신장에 대한 산화질소의 유익한 효과는 무엇입니까

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파트 Ⅲ: 신장 조절 및 심장 대사 건강에서의 산화질소 신호

마티아스 칼스트롬

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추상적인

심혈관 및 대사 질환의 유병률과 함께신장기능 장애전 세계적으로 증가하고 있습니다. 이 3가지 장애는 상당한 이환율 및 사망률뿐만 아니라 상당한 경제적 부담과 관련이 있습니다. 근본적인 병태생리학적 메커니즘에 대한 추가 이해는 새로운 예방 또는 치료 접근법을 개발하는 데 중요합니다. 제안된 메커니즘 중 손상된산화질소(NO) 산화 스트레스와 관련된 생체 활성이 중요한 것으로 간주됩니다. 아니 (산화질소)에 많은 영향을 미치는 단명한 이원자 신호 분자입니다.신장, 심장 및 혈관계뿐만 아니라 말초 대사 활성 기관. 효소적 L-아르기닌 의존성 NO(산화질소) 합성 효소(NOS) 경로는 고전적으로 내인성 NO(산화질소) 형성. 그러나 NOS의 기능 (산화질소 합성효소)시스템은 종종 다음을 포함한 다양한 병리학에서 손상됩니다.신장, 심혈관 및 대사 질환. 대체 경로인 질산염-아질산염-NO(산화질소) 경로, 내인성 또는 식이 유래 무기 질산염 및 아질산염이 연속 환원을 통해 재활용되어 NO를 포함한 생체 활성 질소 종을 형성할 수 있습니다. (산화질소), NOS와 무관 (산화질소 합성효소)체계. 이러한 질소 종을 통한 신호 전달은 cGMP 의존적이고 독립적인 메커니즘과 연결됩니다. NO(산화질소) NOS 동안 항상성(산화질소 합성효소) 결핍과 산화 스트레스는 잠재적인 치료 응용 프로그램을 가지고 있습니다.신장, 심혈관 및 대사 장애.

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심혈관 효과.

혈압, 내피 기능 및 동맥 경화에 대한 영향을 포함하여 무기 질산염 보충제의 심혈관 효과에 상당한 연구 노력이 집중되었습니다. 2{2}}06에서 건강한 성인을 대상으로 한 질산염 보충제의 혈압 강하 효과를 보고한 첫 번째 연구에서 하루에 0.1mmol/kg의 질산나트륨이 이완기 혈압을 다음과 같이 감소시키는 것으로 나타났습니다. 거의 4mmHg(REF.15). 비트 뿌리 주스의 형태로 약 3배 더 많은 양의 식이 질산염을 사용한 후속 연구에서는 보다 확연한 혈압 강하 효과(즉, 수축기 혈압 10.4mmHg 및 이완기 혈압 8mmHg의 평균 감소)를 보여주었습니다. 질산염의 혈관 보호 및 항혈소판 특성과 함께. 여러 연구 그룹은 이후 건강한 개인에서 질산염의 혈압 강하 효과를 확인했습니다. 이 연구에 대한 두 가지 메타 분석에서 수축기 혈압은 4.{13}}.8mmHg, 이완기 혈압은 1.{16}}.0mmHg 감소했습니다(REFsi5,15). . 이러한 메타 분석 중 하나는 다른 심혈관 위험 요인에 대한 질산염 섭취의 영향을 분석했으며 이 중재로 개선된 내피 기능, 동맥 경화 감소 및 혈소판 응집 감소를 보고했습니다15

다양한 심혈관 질환 모델을 사용한 수많은 실험 연구신장및 대사 기능 장애 또한 항고혈압 효과 및 개선된 내피 기능을 포함하여 무기 질산염으로 치료한 후 유리한 심혈관 효과를 입증했습니다8.1s157. 이러한 효과에 기여하는 기본 메커니즘에는 다양한 기관 시스템 및 RAAS 조절, 아르기나아제 억제, eNOS 복원이 포함됩니다. (산화질소 합성효소)기능, 교감신경 과잉행동의 약화, 항염증 및 항산화 효과.

고혈압 환자 15명을 대상으로 한 연구에서 급성 질산염 섭취가 내피 기능을 개선하고 수축기 및 이완기 혈압을 유의하게 낮추는 것으로 나타났습니다. 최대 혈압 강하 효과는 질산염 섭취 후 약 3-4시간 후에 관찰되었으며 혈장 아질산염 수치가 최고조에 달했으며 효과는 24시간 동안 지속되었습니다. 고혈압 환자에서 만성 질산염 보충의 심혈관 효과를 조사한 처음 두 연구는 2015년에 서로 독립적으로 수행되었으며 상충되는 결과를 생성했습니다59160. 한 연구에서는 NO(산화질소) 1주간의 질산염 보충 후 혈압이 유의하게 감소한 반면, 다른 하나는 4-주 동안 빈맥의 징후 없이 질산염의 일일 식이 섭취 후 지속적인 혈압 감소를 보였습니다{{2} }. 2{9}}2{12}} 연구에 따르면 녹색 잎 채소나 질산염 알약의 형태로 5주 동안 매일 질산염을 섭취해도 고혈압 전단계 또는 병기가 있는 성인의 혈압이 유의하게 낮아지지 않았습니다. 1 저질산염 조절 식이 섭취와 비교한 고혈압 I6. 이러한 다른 결과는 질산염의 일일 투여량의 차이로 인한 것 같지 않으며, 이는 세 연구 모두에서 유사했으며(약 0.1mmol/kg/일) 환자 연령, 체질량 지수 또는 성별로 설명할 수 없습니다. 그러나 동시 항고혈압제의 수, 환자 인구 통계, 위약군의 질산염 섭취량 및 질산염 보충 시작 시점의 혈압의 차이가 기여 요인일 수 있습니다. 또 다른 임상 시험에서는 6주 동안 1일 1회 질산염 보충(약 0.1mmol/kg/day)이 고콜레스테롤혈증 환자의 혈관 기능을 개선했으며 이는 혈압의 경미한 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다162. 대사 및/또는 질산염 보충의 잠재적 영향신장기능이 임상 연구에서는 보고되지 않았습니다.

동맥 경화는 노화와 관련이 있으며 심근경색 및 뇌졸중과 같은 심혈관 사건의 주요 위험 요소입니다. 건강한 사람과 다음으로 인해 심혈관 질환의 위험이 증가된 환자의 말초 및 중심 혈압 및 동맥 경화에 대한 반복적인 질산염 투여(최소 3일)의 효과를 추정하기 위해 무작위 대조 시험에 대한 체계적인 검토 및 메타 분석이 수행되었습니다. 비만, 고혈압, 말초 동맥 질환, 고콜레스테롤혈증 및/또는 심부전. 하루에 약 5{11}}0mg 질산염을 사용한 45개 연구의 통합 데이터에 따르면 수축기(평균-2.91mmHg) 및 이완기 혈압(평균-1.45mmHg)이 크게 감소했습니다. 중심(대동맥) 혈압을 측정한 3건의 실험에서 얻은 데이터 분석에서도 질산염 보충으로 상당한 감소가 나타났습니다(평균 수축기-1.6 mmHg, 평균 이완기 -2.0mmHg). 그러나 메타 분석 결과아니 (산화질소)다른 건강 상태를 가진 환자의 하위 그룹 간의 혈압에 대한 질산염 보충 효과의 상당한 차이. 특히, 이 메타 분석과 건강한 개인의 데이터에 대한 메타 분석5415에서 질산염 보충으로 인한 혈압 감소는 나트륨 섭취 감소 및 DASH(Dietary Approaches to Stop Hypertension) 식이 요법에서 관찰된 것과 비슷합니다. ,1초. 증강 지수와 맥파 속도를 측정한 7건의 실험 데이터 분석 결과아니 (산화질소)동맥 경화에 대한 질산염 투여의 상당한 효과83. 그러나 연구자들은 추가적인 심혈관 질환 위험 요인(예: 고혈압, 당뇨병 또는 고지혈증)이 있는 개인에 대한 이용 가능한 시험의 수가 상대적으로 적었고 분석이 유의미한 차이를 감지하기에는 불충분했을 가능성이 있다고 지적합니다. 이러한 환자 그룹에서 신뢰할 수 있는 결론을 도출하려면 더 많은 연구가 필요합니다.

전반적으로, 고혈압을 포함한 심혈관 질환이 있는 환자에서 질산염 보충제의 장기적 심혈관 효과에 대한 현재의 증거는 결정적이지 않습니다. 따라서 질산염의 용량이 다른 추가 대규모 임상 시험이 바람직할 것입니다.

심혈관 효과질산염 보충신장 기능에

신진 대사 효과.

비만 및 고혈당증으로 인한 대사 조절 장애는 복잡한 사구체 및 세뇨관 메커니즘을 포함하는 DKD 위험 증가와 밀접하게 연관되어 있습니다6617. 다음이 있는 환자에서 ACE 억제제와 Ang IIreceptor 차단제의 잘 문서화된 치료 이점 외에도신장질병 6819, 대규모 임상 시험에서 나트륨/포도당 공동 수송체{1}}(SGLT2) 억제제 치료가 알부민뇨, CKD 위험을 줄일 수 있음이 밝혀졌습니다. (만성병 환자 신장질병)T2DM 환자의 진행 및 심혈관 사건 및신장질병 7o. SGLT2 억제의 유리한 효과는 개선된 혈당 조절에 의해서만 매개되는 것 같지 않습니다. 실험적 증거는 이것이 근성 반응과 TGF의 조절, 세뇨관 재흡수 및 신장 교감 신경 활동의 잠재적인 조절과 같은 다양한 사구체 세뇨관 기전의 결과일 가능성이 있음을 시사합니다. 이러한 메커니즘은 잠재적으로 NO에 간접적으로 영향을 미칠 수도 있습니다. (산화질소)생체 활성.

eNOS가 부족한 마우스 (산화질소 합성효소)고혈압7 및 대사 증후군(즉, 고혈압, 이상지질혈증, 인슐린 저항성 및 비만)과 유사한 기능을 개발17t. 또한 eNOS는 (산화질소 합성효소)설치류의 결핍은 다음과 관련이 있습니다.신장 손상l75-17 및 CKD 진행 가속화 (만성병 환자 신장질병)i7817. 거의 10년 전, 식이량의 질산염을 보충하면 eNOS가 결핍된 생쥐에서 대사 증후군의 특징을 역전시키는 것으로 입증되었습니다. (산화질소 합성효소)15. 이후 수많은 실험 연구에서 질산염 보충이 미토콘드리아 기능 및 산화 스트레스의 조절, AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 신호의 활성화 및 스테롤 조절 요소 결합 단백질을 포함한 다운스트림 표적의 조절을 포함하는 유리한 대사 효과가 있음을 확인했습니다. ,아세틸-CoA 카르복실라제, 중쇄 특이적 아실-CoA 탈수소효소, 미토콘드리아 및 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체-γ 공동활성화제 la7,{11}}. 질산염 및/또는 아질산염 보충과 AMPK 활성화 사이의 연관성은 박출률1 및 심장의 IRI18가 보존된 심부전의 실험 모델과 장수에 대한 이 보충의 잠재적인 유익한 효과에 대한 연구에서도 입증되었습니다. 다양한 세포 유형(예: 간세포, 지방세포, 골격근 세포 및 심근세포)에서 AMPK 활성화의 특정 메커니즘에 대한 지식은 제한적이지만 연구에 따르면 질산염 및/또는 아질산염 매개 에너지 조절의 관여가 제안되었습니다. 라파마이신6 표적 억제, 시르투인 3(REF.18) 및 PKA 활성화, 미토콘드리아 유래 ROs7,185 조절을 포함한 감지 경로.

실험적 증거는 질산염 보충이 DKD8181,187 발병 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에게 새롭고 안전하며 저렴한 치료 방법일 수 있음을 시사합니다. 현재까지 제2형 당뇨병 환자에서 질산염의 잠재적인 유익한 효과를 테스트한 임상 시험은 거의 없습니다. 제2형 당뇨병 환자 27명을 대상으로 한 소규모 시험에서 심장 대사 기능(즉, 혈압, 내피 기능 및 인슐린 감수성)8에 대한 2주간의 질산염 보충(매일 비트 뿌리 주스 250ml)의 유의미한 효과가 나타나지 않았습니다. 제2형 당뇨병 환자에서 저용량 질산염 보충제(24주 동안 하루 250mg)의 장기적인 대사 효과를 조사한 또 다른 연구에서는 질산염(n{15}}) 그룹과 위약 그룹( n{16}})89. 상당한 실험적 증거와 대조되는 이 두 연구에서 효과가 없는 이유는 거의 모든 참가자가 AMPK10을 활성화하는 것으로 알려진 메트포르민 치료를 받고 있었기 때문일 수 있습니다. 식이 질산염 보충제가 메트포르민과 함께 제공되었을 때 심혈관 및 대사 매개변수에 대한 유익한 효과가 관찰되었으며, 이는 유사한 작용 기전을 시사합니다. 1-2기 고혈압, 대사 증후군 및 정상인 성인을 대상으로 12주 동안 아질산염 요법(40mg, 1일 3회)의 심혈관 대사 효과를 조사한 2상 연구신장기능포도당 대사에 영향을 미치는 어떤 약물도 투여받지 않은 환자는 아질산염이 치료 첫 8주 동안 혈압을 점진적으로 낮추었지만(약-10 mmHg), 10-12 이후 혈압 수준이 기준선으로 돌아가기 시작했습니다. 주. 고인슐린혈증-정상혈당 클램프 연구는 아질산염 보충이 내인성 포도당 생성을 감소시키고 인슐린 감수성을 개선하는 경향을 초래했다고 제안했습니다. 놀랍게도, 12주간의 아질산염 치료 후 경동맥 내중막 두께와 상완 동맥 내피 기능의 상당한 개선이 관찰되었습니다.

신장 기능에 대한 NO(산화질소)의 대사 효과

신장 효과.

CKD 환자 (만성병 환자 신장질병)그리고 그들과신장실패NOS를 손상시켰습니다 (산화질소 합성효소)기능, 감소된 NO (산화질소)생체 활성 819 및 심혈관 이환율 및 사망률 증가. 또한, 신장의 질산염 청소율과신장기능CKD 환자에서 관찰되었습니다 (만성병 환자 신장질병)0. 성인 및 소아 환자에 대한 연구신장실패복막 투석과 혈액 투석 세션이 방해받은 NO와 관련이 있음을 보여주었습니다. (산화질소)질산염, 아질산염 및 cGMP(NO의 표지자)의 순환 수준 감소로 측정된 항상성 (산화질소)신호)194-17. NO 회복의 치료적 가치를 조사하기 위해서는 임상 연구가 필요합니다. (산화질소)이러한 취약한 고위험 환자에서 질산염 및/또는 아질산염 보충제를 사용하여 항상성을 유지합니다.

수많은 실험 연구에서 무기 질산염과 아질산염을 사용한 만성 치료는신장부상그리고 보존신장의 모델에서 혈류 및 GFR신장질병NOS의 만성 약리학적 억제가 있는 모델을 포함하여 고혈압 및 대사 질환이 공존하거나 동반되지 않는 경우8.1 (산화질소 합성효소), 고염식이 요법과 결합된 편측 신장 절제술18, 2-신장하나의 클립, 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염, Ang II 주입920, 노화 및신장IRI[0203. 이러한 연구를 바탕으로 질산염 및 아질산염 보충의 유리한 효과에 기여하는 몇 가지 메커니즘이 제안되었습니다. 여기에는 NADPH 산화효소 활성 감소를 통한 산화 스트레스 완화, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제의 항산화 능력 증가, NO 증가가 포함됩니다. (산화질소)생체 활성, Ang II 감수성 감소 및 신혈관 시스템에서 I형 안지오텐신 II 수용체 발현, 신장 교감 신경 활성의 약화 및 면역 세포 표현형 및 미토콘드리아 기능의 조절8.

건강한 성인에서 아질산염의 급성 정맥 주입은 용량 의존적(0.58-5.21 mmol/kg/h)으로 위약에 비해 혈압을 감소시켰지만 5Cr-EDTA를 사용하여 측정한 GFR에는 유의한 영향을 미치지 않았습니다. 정리2{14}},2{15}}5. 이 혈압 반응은 정상 혈압인 사람에 비해 고혈압 환자에서 증가했습니다(수축기 혈압 평균 17mmHg 대 10mmHg 감소). 연구원들은 혈압 감소가 뇨 중 ENaCy 및 Aqua-porin 2 수준의 감소와 관련이 있다는 것을 보여주었지만, 부분 나트륨 배설에 대한 아질산염 주입의 효과는 일관성이 없었습니다(즉, 변화하지 않거나, 감소하거나 증가함){12 }}. 건강한 개인에서 아질산염 매개 효과는 혈장 또는 소변 cGMP 수준의 변화와 관련이 없었고 XOR, ACE 또는 탄산 탈수효소의 동시 억제에 의해 유의한 영향을 받지 않았습니다. 더욱이, 1주일 동안 식이 질산염 보충(약 0.1mmol/kg/day)은 건강한 젊은 남성의 위약과 비교하여 eGFR(크레아티닌 청소율을 사용하여 측정)을 유의하게 변화시키지 않았습니다20.

다양한 수정 가능한 생활 습관 요인을 조사한 체계적인 검토 및 메타 분석에 따르면 야채 섭취가 많을수록 CKD의 위험이 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다. (만성병 환자 신장질병)208. 이 효과가 질산염 섭취 증가와 어느 정도 관련이 있는지는 알려져 있지 않습니다. 현재까지 위약 대조 임상 시험은 다음과 같은 환자에서 만성 질산염 보충의 효과를 조사한 적이 없습니다.신장질병. 그러나 CKD 환자를 대상으로 한 교차 연구 (만성병 환자 신장질병)(단계 2-4) 고혈압 또는 당뇨병성 신병증으로 인한 질산염(300mg) 1회 투여 후 4시간 후에 혈압 및 신장 저항 지수가 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다2. 더욱이, 거의 6년의 추적 기간을 가진 전향적 연구는 식이 공급원에서 습관적으로 높은 질산염 및/또는 아질산염 섭취가 고혈압 및 CKD의 유의하게 감소된 위험과 독립적으로 관련이 있다고 결론지었습니다. (만성병 환자 신장질병)210.

종합하면, 임상 연구에 따르면 질산염 보충은 혈압 강하와 관련이 있으며, 이는 고혈압 환자에서 더 두드러지는 것으로 보입니다. 건강한 개인의 경우 이 효과는신장기능, 반면 CKD 환자에서 신장 혈역학에 대한 유리한 효과가 관찰되었습니다(만성병 환자 신장질병). NO를 회복하기 위해 무기 질산염 및/또는 아질산염을 보충하는지 여부를 결정하기 위해 향후 장기, 위약 대조, 무작위 시험이 필요합니다. (산화질소)생체 활성은 질병의 진행을 늦추는 유익한 추가 치료가 될 수 있습니다.신장질병및 관련 심혈관 및 대사 장애. 이러한 효과는 실험 연구에서 일관되게 보고되었습니다.

CKD(만성병 환자 신장질병): 어떻게아니 (산화질소) 영향을 미치다신장질병

결론 및 미래 전망

NO 발견 이후 수십 년이 지났습니다. (산화질소)파악하기 어려운 내피 유래 이완 인자이지만, 그 형성과 신호 분자의 진정한 정체성, 건강과 질병의 다운스트림 신호 전달 및 효과기 부위에 관해서는 여전히 일부 논란이 존재합니다. 아니 (산화질소)다른 생리 활성 질소 산화물 종은 조절을 포함하여 여러 생리 기능에서 중추적인 역할을 합니다.신장, 심혈관 및 대사 시스템. 아니 (산화질소)L-아르기닌 의존성 NOS에서 고전적으로 파생됩니다. (산화질소 합성효소)isoforms, 그러나 무기 질산염과 아질산염의 연속적인 환원 단계를 통해 내생적으로 형성될 수도 있습니다. 이 질산염-아질산염-NO (산화질소)식이를 통해 촉진될 수 있는 경로는 NOS의 활동이 일어나는 조건에서 특히 중요합니다. (산화질소 합성효소)시스템이 감소되거나 기능하지 않습니다(즉, 저산소증, 허혈 및 낮은 pH). 다운스트림 신호 전달 및 기능적 효과는 cGMP 종속 및 독립 메커니즘 모두와 연결되어 있습니다. 감소된 NO (산화질소)손상된 NO로 인한 생체 활성 (산화질소)생성 또는 증가된 신진대사는 노화 및신장, 산화 스트레스로 이어지는 ROS 생성 증가와 종종 결합되는 심혈관 및 대사 장애. 에서신장, 아니 (산화질소)고혈압, CKD의 발병 및 진행에 중요할 수 있는 세뇨관 수송의 자가 조절 및 조절에 결정적으로 관여합니다. (만성병 환자 신장질병), 허혈-재관류 손상 및 DKD. 여러 실험 연구에서 질산염과 아질산염 보충의 유리한 효과가 입증되었지만신장질병및 관련 합병증, 이러한 결과는 추가 임상 번역을 기다리고 있습니다. 약리학적 및 영양학적 접근을 통해 NObioactivity를 증가시키고 산화 스트레스를 감소시키는 기존 및 미래의 새로운 전략은 예방 및 치료를 위한 치료 잠재력을 가질 수 있습니다.신장질병및 관련 심장 대사 합병증. 이러한 새로운 약물 후보의 과제 중 하나는 정상적인 생리학적 산화환원 신호 전달에서 원치 않는 방해 없이 원하는 효과를 달성하기 위해 공간 및 시간 전달을 최적화하는 것입니다.