AKI 및 CKD의 요독 독소 및 단백질 결합 치료제: 최신 증거 Ⅲ
Jun 06, 2024
6. AKI 이후 PBUT 제거 개념
6.1. PBUT
신장 외 기원의 흡착제, 심장, 폐, 간, 골격근 또는 위장관을 포함한 표적 기관의 기능 장애는 요독 독소 생성 증가, 대사 변화, 배설 감소 또는 기관 구획으로의 장내 흡수 강화로 인해 대사 불균형을 초래합니다. 따라서 AKI의 요독 독소 축적은 CKD 스펙트럼의 축적과 유사하지만 더 빠른 속도로 발생할 수 있다고 가정하는 것이 합리적입니다. 그러나 AKI 손상 후 요독 독소가 신장 진행에 미치는 영향은 아직 알려지지 않았으며 추가 연구가 필요합니다. 최근 CKD 환자에 대한 요독 독소 흡착제 AST-120(Kremezin)의 치료가 일본, 한국, 필리핀에서 승인되었습니다[72]. AST-120는 특정 산성 및 염기성 유기 화합물, 특히 단백질 결합 요독 독소인 IS 및 PCS를 제거할 수 있는 수많은 기공이 있는 구형 흡착 탄소 입자입니다. IS의 전구체인 인돌은 AST- 120에 의해 장에서 흡수되어 간 대사로 인한 IS 형성을 감소시킵니다. 현재까지 연구는 AST-120가 신장 결과에 미치는 영향을 뒷받침하고 진행성 CKD 환자의 투석 시작을 지연시킵니다. 여러 소규모 임상 시험에서 CKD 진행을 지연시키는 긍정적인 결과가 나왔음에도 불구하고 경신장 종말점의 개선을 명확하게 입증하는 보고는 아직 없습니다[73]. 현재 여러 연구에서 요독 독소의 조기 제거 개념이 제안되었습니다. Chenet al. AST-120의 경구 섭취가 2단계 IRI 모델에서 IS 축적으로 인한 신장 섬유증 및 ER 스트레스를 완화할 수 있음을 발견했습니다[32]. Shenet al. 마우스 IRI 모델에서 AST{12}} 투여가 IS 매개 NF-κB/ICAM-1 전염증 신호 전달 및 세포사멸을 통해 심장 기능 장애를 개선했음을 입증했습니다(표 1)[74].
6.2. 프로바이오틱스 보충제
프로바이오틱스 보충제의 건강상의 이점은 특히 CKD 인구의 경우 전 세계적으로 주목을 받았습니다[75]. 많은 임상 시험에서는 CKD 코호트에서 신장 기능 저하 및 PBUT 축적을 예방하는 데 있어 유망한 결과를 보여줍니다[76-78]. 그러나 패혈증 유발 AKI 환자에서 프로바이오틱스 보충제의 효과를 조사하기 위한 현재 진행 중인 3상 임상 연구(NCT03877081)와 AKI 쥐 모델에 프로바이오틱스 보충제를 적용한 연구 논문이 1건뿐입니다. Lee et al. 는 프로바이오틱 Lactobacillus salivarius: BP121을 보충하면 신장 기능 매개변수 BUN 및 sCr을 개선하고 순환계에서 혈청 IS 및 PCS 형성을 감소시켜 시스플라틴 유발 AKI를 예방할 수 있음을 입증했습니다(표 1) [79].
더욱이, BP121 보충제는 시스플라틴에 의해 유발된 염증, 산화 스트레스, 세포사멸 및 장 환경 조절도 억제했습니다.
6.3. 알부민 결합 디스플레이서
요독 독소의 단백질 결합 특성으로 인해 혈액 투석막을 통과하기가 어렵습니다[80]. 이 문제를 해결하기 위해 Madero et al. 이부프로펜-알부민 결합 경쟁자의 전처리를 통해 혈액투석 중 PBUT 제거 효능을 향상시키는 새로운 전략을 입증했습니다(표 1)[81]. 이 아이디어는 IS와 PCS의 알부민 결합 부위가 시험관 내 및 생체 외에서 이부프로펜으로 대체될 수 있음을 나타내는 연구에서 비롯되었습니다[82,83]. 투석 중인 ESRD 환자의 경우 NSAID를 피해야 하기 때문에 이것이 반드시 안전한 선택은 아니라는 점에 유의해야 합니다. 그러나 이는 보다 안전한 알부민 결합 경쟁업체가 추가로 조사해야 할 흥미로운 제안입니다. 최근에는 Li et al. Salvia miltiorrhiza(Danshen)에서 추출한 알부민 결합 경쟁자인 salvianolic acid를 적용하여 알부민 결합에서 유리 형태의 IS와 PCS를 해방시켰으며 이는 기존 혈액투석보다 우수한 PBUT 제거 효능을 제공했습니다[85]. 또한, 살비아놀산은 항산화 활성으로 잘 알려져 있습니다. 따라서 추가 연구를 위해 적합하고 안전한 PBUT 바인딩 디스플레이서가 될 것입니다. CKD에서 PBUT 결합 디스플레이서의 치료적 이점이 아직 결정되지 않았음에도 불구하고 점점 더 많은 PBUT 결합 디스플레이서 연구가 PBUT 제거를 위한 유망한 치료 전략을 입증하고 있습니다.
6.4. SULT 억제제
설포트랜스퍼라제(SULT)는 요로 배설을 위한 친수성 생성물을 생성하기 위해 설포네이트 그룹을 기질로 전달하는 2단계 접합 절차로 알려진 생체이물 해독 과정을 담당하는 간 효소입니다[86]. 간의 2단계 생체변형은 또한 간에서 IS와 PCS 형성에 중요한 역할을 합니다. 따라서 Saito et al. AKI 쥐 모델에서 신장 손상 IS, PCS 형성을 예방하기 위해 한약에서 추출한 식물화학적 폴리페놀인 SULT 억제제인 Quercetin, Meclofenate 및 Resveratrol을 확인했습니다(표 1) [88-90].
7. 결론
AKI는 연속체를 보여줄 수 있지만 초기 신장 손상은 신장 손상으로 이어질 수 있으며 결국 CKD 및 향후 ESRD 발달로 이어질 수 있습니다[4]. AKI는 만성콩팥병 발병의 위험인자이므로 일단 만성콩팥병 단계로 진행되면 되돌리기가 어렵습니다. 따라서 신장 질환 발병의 위험 요소를 제거하는 것이 많은 연구에서 진행 중입니다. 더욱이, PBUT의 악화 효과 개념은 CKD 시나리오에만 국한되지 않습니다. 동물 모델과 AKI 환자 모두에 대한 연구에서 혈청 IS 및 PCS 수준이 증가한 것으로 확인되었습니다. 또한, PBUT 전구체의 제거를 목표로 하거나 AKI의 초기 단계에서 PBUT 전구체의 합성을 방지하는 몇 가지 잠재적인 치료 전략이 확인되었습니다(그림 2). 그러나 이 코호트에서 관련 임상 시험 진행을 가속화하기 위해 PBUT를 조기 제거하는 이점을 뒷받침하는 더 많은 증거가 여전히 필요합니다.
그림 2. PBUT 축적, 불리한 결과 및 잠재적인 치료 개입의 기본 메커니즘 요약. AKI를 앓은 후 RTEC에서 급성 세뇨관 괴사가 발생하여 PBUT 수송체 OAT1/3 발현의 손실과 분비 기능의 손상을 초래합니다. PBUT 전구체 생성 박테리아도 AKI 이후에 증가하여 인돌 및 p-크레졸 합성을 유발하는 것으로 나타났습니다. 순환계에 PPBUT가 축적되면 CKD, 심부전, 폐 손상 및 혈관 질환 진행의 위험이 가속화됩니다. PBUT 축적으로 인한 부작용을 방지하기 위해 경구 숯 흡착제, 프로바이오틱 보충제 및 SULT 억제제 투여와 같은 개발 및 개입이 생체 내 연구에서 조사되었습니다.
약어
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