만성 신장 질환의 요로 단백질 및 펩타이드 표지자 2부
Mar 22, 2023
3. 최소 변화 질환 및 국소 분절성 사구체 경화증
최소 변화 질병(MCD)원발성 국소 사구체 경화증(FSGS)은 원발성 족세포 손상(원발성 족세포병증)이 있는 질환으로 고단백뇨 및 신증후군으로 나타납니다[82,83]. 그러나 FSGS의 초기 단계에서 신장 생검에 대한 형태학적 연구는 개별 사구체의 분절성 경화증을 놓칠 수 있고 질병을 MCD로 잘못 분류할 수 있습니다[84]. 일차 FSGS 병인은 순환 투과성 인자(예: 용해성 우로키나제형 플라스미노겐 활성인자 수용체(SuPAR), 코르티코트로핀 유사 단백질-1 및 항-CD40 항체 CD-80 발현)와 관련되어 있으며, 이는 다음을 유발합니다. 신증후군의 발달[85-91]. 일반적으로 FSGS와 비교하여 MCD는 신기능 장애의 진행과 관련하여 더 유리한 예후를 보입니다. FSGS는 치료 저항성을 발전시키고 급속한 신장 기능 장애를 일으킬 가능성이 더 높으며 공격적이고 지속적인 치료 전략이 필요할 가능성이 더 높습니다[83,92,93]. 또한, 이차 FSGS의 존재는 진단 및 질병 치료를 복잡하게 합니다. 비면역 특성으로 인해 이러한 형태의 질병은 면역억제 요법이 필요하지 않습니다[1].
여러 연구에서 이 두 신병증 사이의 단백체적 차이를 확인하는 것을 목표로 했습니다. 특히 calretinin과 UBA52는 FSGS[48,49]에서, 39S ribosomal protein L17은 MCD에서 더 높게 나타났다[48](Table 2). 카텝신 B, 카텝신 C 및 아넥신 A3의 수준이 MCD, MN 및 기타 FSGS 변이체보다 FSGS의 붕괴 변이체(사구체 허탈 및 신장 기능의 급속한 손실을 특징으로 함)의 경우에 상당히 높은 수준으로 나타났습니다[94]. FSGS에만 특이적인 여러 잠재적 마커에는 카드헤린 유사 26, RNase A 계열 1, DIS3-유사 엑소뉴클레아제 1[50], 매트릭스 리모델링 단백질 8[51], CD59, 인슐린 유사 성장 인자의 증가된 수준이 포함됩니다. -binding protein 7, roundabout homolog 4[52], 고분자 면역글로불린 수용체 및 골지 관련 후각 신호 조절 인자[54] 또는 dipeptidase 1(DPEP1)의 완전한 부재[52]. 증가된 CD14 수치는 MCD에만 특이적인 것으로 밝혀졌으며[50] 다른 신병증에서는 확인되지 않았습니다(표 2). 동시에 트랜스페린과 히스타틴-3의 증가는 FSGS와 MCD[48]를 다른 유형의 신장 질환과 구별할 수 있습니다.
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밝혀진 잠재적 표지자 중에서 리보뉴클레아제 2의 과잉 표시와 합토글로빈의 과소 표시는 최악의 FSGS 예후를 시사할 수 있는 반면, 아포지단백질 A1과 기질 재형성 단백질 8(MXRA8)은 FSGS의 스테로이드 민감성 형태와 스테로이드 내성 형태 사이에 상당한 변화를 보였습니다[51 ].
일반적으로 소변에 앞서 언급한 대부분의 단백질이 존재하고 그 수치가 증가하는 것은 족세포가 사구체 막에서 분리되는 동안 대규모 세포 사멸 및 세포 내 내용물의 방출을 반영할 수 있습니다. 이러한 결과는 또한 FSGS의 발달에서 면역, 염증 및 세포사멸에 대한 특별한 역할을 제안할 수 있습니다. 세포 증식, 분화 및 사멸이 MCD 발달에 관여할 수 있습니다[95]. 초점 분절 사구체 경화증 쥐 모델(아드리아마이신(ADR) 유발 신병증)을 사용하여 수행된 동적 연구는 FSGS에서 아파민 및 세룰로플라스민의 점진적인 증가와 cadherin-2 및 아그레칸 코어 단백질의 점진적인 감소를 밝혔고, fetuin-B, -1-microglobulin 및 -2-HS-glycoprotein의 감소된 수준은 FSGS의 조기 발견을 위한 유망한 마커일 수 있습니다[96]. 다른 유망한 마커로는 CD44, MXRA8, 카텝신 및 아포지단백 A1이 있습니다. CD44는 사구체 경화증을 유발하는 정수리 상피 세포의 활성화를 반영합니다. MXRA8 카텝신은 섬유증 축적 및 질병 진행에 관여합니다. Apolipoprotein A1은 산화 스트레스를 반영하고, 고지혈증과 관련이 있으며, FSGS 발생의 병인 인자 중 하나를 나타냅니다.
4. 막성 신증
막성 신증(MN)은 성인의 신증후군(NS)의 주요 원인입니다. 이 질환은 자가면역 특성을 가지고 있으며, 이는 포스포리파제 A2 수용체(aPLA2R) 및 트롬보스폰딘 1 도메인 함유 7A(THSD7A)에 대한 항체를 포함하여 족세포 항원에 대한 자가항체의 존재에 의해 확인되었습니다[97,98]. MN의 이차 원인에는 약물 사용, 감염, 자가면역 질환 및 암이 포함됩니다[99]. MN의 주요 기전은 포스포리파제 A2 수용체 항체에 의한 족세포 자가면역 손상으로 대량 단백뇨를 유발합니다. 이 질병의 진단 및 치료는 현재 aPLA2R 항체 역가의 결정을 기반으로 합니다. 추가 마커에 대한 검색은 특발성 MN의 aPLA2R 음성 유형에서 유망한 것으로 보입니다.
MN 환자 연구는 다른 신염 유형의 신염 및 건강한 대조군과 비교하여 MN의 프로테옴에 대한 비교 단면 분석을 제공합니다. MN과 다른 신증을 구별하는 특정 비뇨기 단백질 마커 패널에는 징크 핑거 단백질 ZFPM2, E1A 결합 단백질 및 미세소관 관련 단백질 tauAP-3 복합 소단위 델타-1의 감소 수준이 포함됩니다. 티록신 결합 글로불린(SERPINA7)[50], 리소좀 막 단백질-2(LIMP-2)[56], 플라스미노겐[54], LDB3, PDLI5[100] 및 afamin의 수치 증가 [55,57]. 건강한 개인뿐만 아니라 APLA2R 양성 MN 환자와 APLA2R 음성 MN 환자의 샘플을 비교한 결과 양성 MN 그룹에서 상당히 높은 수준의 A1AT와 기근이 나타났습니다[101]. 소변 레티놀 결합 단백질 4와 SH3 도메인 결합 글루탐산이 풍부한 유사 단백질 3의 조합은 MCD와 DN을 구별할 수 있습니다. 유사하게, 소변 afamin과 보체 C3 소변/혈장 비율의 조합은 MN과 DN을 구별할 수 있습니다[55].
일반적으로 MN에서 발견되는 마커는 보체 활성화 및 면역 반응, 세포 부착, 수용체 매개 엔도사이토시스, 혈소판 탈과립 및 응고 캐스케이드의 고전적 경로에서 역할을 합니다[57]. LIMP-2는 신장 조직에서 염증성 면역 반응 조절에 중추적인 역할을 하며 [56] 면역 세포에 의한 조직 침윤을 반영합니다. LIMP-2는 또한 질병 활동을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. LDB3 및 PDLI5 단백질은 단백뇨를 유발할 수 있는 족세포 세포골격의 변형에 역할을 합니다. 그의 상승이 특발성 MN과 관련된 Afamin은 여러 연구에서 그 중요성이 확인되었기 때문에 가장 유망한 특정 MN 마커입니다(표 2).
5. IgA 신병증
IgA 신병증(IgAN)은 성인에서 가장 흔한 형태의 만성 사구체 질환입니다. 유럽에서 IgAN의 빈도는 사구체 질환에 대해 수행된 신장 생검의 19~51% 범위입니다[102-104]. IgAN 환자는 경첩 부위에 갈락토스 결핍 O-글리칸이 있는 IgA1 수치가 증가하는 경우가 많습니다. 비정상적으로 글리코실화된 IgA1의 혈중 농도는 건강한 대조군이나 다른 신장 질환이 있는 환자보다 IgAN에서 더 높습니다. 갈락토오스 결핍 IgA1 항체의 생성, 면역 복합체 형성, 메산지움에 이러한 복합체의 축적이 시작되는 것으로 나타났습니다.신장부상[105]. 또한, 대체 보체 경로의 활성화는 조직 손상을 강화했습니다[106]. 인간 메산지움 세포의 트랜스페린 수용체(CD71)는 갈락토스 결핍 IgA를 포함하는 면역 복합체에 결합할 수 있습니다[107].
About 40 urinary protein markers differentiating IgAN have been described, >그 중 20개는 IgAN에만 해당됩니다(표 2). 온전한 신장 조직과 비교하여 IgAN 환자의 사구체(생검 샘플)에서 보체 C9, Ig 카파 사슬 C 영역 및 3개의 세포골격 케라틴(유형 I(10) 및 유형 II(1 및 5))의 수준이 동시에 변경되었습니다. 종양이 있는 환자의 영역[59]. 낮은 단백뇨가 있는 IgAN에서 30개의 소변 단백질과 4개의 잠재적 마커(세포간 접착 분자 1(ICAM1), 메탈로프로테이나제 억제제 1, 안티트롬빈 III 및 아디포넥틴)의 변화된 수준이 밝혀졌습니다.<1 g/L) and stable renal function (glomerular filtration rate: 57.3 (23–106) mL/min). A larger multicenter study suggested that a decreased number of collagen fragments in the urine (specifically type I collagen) might be most informative in progressive IgAN, due to decreased collagen degradation and collagenase inhibition in kidney fibrosis [62].
다른 잠재적인 IgAN-특이적 마커는 아디포넥틴[60], 2-마크로글로불린, 보체 C4a, 프로트롬빈[63], 안티트롬빈 III[60,63], -1B 당단백질[64], 당단백질의 증가된 수준을 포함합니다. 2, 표피 성장 인자, CMRF35-유사 분자, 프로토카데린, 우테로글로빈, 디펩티딜 펩티다제 IV, NHL 반복 함유 단백질 3 및 CD84[36] 및 감소된 리파부틴 수준-5, YIP1 계열 구성원 3 , 제안 [108], aminopeptidase N [65] 및 endorepellin의 LG3 단편 [64]. 마지막은 사구체 여과율이 더 낮은 더 무거운 IgAN에서 유일하게 감소된 단백질이었습니다[64]. 동시에 높은 LG3 수치는 혈관 신생을 억제하고신장 기능일부 다른 IgAN 환자의 손실[64]. 바소린 수준의 변화에 대한 데이터는 일관성이 없지만 [36,65] 특정 IgAN 마커로 간주될 수도 있습니다. Antithrombin III는 두 개의 독립적인 연구[60,63]에서 확인된 유일한 특정 IsAN 마커로서 특히 주목할 만합니다.
6. 당뇨병성 신증
당뇨병성 신병증(DN)은 당뇨병(DM) 환자의 약 30-40%에 영향을 미치며 다음과 같은 주요 원인입니다.CKD및 말기 신장 질환(ESRD)은 전 세계, 특히 고소득 및 중간 소득 국가에서 발생합니다. DN은 사구체 간질 확장으로 이어집니다. 기저막의 비후; 그리고 특징적으로 사구체 과여과로 인한 결절성 사구체 경화증의 진행입니다[109].
The array of potential specific DN markers in the urine includes >10가지 단백질(표 2), 비타민 D 결합 단백질, calgranulin B, hemopexin[71], 아연- 2-당단백질[71,74], 408 N-linked glycoproteins[73], 시스타틴 C, ubiquitin, -1- acid glycoprotein 1, pigment epithelium-derived factor [74], Clara cell protein CC16 [76], fibronectin [110], transthyretin [71,74]의 감소 수준과 다르게 변화하는 수준 -1 마이크로글로불린/역청 전구체(AMBP) [71,74,75].
1B-당단백질(7-배), 아연 함유 2-당단백질(5.9-배), 2-HS-당단백질(4. 7-배), 비타민 D 결합 단백질(4.8-배), 칼그라눌린 B(3.9-배), A1AT(2{9-배), hemopexin(2.4-fold)은 알부민뇨가 없는 DM과 거대알부민뇨가 있는 DN을 안정적으로 구별했습니다[71]. 반대로, transthyretin(4.3-fold), apolipoprotein A1(3.2-fold), AMBP(1.6-fold) 및 레티놀 결합 혈장 단백질( 1.52-fold)가 거대알부민뇨가 있는 DN에서 관찰되었다[71]. 선택된 단백질에 대한 모델 연구는 신장 섬유증뿐만 아니라 DN의 초기 발달의 불량한 예후에서 카텝신 A, 뮤신 1, GM2 강글리오시드 활성화인자, SPARC 유사 단백질 1 및 리소좀산 포스파타제의 중요성을 제안했습니다[111 ]. 408개의 N-연결 당단백질, A1AT 및 세룰로플라스민의 조합은 DN 환자에서 미세알부민뇨와 정상알부민뇨를 구별할 수 있는 것으로 나타났습니다[73]. 소변 합토글로빈과 AMBP는 DN이 있는 당뇨병 환자와 없는 당뇨병 환자를 구별할 수 있습니다[75]. 15.8 kDa Clara 세포 단백질 CC16의 배설 증가는 알부민뇨가 없는 DM 환자와 건강한 대조군에 비해 미세 또는 거대 알부민뇨가 있는 DM 환자에서 근위 세뇨관 기능 장애와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[76]. osteopontin과 fibronectin의 수치도 DM에 비해 DN에서 더 높았고, DN에서 losartan 치료 후 요로 neprilysin과 VCAM-1의 증가가 관찰되었다[110].
2형 DM에 대한 종적 연구에서 DM 발병 후 0-5년 이내에 소변 트랜스티레틴/알부민 및 Ig 카파 C 사슬 영역의 증가가 밝혀졌습니다. 5~10년 후 시스타틴 C와 유비퀴틴의 출현; 그리고 -1- acid glycoprotein 1, apolipoprotein A1, AMBP, pigment epithelium-derived factor, and zinc -2- glycoprotein의 10-20년 후 검출[74]. 이러한 단백질과 펩티드의 비효소적 당화는 정상적인 세뇨관 재흡수를 방해하고 근위 세뇨관을 손상시키고 단백질이 소변으로 직접 배설될 수 있습니다.
전반적으로, 앞서 언급한 DN 마커는 세뇨관 위축 및 세뇨관간질 섬유증의 과정을 반영할 수 있으며, 이들 중 다수는 DN 예후에 중요합니다. Zinc- 2- glycoprotein, transthyretin, AMBP는 적어도 2건의 독립적인 연구에서 예후적 의미가 확인되었으므로 특별히 주의해야 한다[71,74,75].
7. 루푸스 신염
루푸스 신염(LN)은 전신성 홍반성 루푸스의 가장 흔하고 심각한 합병증 중 하나이며 일반적으로 질병 발병 후 최소 3-5년 후에 나타납니다. 신장 사구체 손상의 기전은 후속 보체 활성화와 함께 면역 복합체 또는 자가항체의 침착에서 발견될 수 있습니다[112]. LN은 적절하게 치료하지 않으면 말기 신장 질환으로 발전하는 심각한 신장 손상을 초래합니다. LN 치료의 가장 중요한 목표는 이용 가능한 활동 마커(일일 단백뇨, 적혈구뇨, 보완 및 항핵 항체)가 유익하지 않기 때문에 신장 손상 활동의 정도를 동적으로 평가하는 것입니다. LN 환자는 현재 LN 치료를 계속하거나 취소해야 하는 위치를 결정하기 위해 면역억제 요법 동안 LN 활동을 모니터링하기 위해 여러 신장 생검을 받아야 합니다. 이 경우 질병 악화를 예측하거나 치료 효과가 충분하지 않음을 나타낼 수 있는 매우 민감하고 특이적인 LN 마커가 필요합니다.
LN에 특이적인 소수의 잠재적 요단백 마커만 언급할 수 있습니다(표 2). 한 쌍의 펩타이드 "3340" 및 "3980"(m/z)은 임상 매개변수(요로 단백질 /크레아티닌 비율, DNA에 대한 항체, 혈뇨, 혈청 크레아티닌 등). 또한, 이러한 펩타이드는 조기 재발 및 관해를 예측할 수 있었습니다[66].
A1AT 및 알부민의 단편과 함께 hepcidin의 특정 단편은 비뇨 프로테옴에 대한 동적 연구에서 전신성 홍반성 루푸스 신장 플레어 주기 LN보다 더 중요한 것으로 밝혀졌습니다[67]. hepcidin 20의 변화된 발현은 신장 플레어의 마커일 수 있는 반면, 치료 시 hepcidin 25의 증가는 치료의 효과를 평가하는 데 사용될 수 있습니다[67].
172개의 펩타이드를 기반으로 한 분류기는 일반 CKD 그룹(1180명의 환자)에서 92개의 LN 사례를 확실하게 구별했으며 단백질 S100-A9를 또 다른 특정 LN 마커로 식별했으며, 이의 증가된 수준은 조합에서 LN 분화에 필수적인 것으로 밝혀졌습니다. 콜라겐 펩타이드와 우로모듈린 수치가 증가하고 클러스터린, -2-마이크로글로불린, -2-HS-당단백질 수치가 감소했습니다[54].
-1-Antichymotrypsin(SERPINA3)은 소변의 또 다른 잠재적인 특정 LN 마커이며 두 개의 독립적인 연구에서 중요성이 확인된 유일한 LN 마커입니다[68,69]. 합토글로빈 및 레티놀 결합 단백질과 함께 SEPINA3는 비활성 LN에 비해 활성 LN에서 상당히 증가했습니다[68]. 또한, SERPINA3는 면역조직화학을 통해 확인된 LN 조직학적 활성과 적당히 양의 상관관계를 보였다[69].
일반적으로 설명된 LN 마커는 환자를 관리할 때 임상 실습에서 매우 중요한 질병의 활성 및 신장의 섬유증 축적을 평가할 수 있게 합니다. 일부 단백질의 증가된 수준은 질병의 급성 형태 동안 세뇨관 기능 장애를 시사할 수 있습니다[68].
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