비타민 D와 신장: 두 명의 플레이어, 하나의 콘솔
Oct 27, 2023
1. 소개
"비타민 D"라는 명칭은 장내 흡수와 칼슘과 인산염의 대사 조절에 중요한 지용성 스테로이드 화합물 그룹을 의미합니다[1]. 인간 생리학에서 가장 중요한 동형체는 에르고칼시페롤(비타민 D2)과 콜레칼시페롤(비타민 D3)이며, 미적분학으로도 알려져 있습니다. 첫 번째 것은 식물과 곰팡이(식이 섭취)에서만 합성되는 반면, 두 번째 것은 외인성이며 피부의 UVB 방사선에 의한 7-탈히드로콜레스테롤의 광분해로부터 내인적으로 생성됩니다[2]. 칼시올은 2단계 수산화 과정을 거쳐 생물학적 활성 형태인 칼시트리올로 전환됩니다. 첫째, 간에 있는 비타민 D 25-수산화효소는 D2/D3를 매개하여 혈청 내 비타민 D 수준을 결정하는 데 주로 사용되는 정량 가능한 형태인 25(OH)D(칼시디올)로 변환하며, 이는 천연 형태로 정의됩니다. . 다음 단계는 탄소 1의 수산화 반응이다.신장 근위부1,25-디하이드록시비타민 D[1,25(OH)2D]라고도 하는 칼시트리올을 형성하는 세뇨관. 혈청 1,25(OH)2D는 비타민 D 상태에 대한 정보를 거의 제공하지 않으며, 부갑상선 기능항진증과 관련된 경우 일반적으로 정상이거나 심지어 상승하기도 합니다.비타민 D 결핍 [3].
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1,25(OH)2D는 전신 순환에서 비타민 D 결합 단백질(VDBP)을 통해 표적 기관에 도달한 다음 국소 비타민 D 수용체(VDR)에 결합합니다. VDR은 광범위한 리간드 활성화 핵 전사 인자 그룹에 속하며 유핵 세포에서 거의 편재하고 조직 의존적인 발현을 자랑할 수 있는 것으로 알려져 있습니다[4]. 비타민 D는 칼슘과 인의 흡수, 배출 및 동원을 촉발하는 것 외에도 여러 가지 비골형성 및 비칼슘혈증 기능을 발휘하여 골격 외 건강에 중요한 역할을 합니다[3].
중독을 피하기 위해 칼시디올과 칼시트리올은 두 화합물의 주요 비타민 D 비활성화 효소인 25(OH)D 24- 수산화효소(CYP24A1)에 의해 엄격하게 규제됩니다[5]. 또한 부갑상선 호르몬(PTH)과 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)도 비타민 D 대사를 조절합니다. PTH는 혈청 칼슘 수치가 낮을 때 부갑상선에서 이차적으로 생성됩니다. 이는 둘 다 뼈 회전율을 자극하고 관련 시토크롬 토크롬(CYP27B1)의 신장 발현 유도로 인해 1,25(OH)2D 수준을 상향 조절합니다. 대신 FGF23은 높은 인산염 및 칼시트리올 혈청 수준에 반응하여 조골세포와 파골세포에 의해 생성되며 신장에서 CYP27B1을 억제하여 칼시트리올 생성을 하향 조절합니다[6,7]. 그림 1에서 1,25(OH)2D ar의 주요 전신 효과
뼈 항상성의 비타민 D
비타민 D의 주요 생리학적 기능은 다양한 수준에서 칼슘과 인의 흡수 또는 재흡수를 조절하는 것이므로 뼈기질 형성을 직간접적으로 조절합니다. 이 프레임에서 신장은 주요한 역할을 합니다. 칼슘과 무기 인이 퓨린으로 여과되면 PTH와 함께 1,25(OH)2D가 원위 관형 분절의 다양한 채널과 운반체를 통해 재흡수를 조절합니다[8]. 정상적인 신장 기능 상태에서 여과된 칼슘의 약 98%는신장에서 재흡수; 티아지드 이뇨제, 1,25(OH)2D 및 PTH가 영향을 미치지 않는 근위 세뇨관에서는 Na 의존성 세포 간 메커니즘이 전체 칼슘 부하의 50~60% 흡수를 중재합니다. 하행 고리와 헨레 고리의 얇고 상승하는 부분은 칼슘 항상성에서 작은 역할만 합니다. 반면, 여과된 미네랄 재흡수의 중요한 비율은 두꺼운 상행 사지(20%), 원위 세뇨관(10~15%),
상피 칼슘 채널, 칼빈딘 및 원형질막 Ca{0}} ATPase(ATP2B1)에 의존하고 매개됩니다[9-11]. 비타민 D의 또 다른 중요한 기능은 장내 칼슘과 인의 재흡수를 향상시키는 것입니다. 이는 실제로 장내 칼슘 흡수량에 대한 비타민 D의 큰 영향으로 입증됩니다. 25(OH)D가 부족하면 식이 칼슘 섭취량의 10~20%만이 결국 혈류로 들어가고 적절한 수준의 프로호르몬은 흡수를 향상시킵니다. 30-40%로 [12,13]. 비타민 D가 골격 조직에 미치는 직접적인 영향 중 상당수는 완전히 알려져 있지 않습니다. 그러나 비타민 D가 뼈 조직 침전물과 관련되어 있음을 시사하는 많은 양의 증거가 있습니다.
비타민 D의 또 다른 중요한 기능은 장내 칼슘 인 재흡수를 향상시키는 것입니다. 이는 실제로 장내 칼슘 흡수량에 대한 비타민 D의 큰 영향으로 입증됩니다. 25(OH)D가 부족하면 식이 칼슘 섭취량의 10-20%만이 결국 혈류로 들어가고 프로호르몬의 적절한 수준은 향상됩니다. 30-40%(12,13)까지 흡수됩니다. 비타민 D가 골격 조직에 미치는 직접적인 영향 중 상당수는 완전히 알려져 있지 않습니다. 그러나 뼈 조직 침착 및 재형성에 비타민 D가 관여한다는 것은 PTH의 긴밀한 조정을 통한 Ca/P 혈청 수준의 조절뿐만 아니라 뼈 세포에 대한 직접적인 효과를 통해 나타난다는 것을 시사하는 많은 양의 증거가 있습니다. VDR, 조골세포 및 파골세포를 발현합니다(14). 뼈 세포에서 (OH)D의 125(OH)D로의 1a-수산화가 수년 전에 설명되었다는 사실에도 불구하고 조골세포와 파골세포의 성숙 및 증식에 대한 자가분비/측분비 활성의 발견은 비교적 최근에 이루어졌습니다. 1,25(OH)2D가 조골세포 성숙 및 광물화와 관련된 RANKL, 오스테오칼신 및 오스테오폰틴의 발현을 촉진한다는 것이 입증되었습니다. 더욱이, 1,25(OH)2D는 또한 과다활성 파골세포 흡수 활성을 제어하고 VDR을 통해 FGF23 및 스클레로스틴의 발현을 상향 조절합니다[16].
3. 만성 신장 질환 및 말기 신장 질환의 비타민 D
환자만성 신장 질환(CKD) 및 말기 신장 질환(ESRD)이 더 많이 나타납니다.심각한 비타민 D 결핍에 비해 부족하고건강한 인구. 다양한 정의비타민 D 결핍지난 몇 년 동안 부족한 부분이 제공되어 지침, 범위 및 컷오프가 다양해졌습니다. 그러나 대부분의 임상의는 내분비학회의 권장 사항을 참조합니다. 여기서 25(OH)D 농도가 20ng/mL 미만이면 결핍, 21~29ng/mL 농도는 부족, 혈청 수치 > 30ng/mL는 정상/mL로 정의됩니다. 충분함 [16]. 신장 기능이 손상된 환자의 심각한 식이 제한과 입원 및 이동성에 영향을 미칠 수 있는 동반 질환의 존재(일광 노출 감소)를 고려할 때, CKD 환자는 일반적으로 비타민 D 보충, 주로 콜레칼시페롤 및 칼시페디올 기반 보충제가 필요합니다[17]. 더욱이, 25(OH)D의 1 -수산화는 손상된 신장 조직으로 인해 손상됩니다. 신부전에 이차적으로 발생하는 저칼슘혈증 및 고인산혈증은 이차적인 부갑상선 기능항진증을 유발하고 고인산성 골세포 유래 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)의 혈청 수준을 증가시킵니다[18]. PTH와 FGF23은 1 -수산화효소 조절에 반대 효과를 나타냅니다. PTH는 칼슘 손실 추세를 반전시키기 위해 PTH의 발현을 강화하는 반면, 인산염 보유에 의해 유발되는 FGF23은 신장 1 -수산화효소 발현을 억제합니다. [7]. 장기간의 25(OH)D 및 1,25(OH)2D 부족과 이차성 부갑상선 기능항진증은 광범위한 뼈 손상을 초래하며, 이는 만성 신장 질환-광물 및 뼈 장애(CKD-)로 알려진 CKD/ESRD 집단에서 흔히 발견됩니다. MBD) [19].
4. 비타민 D와 CKD-MBD
장기간의 25(OH)D 및 1,25(OH)2D 결핍은 골밀도 감소 및 진행성 골 손실을 유발하여 환자에게 광범위한 뼈 장애, 병적 골절 위험 증가, 상당한 이병률 및 사망률을 초래합니다. , 궁극적으로 의료 비용이 증가합니다 [20,21].
임상 실무에서는 CKD 관련 뼈 질환을 나타내는 데 여러 가지 명칭이 사용되며 골다공증, CKD-MBD 및 신장 골이영양증이라는 세 가지 기본 병리학적 실체로 요약될 수 있습니다[22].
골다공증은 뼈의 강도와 저항력이 저하되는 전신 골격 장애로 정의되며, 이에 따라 영향을 받는 환자는 골밀도(BMD, 평방 센티미터당 미네랄 양, g/g로 표시) 감소로 인해 골절 위험이 높아집니다. cm2 ) 및 골질(BQ, 미세구조, 광물화, 회전율 및 미세균열 축적을 포괄함) [23-28]. 세계보건기구(WHO)에 따르면, "골다공증은 젊은 건강한 여성의 평균값(T-점수 < -2.5 SD)보다 2.5 표준편차 이상 낮은 골밀도"로 정의됩니다. -1과 -2.5 SD 사이에 있는 두 번째 더 높은 역치는 "낮은 뼈 질량" 또는 골감소증을 나타냅니다[23].
CKD-MBD는 인 보유와 FGF23 및 PTH 수치 상승으로 인해 시작되는 미네랄 대사의 전신 장애로, 골격 완전성에 해로운 반등을 초래합니다. 이 질병은 뼈 회전율, 무기질화 및 부피(TMV)의 이상과 관련된 주요 CKD-MBD 바이오마커(칼슘, 인, 비타민 D 및 PTH)의 변경을 특징으로 합니다. 골격외 석회화; 및 죽상 동맥 경화증 [29]. 그림 2에는 CKD-MBD의 발병 기전이 도식화되어 있습니다.
그림 2. CKD-MBD의 발병기전과 주요 전신 효과. FGF23, 섬유아세포 성장 인자 23; P, 인; PTH, 부갑상선 호르몬; Ca, 칼슘
마지막으로, "신장 골이영양증"이라는 명칭은 TMV 분류에 따라 뼈 생검을 통해 CKD에서 진단할 수 있는 뼈 질환의 다양한 형태학적 그림을 설명합니다[30]. 이 경우, 피질골이 가장 큰 관심 대상입니다[22]. 낭포성섬유종증(Osteitis cyssis Cystica)은 이러한 골격 질환 중 주요 질환이며 높은 혈청 PTH 수치로 인해 저항성 층판 뼈 대신 섬유성 뼈의 생성을 유발하는 높은 뼈 회전율을 특징으로 합니다[22]. 반대로, 무동력성 골질환에서는 조골세포와 파골세포의 활동 감소로 인해 골교체율이 낮아지는 것이 일반적입니다. 결과적으로 칼슘을 방출하거나 저장하는 뼈의 능력이 손상되어 칼슘 수준이 광범위하게 변동하게 됩니다.
25(OH)D의 생리학적 농도는 PTH 전사에 억제 효과를 나타냅니다. 이차성 부갑상선 기능항진증에서 25(OH)D는 PTH 생산에 1,25(OH)2D와 시너지 효과를 나타냅니다.
비타민 D 결핍(25(OH)D 및 1,25(OH)2D 모두)은 CKD 인구에서 매우 널리 퍼져 있습니다. 이전에 825명의 HD 환자에 대한 단면 분석에서는 코호트의 78%가 비타민 D(25(OH)D) 결핍증을 갖고 있는 것으로 나타났습니다.<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
일부 연구에서는 유리 25(OH)D와 혈청 PTH 감소 사이의 연관성이 보고되었습니다[31]. 그럼에도 불구하고 일부 다른 사람들은 그러한 결론에 도달하지 못했습니다[32]. 실제로 25(OH)D 수준이 총 생물학적 활성 비타민 D를 나타낼 수 있는지는 여전히 불확실합니다. 실제로 콜레칼시페롤과 칼시페디올 보충제는 총 25(OH)D 수준과 유리 25(OH)D 수준을 높이는 데 효과적이며 혈청 PTH 수준 감소와 관련이 있습니다 [33]. CKD 환자에서 콜레칼시페롤 보충은 위약과 비교했을 때 혈청 25(OH)D 농도가 유의하게 증가하고 PTH 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다[34]. 최근 Westerberg는 CKD 3~4기 환자에게 고용량 콜레칼시페롤(8000IU/일)을 투여하면 고칼슘혈증 및 고인산혈증의 위험이 증가하지 않고 이차 부갑상선 기능항진증의 발병을 예방할 수 있다고 보고했습니다.
2017 KDIGO CKD-MBD 가이드라인에서는 CKD 단계 3~5a, 아직 투석을 받지 않은 환자에서 진행성 또는 지속적으로 높은 PTH 수치가 있는 경우 비타민 D 결핍을 교정해야 한다고 제안합니다[19]. 일반 인구와 만성콩팥병 환자의 비타민 D 결핍 유병률이 높기 때문에 비타민 D 투여는 이차 부갑상선 기능항진증 예방을 위한 보조 요법으로 간주될 수 있습니다. 더욱이, 비타민 D는 위에서 설명한 것처럼 다양한 다발성 및 전신 효과를 가지고 있습니다. 더 많은 증거가 이차성 부갑상선 기능항진증의 발병을 낮추기 위해 비타민 D 보충을 시작하는 것의 이점을 뒷받침하지만, 이 목적을 위한 비타민 D 투여의 효율성을 입증하려면 여전히 더 무작위적이고 통제된 시험이 필요합니다.
5. 비타민D요법의 효과
복합체 25(OH)D와 비타민 D 결합 단백질(15일)의 긴 수명으로 인해 매일, 매주 또는 매월 투여 요법이 25(OH)D 수준을 회복하는 데 효율적일 수 있습니다[18,36,37] .
현재 CKD에서 한 가지 영양 비타민 D 제제를 다른 제제보다 선호한다는 증거는 없으며, 영양(에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 칼시페디올)과 활성 비타민 D(VDRA, 칼시트리올 및 파리칼시톨) [14]. 최신 보고서에 따르면 CKD 환자의 경우 영양 형태의 비타민 D는 PTH 저하 효능이 낮으며 특히 투석 환자의 경우 부갑상선 기능 항진증 치료를 위한 비타민 D 보충이 VDRA보다 열등한 것으로 나타났습니다 [14,27]. 그러나 투석 환자의 콜레칼시페롤 보충은 25(OH)D와 1,25(OH)2D 수준 모두를 증가시키며, 이는 이러한 환자에서 신장 외 활동이 중요할 수 있음을 시사합니다[14]. 이러한 효과는 비타민 D 복용량, 비타민 D 화합물의 유형, 연구 기간 및 검사 대상 인구에 따라 다릅니다.
Kandulaet al. 영양 비타민 D가 칼슘과 인 수치에 영향을 주지 않고 25(OH)D 수치를 증가시키지만 주로 투석 환자에서 혈청 PTH 수치를 감소(41% 감소)시킨다고 보고했습니다[38-40]. Jeanet al. 는 이차 부갑상선 기능항진증(SHPT)을 예방하기 위해 투석 전 기간 동안 체계적인 25(OH)D 보충의 긍정적인 효과를 설명했습니다[41].
미네랄 대사와 관련하여 비타민 D는 신부전 진행 및 심혈관 질환과 관련된 다양한 효과를 보여주었습니다. 고용량 콜레칼시페롤 투여는 흐름 매개 확장, 동맥 경직, 호모시스테인 및 폰 빌레브란트의 혈장 용량을 통해 측정된 CKD 소아의 심혈관 및 내피 매개변수를 개선하는 것으로 보입니다[42]. 그럼에도 불구하고 Karakas et al. 만성 투석 치료를 받고 있는 환자에서 콜레칼시페롤 투여가 혈류 매개 확장 비율을 향상시키는 것을 확인했습니다 [43].
안지오텐신 전환효소 억제제를 사용하는 당뇨병성 CKD 환자에서 천연 비타민 D를 첨가하면 단백뇨가 감소하는 것으로 나타났습니다[44]. Meireless 등의 RCT. 콜레칼시페롤은 단핵구에서 CYP27B1 및 VDR 발현의 상향 조절을 촉진하고 혈청 IL{4}} 및 C-반응성 단백질 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다[45]. 최근 메타 분석에서 Mann et al. 사망률에 대한 비타민 D 보충의 중요한 효과를 찾지 못했습니다 [46].
2014년 Cochrane 분석에서는 비타민 D가 노인 참가자의 모든 원인으로 인한 사망률과 암 사망률을 감소시킬 수 있다는 몇 가지 증거를 보여주었습니다. 요로 칼슘 배설 증가, 신부전, 암, 심혈관, 위장관, 정신과 또는 피부 질환은 비타민 D 보충에 의해 통계적으로 유의미한 영향을 받지 않았습니다[47].
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