신장의 산화 스트레스를 감소시키고, 안지오텐시노겐을 감소시키고, 헤모단백질 함유 단백질 3 염증 복합체의 활성을 감소시킬 수 있습니다[11].

LEADER 연구(liraglutide 심혈관 결과 연구)의 2차 평가변수에서 liraglutide가 제2형 당뇨병 환자의 새로운 신병증 또는 악화 위험을 22%까지 감소시킬 수 있으며 HR은 0.78 0.66~0.93, P=0.007[12] 및 SUSTAIN-6(semaglutide 심혈관 안전성 연구)의 95% CI는 semaglutide가 제2형 당뇨병 환자에서 DKD가 새로 발생하거나 악화될 위험을 36%까지 감소시켰습니다[13]. 그러나 위 연구들의 1차 종료점은 심혈관 사건, 신장 사건은 2차 종료점으로 근거 수준이 낮다. 따라서 2020 ADA 가이드라인에서 GLP-1RA와 관련된 근거 수준은 변경되지 않았으며, DKD에 대한 GLP-1RA의 이점도 보다 과학적으로 "요단백 감소 가능성"으로 기술되어 있습니다. , 근거 수준 C. 현재 DKD에 대한 GLP-1RA의 확실한 치료 효과에 대한 연구가 진행 중이며, 세마글루타이드의 FLOW 임상시험이 새로운 정보를 가져올 것으로 기대된다[14].

3. ACEI 또는 ARB 사용

2019 가이드라인에서는 혈압이 정상인 당뇨병 환자의 경우 정상 UACR(<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of chronic kidney disease is not recommended (evidence level B) [2].

2020년 ADA 가이드라인의 권고사항은 동일하지만 근거 수준을 A[1]로 상향 조정했다.

ACEI 또는 ARB는 진성 당뇨병 및 고혈압 환자, eGFR 환자에게 선호되는 항고혈압제입니다.<60 ml·min-1·(1.732)-1 and/or UACR≥300 mg/g, and the above applications have been proven to delay the progression of CKD[ 15]. As for whether blood pressure, UACR (<30 mg/g), and eGFR are normal in diabetic patients, whether to use ACEI or ARB for the primary prevention of CKD, the 2020 ADA guidelines propose that it is not recommended, and the level of evidence has been upgraded from B to A. The update is based on the following studies. In a study of type 1 diabetic patients without albuminuria or hypertension, ACE inhibitors or ARBs failed to prevent the development of diabetic glomerular disease assessed by renal biopsy [16]. This conclusion was further confirmed in another similar study in patients with type 2 diabetes [17]. The results of the above two long-term double-blind studies showed that in patients with type 1 and type 2 diabetes with normal blood pressure, normal UACR (<30 mg/g) and normal eGFR, ACEI or ARB had no renoprotective effect.

4. 급성 신장 손상에 초점을 맞춘 권장 사항 추가

2020년 지침에는 새로운 권장 사항이 추가되었습니다. 체적 고갈이 없는 경우 혈청 크레아티닌의 경미한 증가로 인해 레닌-안지오텐신 시스템 차단제 사용을 중단하지 마십시오.<30%) (evidence level B) [1].

급성 신장 손상(AKI)은 일반적으로 eGFR의 급격한 감소를 반영하는 혈청 크레아티닌이 50% 이상 단기적으로 지속적으로 증가하는 것으로 진단됩니다[18]. 당뇨병 환자는 비당뇨병 환자보다 AKI의 위험이 더 높습니다[19]. AKI는 CKD 진행 위험 증가 및 기타 불리한 건강 결과와 연관되기 때문에 AKI를 적시에 인식하고 치료하는 것이 중요합니다. AKI의 위험 요인에는 기존 CKD, 신장 손상을 유발하는 약물(예: 비스테로이드성 항염증제)의 사용, 신장 혈류 및 신장내 혈역학을 변경하는 약물의 사용이 포함됩니다. 특히, 많은 항고혈압제(예: 이뇨제, ACE 억제제 및 ARB)는 혈액량, 신장 혈류 및/또는 사구체 여과를 감소시킬 수 있습니다. 일부 학자들은 SGLT2i가 특히 사구체 여과를 감소시키는 이뇨제 또는 기타 약물과 병용할 때 혈액량을 감소시켜 AKI를 촉진할 수 있다고 우려합니다.

그러나 SGLT2i 심혈관 안전성 연구에서 신기능이 정상이거나 불량한 환자[15]에서는 SGLT2i 적용이 위약군에 비해 AKI 발생률을 증가시키지 않았다. ACCORD-BP 연구의 분석에 따르면 혈청 크레아티닌이 30% 증가하는 집중 항고혈압 치료에 무작위 배정된 환자는 사망률이나 신장 질환의 진행이 증가하지 않았습니다[20, 21, 22]. 또한, 혈청 크레아티닌이 증가한 환자에서 AKI의 다양한 바이오마커 중 어느 것도 크게 증가하지 않았습니다[22]. 따라서 레닌-안지오텐신 시스템 차단제를 사용할 때 혈청 크레아티닌의 약간의 증가(기준치보다 30% 이내)를 AKI와 혼동해서는 안됩니다[23]. 따라서 2020년 ADA 가이드라인에서는 혈청 크레아티닌의 경미한 증가로 인해 ACE 억제제와 ARB의 사용을 중단하지 않는 특별한 새로운 권장 사항을 제시했다.<30%) in the absence of volume depletion (evidence level B). This recommendation may also have certain reference significance for whether to continue using SGLT2i when encountering a slight increase in serum creatinine.

6. 영양

2020 가이드라인에서는 당뇨병과 만성콩팥병을 동반한 투석 비의존 환자의 경우 DKD의 진행을 지연시키기 위해 저단백 식이를 권장하지 않습니다. 식이 단백질 섭취 권장량은 1일 체중 1kg당 약 0.8g이며 근거 수준은 B에서 A로 상향 조정하였다[1]. 하루 0.8g/kg 이하의 식이 단백질 섭취가 혈당 조절, 심혈관 위험 또는 신장 질환 진행에 영향을 미치지 않는다는 연구 결과가 확인되었기 때문입니다[24]. 투석 환자의 경우 영양실조가 주요 문제[25]이므로 2020 가이드라인에서는 투석 환자가 보다 높은 수준의 식이 단백질 섭취를 고려해야 하는 이유를 보완하였다.

7. DKD 치료제 연구 진행

현재 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 형질전환 성장인자 억제제, 당화 최종 생성물 수용체 길항제, 포스포디에스테라아제 억제제, 세로토닌 2a 수용체 길항제, 한약 및 줄기 세포와 같은 DKD 치료에 대한 많은 연구가 진행 중입니다. 단계. 다음은 최근 발표된 DKD 임상 연구에 대한 간략한 소개입니다.

SONAR is a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the endothelin A receptor antagonist atrasentan. The results of the study were published in The Lancet in 2019 [26]. The inclusion criteria of the study were type 2 diabetic patients with persistent massive proteinuria despite the use of renin-angiotensin system inhibitors. Responder status was determined based on changes in proteinuria during open-label treatment. All subjects included in the SONAR study were divided into a response group (reduction of proteinuria >30%(6주 이내) 및 무반응군, 반응군은 무작위로 아트라센탄 투여군으로 배정(1 325건, 0.75 mg/d ) 또는 위약군(1 323건), 추적 기간 중앙값은 2.2년(사분위수 범위, 1.4-2.9)이었으며 주요 복합 종점은 혈청 크레아티닌의 배가, 말기 신장 질환 또는 신장 사망. 연구 결과 두 가지 일차 평가변수의 발생률은 atrasentan군에서 79건(6.{20}%), 위약군에서 105건(7.9%), HR로 나타났다. 0.65, 95% CI는 0.49-0.88, P=0.004 7. 그러나 위약과 비교하여 atrasentan은 체액 저류 경향이 더 높았으나 atrasentan군에서 심부전으로 인한 입원율은 유의하게 증가하지 않았으며 이는 엔도텔린 수용체 길항제가 DKD 환자의 신질환 진행을 지연시키는 역할을 함을 시사한다. .

PERL 연구는 allopurinol이 혈청 요산(SUA)을 감소시켜 DKD의 진행을 늦출 수 있는지를 평가하기 위해 T1DM 환자를 대상으로 실시한 연구로[27], 2019 American Nephrology Annual Meeting 테스트 결과에서 발표되었습니다. 이 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험에는 eGFR이 40.0-99.9 ml min-1 (1.732)-1, 혈청 요산이 40인 T1DM 환자 530명이 등록되었습니다. 또는 4.5 mg/dl, 그리고 미량에서 대규모 단백뇨(79.1%) 또는 연간 eGFR 감소가 있는 정상 단백뇨 3 ml·min-1·(1.732)-1 이상, 무작위로 나누어짐 알로푸리놀 그룹(n=267) 또는 위약 그룹(n=263 )으로. 1차 종점은 기준선 조정된 GFR 수준의 변화였습니다. 치료 3년 후, 결과는 allopurinol이 혈청 요산을 효과적으로 낮추었지만 두 그룹 간의 사구체 여과율 감소에는 통계적으로 유의한 차이가 없음을 보여주었습니다. PERL은 지금까지 알로푸리놀 치료에 대한 가장 큰 CKD 시험입니다. 경증에서 중등도의 GFR 감소 및 혈청 요산이 중앙값보다 높은 T1DM 환자에서 신장 질환 진행에 대한 혈청 요산 감소의 유의한 이점은 발견되지 않았습니다.

VITAL-DKD 연구는 2019년 JAMA에 발표된 연구이다[28]. 연구 대상은 평균 eGFR이 85ml min-1(1.732)-1인 제2형 당뇨병 환자 1 312명이었습니다. 오메가-3 지방산은 eGFR 감소를 지연시킬 수 있습니다. 5년 간의 연구 결과 제2형 당뇨병 환자에게 비타민 D 또는 오메가-3 지방산을 일상적으로 보충해도 만성 신장 질환의 발병률이 감소하거나 eGFR 감소가 지연되지 않는다는 결론이 나왔습니다.

자세한 내용:ali.ma@wecistanche.com