루푸스 신염에서 신장 섬유증까지의 발달 과정은 무엇입니까?
Mar 19, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
딩쉐웨이1,2, 이 렌1,2,3그리고 Xiaojie 허1,2*
루푸스 신염(LN)은 전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 흔한 합병증이며 이환율 및 사망률의 주요 위험 요소입니다. SLE 환자의 풍부한 무세포 핵산(DNA/RNA), 특히 dsDNA는 SLE 및 LN의 발병기전에서 핵심 물질입니다. 사구체에 DNA/RNA-면역 복합체(DNA/RNA-IC)의 침착은 상주하는 신장 세포 장애 및 결국 신장으로 이어지는 일련의 염증 반응을 유발합니다.섬유증. 무세포 DNA/RNA는 I형 인터페론(IFN-I)의 가장 효과적인 유도제입니다. 상주하는 신장 세포(침윤성 면역 세포보다는)는 IFN-I의 주요 공급원입니다.신장. IFN-I는 차례로 상주하는 신장 세포를 손상시킵니다. 상주하는 신장 세포의 희생자일 뿐만 아니라 이 면역 전쟁의 참여자이기도 합니다. 그러나 상주하는 IFN-I의 생성 메커니즘신장세포와 신장을 촉진하는 IFN-I의 병리학적 기전섬유증완전히 해명되지 않았습니다. 이 논문은 LN의 최신 역학과 그 개발 과정을 검토하고 상주하는 신장 세포에서 IFN-I의 생성 메커니즘과 LN의 발병 기전에서 IFN-I의 역할에 대해 논의하고 LN의 치료에 대한 새로운 관점을 열 수 있습니다.
키워드: 섬유증, IFN-I, 루푸스 신염, 핵산 센서, 병인,신장상주 세포
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소개
전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 면역 복합체(IC)가 형성되어 많은 기관에 침착되는 자가면역 질환입니다. 그만큼신장주요 표적 기관 중 하나입니다.루푸스 신염(LN)은 SLE 환자의 최소 30%에서 60%에 존재하며 거의 모든 환자가 병적 신장 관련이 있습니다. SLE 및 LN의 발병률은 세계의 지역과 인종 그룹 간에 크게 다릅니다(1). SLE는 모든 연령대와 인구에 걸쳐 남성보다 여성에게 더 널리 퍼져 있지만, 여러 연구에 따르면 루푸스에 걸린 남성이 루푸스에 걸린 여성보다 LN에 더 많이 걸리고 LN 환자는 더 젊고 대부분 아프리카, 아시아 및 히스패닉 인종/민족입니다. (2-5). LN은 일반 인구보다 사망률이 6배 높습니다(6). LN은 LN 환자의 10%가 말기 신장 질환(ESRD)으로 발전하는 SLE 사망률의 주요 위험 요소입니다(1, 7). LN이 없는 SLE 환자와 비교하여 LN 환자는 더 빠른 표준 사망률({10}}.8 대 2.4)을 보였습니다(6, 8–10). 최근에는 조기 진단, 표준화된 치료, 마이코페놀레이트 모페틸, 항-CD20 단일클론항체, 벨리무맙과 같은 새로운 면역억제제 및 기타 약물이 림프절 예후를 크게 개선했습니다. 그러나 심각한 불응성 림프절이 있는 환자의 5-년 사망률은 여전히 높습니다(1, 3, 11, 12). 따라서, 그것의 병인을 설명하는 것은 LN에 대한 효과적인 치료 표적의 스크리닝을 위한 이론적 기초를 제공할 수 있습니다.
IFN-I는 SLE의 발생 및 발달의 중심 요인입니다. 최근 연구에 따르면 IFN-I는 SLE, 특히 LN의 말단 기관 수준에서 역할을 할 수 있습니다. IFN-I는 대부분의 면역 세포의 활성화에 대한 반응입니다. 현재 IFN-I와 LN의 관계에 대한 연구는 주로 혈청의 면역 세포와신장. 상주하는 신장 세포도 면역 기능을 가지고 있으며 면역 전쟁에 참여합니다. 이전 문헌에서는 (침윤성 면역 세포보다는) 상주하는 신장 세포가 IFN-I의 주요 공급원임을 보여주었습니다.신장IFN-I는 신장 손상을 일으킬 수 있습니다. 그러나, 신장에서 IFN-I의 생성과 상주하는 신장 세포에 대한 IFN-I의 손상에 대한 연구는 거의 없다. 이 논문은 IFN-I와 LN 상주 신장 세포 사이의 관계를 검토하고 LN의 발병기전을 촉진하는 IFN-I의 관련 경로를 탐구합니다.
LN의 병인
IC 증착
핵산 노출, 신원성 병원성 항체의 생성 및 IC의 형성은 LN으로 이어지는 주요 연결 고리입니다. IC 형성 또는 사구체 상의 침착에 대해 3가지 기전이 제안되었으며, 여기에는 (1) 신장에서 미리 형성된 순환 면역 복합체(CIC) 침착, (2) 사구체에서 원위치 IC 형성 및 ( 3) 상주하는 신장 세포의 표면 또는 세포외 환경에 존재하는 교차 반응성 항원에 대한 항-dsDNA 항체의 결합(13-17).
순환하는 자가항원과 항체는 CIC를 형성하여 신장에 침착됩니다. SLE 환자에서 괴사, 세포 사멸 세포의 부적절한 제거 및/또는 세포 사멸의 비정상적 증가로 인해 분해되지 않은 뉴클레오솜(DNA 복합체 및 히스톤 함유 히스톤 펩티드 쌍)이 혈류로 방출되어 순환하는 자가항원 및 후속 항체를 증가시킵니다. CIC를 형성합니다. 그들은 면역 체계의 인식을 회피하고 신장에 축적됩니다.
IC는 제자리에서 형성될 수도 있습니다. 사구체 기저막(GBM) 및 메산지알 기질과 관련된 전자 밀도 구조(EDS)는 쥐와 인간 모두에서 남향 항체의 주요 표적을 구성합니다루푸스 신염. 뉴클레오솜과 염색질 조각은 신내 및 신외 디옥시리보뉴클레아제 1(Dnase{1}}) 활성의 손실로 인해 축적됩니다. 그런 다음 뉴클레오솜과 염색질 단편은 침투하는 대식세포와 수지상 세포에서 TLR9를 쉽게 자극하여 국소 MMP의 분비를 촉발합니다(18, 19). MMP는 막 장벽을 분해하여 뉴클레오솜과 염색질 단편이 GBM에 결합하도록 합니다(20, 21). 제자리에서 사구체 염색질에 노출되면 항염색질(항-dsDNA 및 항 뉴클레오솜) 항체가 in-situ IC의 형성에 이차적으로 신원성 및 병원성이 되도록 유도합니다(15).
DNA 단편에 결합하는 것 외에도 신장 세포 표면의 교차 반응성 항원에 결합하여 세포 증식, 세포 사멸, 염증 및섬유증경로(13, 14, 17). 항-dsDNA 항체는 세포 표면 annexin II(22), α-액티닌(23, 24) 및 리보솜 P 단백질(25)과 교차 반응을 통해 신장 메산지움 세포(RMC)에 결합합니다. 항 dsDNA 항체는 MW가 30-35, 44, 68, 110 및 180kDa인 막 단백질과 교차 반응을 통해 사구체 내피 세포(GEC)에 결합합니다(26). 항 dsDNA 항체는 A 및 D SnRNP 폴리펩티드와 교차 반응을 통해 신세뇨관 상피 세포(TECs)에 결합합니다(27). 항-dsDNA 항체의 다중 반응성은 분자 시뮬레이션의 구조적/형태적 유사성과 관련될 수 있습니다(28). 세포 표면에 결합하면 항 dsDNA 항체가 세포질 및/또는 핵으로 이동하여 세포 성장 및 증식을 촉진하거나 차례로 세포자멸사를 유도합니다(29). 최근 연구에 따르면 장내 공생 세균인 R. gnavus의 RG2 추출물이 항 dsDNA 항체와 교차 반응하여 LN의 면역 병인을 유발하거나 악화시키는 것으로 보고되었습니다(30, 31).
LN의 유형, 기간 및 심각도에 따라 IC는 내피하, 상피하, 간질 및 세관간질 영역에서 찾을 수 있습니다(그림 1). 신장 실질에서 IC의 분포, 양 및 전염증 특성은 보체 활성화, 염증, 세포 증식, 사구체 및 세뇨관 간질 손상의 중증도를 결정합니다(3, 5, 32, 33).
사구체 손실
IC는 주로 사구체에 침착됩니다. IC 유발 사구체 손상의 주요 매개체는 보체 시스템, 특히 C5b-9 막 공격 복합체의 형성입니다. C5b-9는 매우 적은 양으로 사구체막에 삽입되어 정상 세포를 염증 효과기 세포로 변형시킵니다(34). 면역자극성 사구체 세포는 다량의 전염증성 사이토카인(35, 36)을 생성하여 세포 손상/노화를 가속화하며, 이는 LN(37)의 사구체 손상 메커니즘 중 하나일 수 있습니다.
초기 IC 매개 사구체 손상은 IC 침착의 위치에 따라 다릅니다. IC 내피하 침착은 전염증성 세포의 축적을 유도하여 증식성 질환 및 사구체 초승달을 유발합니다(38). GEC 및 GEC 표면층(글리코칼릭스라고도 함)은 순환하는 면역 체계의 구성 요소와 첫 번째 접촉 지점입니다. T 세포는 GEC 글리코칼릭스의 히알루론산(HA) 성분에 대한 CD44의 직접 결합을 통해 사구체로 모집됩니다(39). IC는 세포 형태를 변경하고, 활성 카스파제{6}}' 발현을 상향 조절하고, 혈관신생을 억제하고, GEC에서 NO 생성을 증가시킵니다(40). Autophagy는 많은 세포 유형과 질병에서 보호 역할을 하는 보존된 신진대사입니다. IC는 Akt/mTOR 의존성 경로를 통해 GEC의 자가포식 활성을 억제합니다(41). LN 항체는 GEC에 의한 엔도텔린의 증가된 분비를 촉진하여 단단한 세포간 접합부를 파괴합니다(42). IC 상피하 침착은 족세포 손상 및 다양한 정도의 단백뇨를 유발합니다. 족세포 손상은 족돌기 소실(FPE), 족세포 특이적 마커의 소실 및 세포 박리를 특징으로 합니다(43). 족세포는 또한 사구체 초승달 형성에 기여합니다. 탈분화 족세포는 세포 초승달 모양으로 이동합니다. 족세포 손상은 궁극적으로 JAK/STAT 경로를 통한 정수리 상피 세포(PEC)의 활성화 및 증식, HB EGF 및 IL{14}} 생성 및/또는 (CXC 모티브) 리간드(CXCL)의 부재로 이어집니다. 12 , 사구체 초승달 형성에 공동으로 기여합니다 (43). LN IgG는 세포의 세포골격 재배열을 자극하고 족세포에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수준을 감소시킵니다(42). IC 메산지움 침착은 RMC 증식 및 메산지움 기질 증가로 이어진다. LN의 염증 환경은 RMC가 백혈구를 모집하는 전염증성 사이토카인을 생성하도록 유도합니다(44). RMC가 더 높은 수준의 기질 단백질을 발현하도록 촉진하고 기질 분해 효소를 조절하여 메산지얼 기질 침착을 유도합니다(44, 45). 세포 주기를 조절하고 RMC 증식을 촉진합니다(46).
사구체의 족세포, GEC 및 RMC는 서로 상호작용하고 지지합니다. 족세포는 GEC 생존에 필요한 VEGF를 생산합니다(47, 48). GEC는 RMC 생존에 필요한 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)를 생성합니다. RMC는 잠재적인 변형 성장 인자-b(TGF-b)를 분리하여 GEC를 세포 사멸로부터 보호합니다(49). 한 세포 유형에 대한 진행성 손상은 결국 다른 세포 유형의 손상으로 이어질 수 있습니다. 사구체 세포의 활성화, 역분화 또는 증식은 사구체 클러스터의 구조적 완전성을 상실하고 궁극적으로 사구체 죽음을 초래합니다.
세뇨관간질 섬유증
신장 세뇨관 간질 혈액 공급은 사구체 유출에 의해 제공됩니다. 사구체 손실은 tubulointerstitial 생존에 영향을 미칩니다. 세뇨관 위축과 같은 세뇨관 간질 생존력의 상실로 인한 변화,섬유증및 간질 침투. 신세뇨관 상피세포(TECs)의 손상은 신장의 중요한 원인입니다.섬유증(50, 51). TEC 손상의 정도와 빈도는 이 복구 메커니즘이 회복 또는 섬유증 진행으로 이어지는지 여부를 결정합니다(52). TEC는 부상이 경미하거나 짧은 시간 동안 정상적인 기능을 회복하기 위해 수리 메커니즘을 수행합니다. TEC는 심각하고 지속적인 부상이 정상적인 수리 메커니즘을 초과할 때 부적응 수리를 경험합니다. 부적응 복구는 두 가지 측면에서 나타납니다. p53, p21 및 p16INK4a의 발현을 특징으로 하는 G2/M 단계에서 세포 주기 정지; 노화 관련 분비 표현형, TGF-b1, 결합 조직 성장 인자(CTGF), CXCL1, IL{14}}, IL{15} } (50, 53~56). 이러한 요인은 섬유 조직에 도움이 되는 만성 염증성 미세 환경을 촉진합니다(53). TEC는 다른 염증 세포를 모집하고 활성화하기 위해 전염증성 사이토카인을 분비합니다. 그리고 이렇게 모집된 세포는 TEC, 섬유아세포 및 혈관주위세포를 근섬유아세포 유형으로 변형시키는 사이토카인을 추가로 생성합니다(50, 57, 58). 결국, TEC, 섬유아세포 및 혈관주위세포는 α-평활근 액틴(a-SMA)을 발현하고 세포외 기질(ECM)의 침착을 촉진하여 신장 섬유증의 최종 과정에 기여합니다.
IC가 사구체 및 세뇨관 간질 용량에 영향을 미치는 사구체에서 주로 검출되지만, LN 환자의 약 70%는 또한 세뇨관 간질 염증 및 세뇨관 간질 염증을 초래하는 세뇨관 기저막을 따라 IC 응집체를 갖는다.섬유증. LN 생검에 대한 연구에서는 관상 IC가 순환계 IC 및 사구체 IC와 독립적임을 발견했습니다(59). 항-dsDNA 항체는 TEC에서 A 및 D SnRNP에 결합하여 내부화되어 세포질 및 핵 세포내 구획으로 수송되도록 하거나 보체와의 상호작용이 세포 용해를 초래하는 세포 표면에 남아 있을 수 있습니다(27). . TEC에 대한 항-dsDNA 항체의 결합은 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)를 촉진할 수 있는 TEC에서 표현형 변화를 유도합니다(60). 또 다른 연구에서는 항 dsDNA 항체가 가용성 피브로넥틴의 TEC 분비를 유도하고 ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a 및 PKC-bII의 사전 활성화에 의해 다운스트림 TGF-b1 및 콜라겐 합성을 증가시키는 것으로 나타났습니다(61).
Pericytes는 myofibroblasts의 잠재적인 소스입니다(50, 57, 58). 혈관주위세포의 손실은 모세혈관의 얇아짐으로 이어집니다. 모세관 얇아짐은 TEC에서 무산소를 유발하여 간질 산화 스트레스를 증가시킵니다. 손상되었거나 저산소 상태인 TEC는 저산소증 유도 인자-1a(HIF{5}}a)와 후속 VEGF를 분비하여 내피 세포(EC)의 생존 및 증식을 촉진하여 혈관주위 모세혈관 밀도를 증가시킵니다(62, 63). 그러나 VEGF의 과도한 생산은 누출되고 기능하지 않는 혈관의 형성을 촉진하여 저산소 및 고도 산화 환경을 초래합니다(64). 게다가, VEGF는 염증을 악화시키는 전염증 인자로 사용될 수 있습니다.섬유증응답(64). 저산소증은 EMT를 중요한 미세 환경 요인으로 촉진하는 것으로 나타났습니다(65-68). 증가된 기질 강도는 또한 관형 저산소증과 EMT의 진행을 악화시킵니다. 위의 요인들이 악순환을 이룹니다.
신장 미세혈관 병변
신장 미세혈관 병변은 LN에서 흔하며 LN의 표지자로 점점 더 인식되고 있습니다. LN 신장 미세혈관 병변의 5가지 병리학적 유형이 제안되었으며, 이들은 혈관성 면역복합체 침착물(ICD), 동맥경화증(AS), 혈전성 미세혈관병증(TMA), 비염증성 괴사성 혈관병증(NNV) 및 진신혈관염(TRV)이다. 69). LN 환자의 최대 1/3은 동시에 2개 이상의 혈관 병변이 있습니다. 각 병변 유형은 고유한 요인을 나타낼 수 있지만 서로 다른 혈관 병변 사이에는 몇 가지 공통 기전이 있습니다. 손상된 TEC는 혈관주위세포의 손실을 유도하여 모세혈관을 가늘게 합니다(50, 57, 58, 62-64). 혈관 EC의 활성화 및 기능 장애, 면역계 기능 장애는 LN 신장 미세혈관 병변, 특히 IC 유발 혈관 염증 및 항인지질 항체(APL) 관련 혈전 현상의 핵심 메커니즘입니다(69). 자가항체가 혈관 EC에 결합하고 미세혈관에 CIC가 침착되면 EC 사이의 연결이 변경되어 보체가 활성화되고 접착 분자, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 발현이 증가하고 EC의 투과성이 증가합니다. EC의 활성화와 기능 장애는 접착 분자와 케모카인을 통해 단핵구를 추가로 모집하여 혈소판 응집을 유도하여 응고 촉진 활성과 미세 혈전증을 유발합니다(70, 71). APL-유도된 혈전성 사건은 신장 LN TMA의 중요한 기전이다(72). TMA 환자는 최악의 신장 결과를 보였습니다(73). 신장 미세혈관 병변은 장기적인 신장 결과에 부정적인 영향을 미치며 치료 전략의 선택을 결정할 수 있습니다(73, 74)(그림 2).
신장에서 IFN-I 생성을 위한 메커니즘
임상 연구에 따르면 LN 환자는 IFN-I를 과발현하고 IFN-I 활성은 LN의 염증과 밀접한 관련이 있습니다(75-77). 실험 동물 연구에 따르면 NZB/W 마우스 또는 C57BL/6J 마우스에서 IFN-I에 노출되면 사구체 신염, 사구체 초승달 및 신세뇨관 간질 신염이 가속화됩니다(78-80). NZB/W 마우스에서 IFN-1의 생물학적 활성을 감소시키면 신장 병리를 완화하고 생존율을 개선했습니다(81). 연구에 따르면 Toll-like receptor 7(TLR7) 매개 LN은 IFN-I 신호 전달과 무관하지만 신염 촉진에서 IFN-I의 궁극적인 역할을 가리는 것만으로는 충분하지 않습니다(82). IFN-I는 I형 인터페론 수용체(IFNAR)에 결합하여 생물학적 역할을 하는 IFN-a 및 IFN-b를 포함한다.
IFN-I 생성 메커니즘
무세포 핵산(DNA/RNA)은 IFN-I의 가장 효과적인 유도제입니다. 그들은 IFN-I를 생성하는 신호 전달 경로를 활성화하는 세포 내 핵산 센서에 의해 인식됩니다(그림 3). DNA 센서에는 엔도솜 TLR9, DNA 의존적 IFN 조절 인자(DAI) 활성화제, 인터페론 유도성 단백질 16(IFI16) 및 순환 GMP-AMP(cGAMP) 합성효소(cGAS)가 포함됩니다. RNA 센서에는 TLR3, TLR7, TLR8, 레티노산 유도성 유전자 I(RIG-I) 및 흑색종 분화 관련 단백질 5(MDA5)가 포함됩니다. ssRNA와의 TLR7/8 결합 및 CpG DNA와의 TLR9 결합은 다운스트림 신호 전달 경로(어댑터 단백질 MyD88 및 IRAK, TRAF6 및 IRF7과 같은 전사 인자)를 활성화한 다음 IFN-a의 분비를 유도합니다(83, 84). dsRNA와의 TLR3 결합 주로 TRIF-TBK{31}IRF3 신호 전달 경로를 통해 IFN-b를 유도합니다. cGAS(85, 86), DAI(87), IFI16(88)은 dsDNA를 인식한 다음 인터페론 유전자(STING)-TANK-결합 키나제 1(TBK1)-IRF3 신호 전달 경로의 자극제를 활성화하여 전사를 조절합니다. IFN-b 및 IFN-유도 유전자. RIG-I 및 MDA5는 dsRNA를 인식하고 구조적 변화를 거쳐 미토콘드리아 항바이러스 신호(MAVS)를 유도한 다음 TRAF6/3에 의해 IRF3/7을 활성화하여 IFN-I를 생성합니다(89).
SLE 환자는 세포 사멸 세포 및 괴사 세포의 제거 결함 및 호중구 세포외 트랩(NET) 증가로 인해 염색질 또는 무세포 핵산, 특히 dsDNA가 풍부합니다. 이러한 무세포 DNA/RNA 산은 세포내 DNA/RNA 센서를 통해 신호 전달 경로를 활성화하여 IFN-I 생산을 촉발합니다(90). 연구에 따르면 위의 신호 전달 경로에는 여러 SLE 관련 감수성 유전자 유전자좌가 있으며, 이들의 유전자 변이체는 IFN-I의 생성 및 LN의 진행에 기여합니다(표 1).
신장에서 IFN-I의 주요 생산자
SLE의 IFN-I 시스템은 장기 활성화 상태에 있습니다. 모든 유핵 세포 유형은 병원성 감염 동안 IFN-I를 생성할 수 있습니다. SLE의 배경에서 면역 세포가 비정상적으로 활성화됩니다. 예를 들어, 형질세포양 수지상 세포(pDC)는 IFN-α(103)를 대량 생산합니다. 호중구는 질병의 초기 단계에서 IFN-1을 분비합니다(104). SLE의 초기 T1 B 세포는 IFN-1, 특히 IFN-b를 생성합니다(105). 이전 연구에서는 신장 상주 세포(침윤성 면역 세포보다는)가 IFN-I의 주요 공급원임을 보여주었습니다.신장(80). 순환하는 무세포 핵산 및 CIC의 핵산 성분 외에도 신장 면역자극 핵산은 병원성 핵산의 중요한 공급원입니다. 큰 염색질 조각신장신장에서 Dnase1 활성의 선택적 하향 조절로 인해 노출됩니다(16, 106, 107). 루푸스 신인성 자가항체는 신장 세포에 들어가 세포 구조를 손상시키고 DNA 절단을 강화하고 세포 사멸을 유도합니다(29, 108). 신장 면역자극 핵산의 또 다른 잠재적인 공급원은 사구체와 세뇨관의 호중구에서 방출되는 NET이며, 이는 완전히 분해되지 않고 DNA, 히스톤 및 호중구 단백질로 구성됩니다(109-111). NET은 cGAS-STING 경로 또는 TLR9 경로를 활성화하여 IFN-I를 생성합니다(111, 112). 신장 상주 세포에 의해 분비되는 IFN-1 아형 및 신장 상주 세포에서 DNA/RNA 수용체의 발현은 다양하였다(표 2).
족세포
DNA/RNA-IC는 족세포에서 IFN-b 생산을 유도합니다. TLR3 리간드(polyIC)로 처리된 족세포는 IFN-I를 발현했습니다. 그리고 족세포는 TLR1-6과 TLR9를 발현합니다(113). Masum MA et al. TLR9가 사구체 족세포 손상과 관련된 자가면역 사구체신염(AGN)이 있는 마우스의 족세포에서 과발현된다는 것을 발견했습니다(114). 그러나 Machida H et al. TLR9는 활성 LN 환자의 족세포에서만 발현되고 관해 동안 사라진다는 것을 발견했습니다(115). cGAS와 IFI16은 족세포의 주요 DNA 센서이며 cGAS/IFI{13}}STING 경로를 활성화하여 SLE 환자에서 LN의 진행을 촉진함으로써 IFN-b의 발현을 유발합니다(116). 게다가 Kimura J et al. BXSB/MPJ-YAa 루푸스 모델 마우스를 분석하고 TLR8 및 그 다운스트림 사이토카인의 발현이 루푸스 마우스에서 유의하게 증가하고 TLR8이 족세포에 국한되어 있음을 발견했습니다(117).
RMC
DNA/RNA-IC는 RMC에서 IFN-b 생산을 유도합니다. SLE와 관련하여 RMC는 TLR{2}} 및 TLR6, 특히 TLR3을 고도로 발현합니다(118). TLR3은 dsRNA를 인식하여 IFN-b 생성을 활성화하는 핵산 특이적 TLR 하위 그룹에 속합니다(119). 그러나 RMC는 TLR 하위 그룹인 TLR{10}}(118, 119)의 다른 구성원을 표현하지 않습니다. 게다가, LN 환자의 RMC는 높은 수준의 MDA5 발현을 보여줍니다(120). dsRNA는 MDA5(RIG-I보다는)에 의해 RMC가 IFN-a/b를 방출하도록 유도합니다. IFN-a/b는 자가분비-주변분비 루프(121)에서 RMC를 활성화할 수 있습니다. RMC는 TLR9를 발현하지 않지만(118, 119), DNA-IC는 또한 RMC 활성화를 유도합니다. Qing X et al. IgG 항 dsDNA 항체가 MRL/LPR 마우스에서 RMC의 염증 유발 유전자를 상향 조절한다는 것을 발견했습니다(122). Allam R et al. 바이러스 dsDNA가 RMC를 자극하여 DAI와 무관한 IFN-b 및 IFN 유도 유전자를 생성한다는 것을 발견했습니다(123).
GEC
DNA/RNA-IC는 GEC에서 IFN-b 생산을 유도합니다. GEC는 TLR1-6(124)을 표현합니다. dsRNA는 TLR3를 활성화하고 GEC가 IFN-b를 발현하도록 유도합니다(125, 126). Liu Q et al. dsRNA가 TLR3/IFN-b 신호 전달 경로를 통해 RIG-I 및 MDA5의 GEC 발현을 유도한다는 것을 발견했습니다(127). 동시에 dsRNA는 RIG-I를 통해 GEC를 활성화하여 IFN-a/b를 분비하는 반면, IFN-a/b는 자가분비-주변분비 루프에서 GEC를 활성화할 수 없습니다(128). GEC에는 고유한 DNA 특이적 TLR-TLR9가 없습니다(124). 그러나 Hagele H et al. 바이러스 dsDNA로 GEC를 자극하고 바이러스 dsDNA가 세포내이입을 통해 GEC에 들어간 다음 GEC를 활성화하여 TLR에 독립적인 방식으로 IFN-a/b를 생성한다는 것을 발견했습니다(129). IFN-b는 DAI 발현과 IRF3 인산화를 유도할 수 있지만 IFN-b는 자가분비-주변분비 루프에서 GEC를 활성화할 수 없습니다(129).
기타
상주 신장 세포에는 또한 TEC, 신장 간질 섬유아세포 및 세관주위 모세관 내피 세포(PTC EC)가 포함됩니다. Castellano G et al. TECs가 IFN-a의 주요 생산자라는 것을 발견했습니다(130). 최근 연구에 따르면 TEC는 RNA를 인식하여 IFN-b 생성에 참여하는 세포 내 패턴 인식 수용체인 RIG-I를 발현한다는 것이 밝혀졌습니다(131). 신장 간질 섬유아세포가 IFN-I 및 세포내 DNA/RNA 수용체 발현을 생성하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. TLR9 발현 수준은 루푸스에 취약한 AGN 모델 마우스의 PTC EC에서 유의하게 증가했으며, 세뇨관 주위 모세혈관 및 신세뇨관 간질 손상과 관련이 있었습니다(132).
LN에서 IFN-I의 손상 효과
신장 상주 세포는 IFN-I의 주요 공급원입니다.신장(80). 신장 상주 세포 유도 IFN-I는 차례로 사구체 세포의 염증 상태를 촉진하여 신장섬유증, 흉터 및 신부전(80). IFN-1의 손상은 세 가지 측면에서 나타납니다: (1) IFN-1은 핵 항원 및 자가항체의 생산을 유도하여 IC의 형성을 촉진합니다. (2) IFN-1은 백혈구를 모집하여 증식성 병변을 촉진합니다. (3) IFN-I는 상주하는 신장 세포에 작용하여 세포 활성화, 손상, 세포자멸사 및 신장으로의 진행을 유도합니다.섬유증(그림 4).
IFN-I는 핵 항원 및 자가항체의 형성을 촉진합니다
IFN-I는 핵 항원의 형성을 촉진합니다. IFN-1은 B 세포 활성화 인자(BAFF) 발현 및 동원을 유도할 수 있다(133, 134). BAFF는 T 세포(135)의 활성화와 NET(136) 생성을 촉진합니다. SLE T 세포의 과활성은 미토콘드리아 과분극을 일으켜 궁극적으로 활성산소(ROS) 생산을 증가시킵니다(137). ROS는 세포 구성요소와 대사산물을 변형시켜 면역원성을 부여할 수 있습니다(138). ROS는 NET(112)의 형성에 기여합니다. NET은 TLR9 및 B-세포 수용체(BCR)의 공동 활성화를 유발하여 루푸스에서 자가항체 생산을 유도합니다(139). 여포 헬퍼 T 세포(TFH)(140, 141), CXCR{15}}CXCR3 + PD1hiCD4 + T 헬퍼 세포(142), 말초 헬퍼 T 세포(TPH)(143)는 서로 다른 곳에서 B 세포 분화와 항체 생산을 촉진합니다. 방법.
IFN-I는 자가항체의 형성을 촉진합니다. BAFF는 자가항체 생성을 담당하는 SLE 병원성 B 세포(144, 145)의 성숙, 생존 및 기능의 핵심 요소입니다. IFN-I는 BAFF를 직접 동원했을 뿐만 아니라(133, 134) 대식세포 억제 인자(MIF)의 생산을 촉진하여 BAFF 경로를 간접적으로 조절했습니다(146-148). BAFF는 또한 IFN에 의한 B 세포의 활성화를 촉진합니다(149). 게다가, SLE 관련 자가항체와 IC는 NET(150)의 강력한 방출을 유도하여 핵산 노출을 증가시킬 수 있습니다.
그런 다음 IFN-I에 의해 유도된 증가된 핵 항원 및 자가항체가 IC 형성의 기회를 증가시키고 LN을 유발합니다.
IFN-I는 백혈구 침윤을 촉진합니다
IFN-I는 케모카인 CXCL9/10/11을 강력하게 유도한 다음 CXCR3A-Gi PI3K-MAPK 신호 전달 경로를 통해 백혈구를 염증 부위로 모집합니다(151, 152). 여러 연구에서 신장 IFN-1이 LN 환자에서 백혈구를 신장으로 유도한다는 사실이 밝혀졌습니다. 증가된 백혈구 동원은 IFN-I가 면역 매개 신염을 유발하는 작동 메커니즘일 수 있습니다(80). Triantafyllopoulou A et al. TLR3 리간드 폴리(I:C)를 사용하여 NZB/W 마우스에서 IFN-b 과발현을 유도하고 IFN-b가 신장 조직에서 대식세포 침윤을 유도한다는 것을 발견했습니다(78). Yoshikawa M et al. IFN-b는 B 세포에서 CXCR5 발현을 하향 조절하고 IFN-g는 B 세포에서 CXCR3 발현을 상향 조절하여 LN 환자의 신장 조직에서 B 세포 침윤을 유도한다는 것을 발견했습니다(153). 게다가 IFN-1은 이러한 면역 세포를 조절합니다. Kishimoto D et al. IFN-I는 Bach1을 상향 조절하고 ho{31}} 발현을 하향 조절함으로써 사구체에서 M{27}}대식세포의 항염증 특성을 억제하여 사구체 염증을 촉진한다는 사실을 발견했습니다(154).
IFN-I는 신장 조직 손상을 촉진합니다
IFN-I는 사구체 경화증을 촉진합니다
족세포
족세포 구조의 손상은 사구체 손상의 초기 증상 중 하나이며 LN의 특징입니다(155-157). 족세포는 발돌기의 연장을 통해 기저막에 고정된 고도로 분화된 상피세포이며 주변 족세포와 상호작용하여 슬릿 횡격막을 형성하고 궁극적으로 여과 장벽을 형성합니다. 슬릿 횡격막은 액틴 세포 골격과 상호 작용하는 네프린 및 포도신과 같은 포도신 특이적 단백질에 의해 형성된 독특한 세포 연결입니다(158). 액틴 세포골격은 족세포의 주요 구조입니다. 액틴 세포골격의 장애는 FPE 및 유사분열 재앙에서 중요한 역할을 하여 족세포 분리 및 단백뇨를 유발합니다(159-161).
족세포는 IFN-b를 생산하도록 유도되며, 이는 차례로 족세포 B{1}} 발현과 액틴 리모델링을 자극합니다(162). IFN-b는 특히 족세포에서 유사분열 재앙을 유도하여 족세포 분리 또는 사멸을 촉진합니다. IFN-a는 세포 주기 정지를 유발하고 PEC의 증식 및 이동을 억제함으로써 족세포 복구를 방지합니다. 그리고 위의 두 IFN 모두 성숙한 족세포로의 신장 전구세포 분화를 억제하는데, 이는 국소 흉터 형성에는 도움이 되지만 사구체 복구에는 도움이 되지 않습니다(163). dsDNA는 발세포가 IFN-b를 분비하도록 유도합니다. IFN-b 발현은 IFNAR을 활성화시킨다. IFNAR 관련 JAK1 및 TYK2 키나제는 STAT1을 인산화하여 아포지단백질 L1(APOL1)의 전사를 촉진합니다. 활성화된 STAT1은 IFI16을 상향 조절하여 APOL1의 발현을 촉진하는 양성 피드백 메커니즘을 유발합니다(116). 족세포에서 APOL1의 과발현은 매우 독성이 있습니다. APOL1 대립유전자 G1 및 G2는 다음과 관련된 LN 및 말기 신장 질환의 위험 인자입니다.루푸스 신염(LN-ESRD) 아프리카 계 미국인 (164, 165). LN에서 사구체 족세포의 관찰된 손상은 SLE 환자의 족세포에서 APOL1 위험 변이의 증가가 LN 및 LN-ESRD의 더 빠른 진행을 촉진할 수 있음을 시사합니다(155-157). 최근 연구에 따르면 IFN-α는 족세포 구조 및 기능 손상과도 관련이 있습니다. IFN-a는 족세포의 여과 장벽 기능에 상당한 영향을 미칩니다. 동시에, IFN-a는 mTORC1 신호를 약화시키고 족세포 자가포식을 유도합니다. 그러나 증가된 자가포식은 IFN-α에 의해 유발된 족세포 손상을 개선합니다(166). 이것은 보호적인 네거티브 피드백 규정을 보여주는 것 같습니다.
GEC
GEC는 또한 사구체 여과 장벽의 구성 요소입니다. 이전 연구에서는 IFN-1, 특히 IFN-α가 내피 기능 장애를 매개하고 EC 세포자멸사를 유발하여 GEC 투과성을 증가시키고 사구체 여과 장벽 기능의 손실을 초래하는 것으로 나타났습니다.
RMC
RMC는 LN 사구체의 핵심 요소입니다.섬유증LN에서. 그들은 사구체 구조를 유지하고, 메산지움 기질을 생성 및 유지하고, 여과 표면적을 조절하고, 세포 사멸 세포 또는 IC를 포식함으로써 항상성에 중요한 역할을 합니다(49). IC 침착 및 사이토카인 유발 손상에 대한 반응으로 RMC는 사구체를 촉진합니다.섬유증비대와 증식을 통해 (168). PDGF-B는 사구체신염에서 RMC 증식을 유도하는 증식/이동 유도 성장 인자입니다(169). TGF-b1은 자가분비/주변분비에 의해 다운스트림 Smads 신호전달 경로를 활성화하여 PDGF-B 생성을 유도합니다. IFN-b 자가분비/주변분비 루프는 Smad3/4 활성화를 억제하고 PDGF-B의 유도를 방지하는 Smad7을 활성화합니다(170). 그러나 연구에 따르면 IFN-a/b 자극이 TGF-b1 발현을 증가시켜(44, 78) PDGF-B의 발현을 향상시키고 RMC의 증식을 촉진할 수 있습니다. 더욱이, IFN-I에 의해 유도된 CXCL10은 백혈구를 모집할 뿐만 아니라 ERK 신호 전달 경로를 활성화하여 RMC 증식을 악화시킨다(171).
과증식 외에도 RMC는 주요 간질 생성 세포 중 하나로서 I형 콜라겐(COL I), III형 콜라겐(COL III) 및 피브로넥틴(FN)과 같은 간질 기질 성분을 분비합니다. TGF-b1/Smads 신호전달 경로는 과잉 세포외 기질(ECM)에서 중요한 역할을 합니다(172, 173). 첫째, TGF-b1/Smad 신호 전달 경로는 COL I 및 COL III를 포함하는 기질 단백질 합성을 상향 조절했습니다. 둘째, TGF-b1/Smad 신호전달 경로는 기질 분해를 억제합니다. 정상 사구체에 TGF-b1을 추가하면 플라스미노겐 활성화제(PA)의 활성이 유의하게 감소하고 플라스미노겐 활성화제 억제제 1(PAI{12}})의 합성이 증가했습니다(174). TGF-b1은 MMP{16}}(44)의 발현을 조절합니다. MMP의 주요 기능은 ECM 구성 요소를 분해하는 것이므로 TGF-b1은 매트릭스 분해를 향상시키는 것으로 보입니다. 그러나 많은 연구에 따르면 LN 환자의 혈청, 소변 및 사구체에서 MMP 및 TIMP(금속단백분해효소의 조직 억제제) 수치가 증가하고, 이는 간질 기질의 침착을 동반합니다(78, 175-179). . 과발현된 MMP는 TIMP와 상호작용하여 메산지움 기질 확장을 촉진하기 위해 기질 구성을 변경합니다(178). IFN-a/b는 신장에서 MMP-9 및 TIMP{26}}의 높은 발현을 유도합니다(78). 게다가, TGF-b1은 메산지알 a1b1 및 a5b1 인테그린과 이들의 리간드(예: 라미닌, 콜라겐 및 FN)의 발현을 변경하여 기질 접착을 촉진합니다(180).
IFN-1은 RMC에서 TGF-b1 발현을 간접적으로 유도할 수 있습니다. CXCL10 외에도 IFN-1은 단핵구 주화성 단백질 1(MCP-1/CCL2) 및 IL6의 RMC 발현을 유도했습니다. 증가된 MCP-1 수준은 신장 상주 세포에서 TGF-b1의 형성을 자극하고(181) Col IV mRNA 발현, 콜라겐 침착 및 FN 발현을 유도합니다(182). 신장에서 IL{14}}의 역할섬유증논란의 여지가 남아 있습니다. 이전 연구에서는 IL{0}}이 신장 발달에 중요한 역할을 하지 않는 것으로 나타났습니다.섬유증(183). 최근 연구에 따르면 IL{1}} 및 그 수용체의 과발현은 RMC에서 FN 및 Col IV의 풍부함을 감소시킵니다(184). IL-6 트랜스 신호 전달은 신장 섬유증의 발생 및 발달에 관여할 수 있습니다(185). 이는 IL{5}} 신호전달이 두 가지 주요 경로를 통해 매개된다는 이론과 일치합니다. IL-6의 항염증 활성은 고전적인 신호 전달 경로를 통해 매개되는 반면, 전염증 속성은 트랜스 신호 전달 경로를 통해 매개됩니다(186). 더욱이, IFN-1 자가분비/주변분비 루프는 주로 RMC 사멸을 유도합니다(121). 전체적으로, IFN-I는 RMC에 상당한 손상 효과를 나타낸다(187, 188).
IFN-I는 신장 간질 섬유증을 촉진합니다
신장 간질섬유증만성 염증 과정의 결과입니다. 만성 염증 동안, 다양한 세포 구성요소와 복잡한 신호 네트워크가 상호작용하여 신장 근섬유아세포의 발달로 이어지며, 이는 다양한 만성 신장 질환의 주요 특징인 ECM의 과도한 축적을 초래합니다. 신장 상피/내피 세포, 섬유아세포 또는 혈관주위세포에서 근섬유아세포의 가능한 기원은 논쟁의 대상으로 남아 있습니다(189-195). LeBleu VS et al. 증식성 근섬유아세포가 상주 섬유아세포에서 유래한 50%를 차지하는 것으로 나타났습니다. 비증식성 근섬유아세포는 골수(35%), 내피에서 중간엽으로의 전이(EndMT) 프로그램(10%), 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT) 프로그램(5%)에서 분화를 통해 유도됩니다(193). . TGF-b1은 여전히 많은 섬유화 인자에서 중심적인 역할을 합니다(196). 첫째, TGF-b1은 섬유아세포의 증식을 촉진합니다. 섬유아세포 성장 인자 2(FGF{18}})는 섬유아세포의 자가분비 성장을 촉진하는 섬유아세포의 강력한 유사분열원입니다(197). TGF-b1, PDGF-B 및 FGF{23}}는 섬유아세포의 증식을 공동으로 촉진합니다(197-199). 둘째, TGF-b1은 다른 세포의 근섬유아세포로의 변형을 촉진합니다. TGF-b1은 TEC와 GEC를 ECM 침착을 담당하는 근섬유아세포로 기능적 변형을 유도합니다(193, 200-204). MMP-9는 Notch 시그널링 상향 조절을 통해 EndMT와 EMT에 관여하며, 그 활성화는 TGF-b1의 하류에 위치한다(205, 206). FGF{39}}는 EMT(207–209)에서도 중요한 역할을 합니다. TGF-b1은 또한 TGFR1 인산화 및 α-SMA 전사 및 근섬유아세포 분화를 매개하는 후속 Smad2/3 경로를 통한 섬유아세포-근섬유아세포 형질전환에 관여한다(210). TGF-b1과 PDGF는 섬유아세포를 근섬유아세포로 변형시키고(211, 212), 섬유아세포와 함께 ECM을 생성합니다(213, 214). TGF-b1 신호전달 경로 외에도 PDGF 신호전달은 혈관주위세포의 증식과 근섬유아세포로의 분화를 유도합니다(64, 215-218). 또한 TGF-b1은 PA, PAI{63}}, MMP{64}} 및 integrin을 조절하여 기질 분해를 억제하고 ECM 축적 및 간질을 촉진합니다.섬유증(44, 174, 178, 180).
TGF-b1은 주로 TEC에서 생산됩니다. IFN-I가 TEC가 TGF-b1을 분비하도록 유도하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. IFN-a는 TEC(219-221)의 장벽 불안정성과 세포자멸사를 유도하여 TEC를 활성화할 수 있습니다. 최근 LN 환자의 신장 생검에 대한 단일 세포 RNA 시퀀싱 연구에서 LN 환자의 TEC에서 IFN-I 반응 유전자의 발현은 건강한 대조군보다 유의하게 높았으며(222) 임상 점수 및 반응과 상관관계가 있습니다. 치료(223). 활성화된 TEC는 일련의 전염증 매개체를 분비하고 순환하는 단핵구를 신장 세뇨관 간질로 흡수합니다. 침윤된 단핵구는 활성화된 대식세포가 됩니다(224). IFN-I는 또한 침투할 대식세포를 모집했습니다(78). 활성화된 대식세포는 조직 조절에 관여하는 PDGF, TGF-b1, MMP, TIMP를 분비합니다.섬유증(224). 유사하게, IFN-I는 신장 간질의 과정을 향상시킬 수 있습니다.섬유증MCP{0}}/CCl2 및 IL{2}}(181, 184, 185)을 통해
IFN-I는 신장 미세혈관 병변을 촉진합니다
혈관 내피 손상과 복구 사이의 불균형은 혈관 병변에서 중요한 사건입니다. IFN-I는 이 균형을 깨뜨립니다(225). 내피 전구 세포(EPC)는 주요 복구 메커니즘입니다. IFN-1은 CXCL9/10/11 발현을 유도합니다. CXCL9/10/11은 케모카인 수용체{10}B(CXCR3B)-Gs-adenylyl cyclase(AC)-cyclic adenosine monophosphate(cAMP)-protein kinase A(PKA) 신호 전달 경로를 활성화하여 EC 및 EPC 기능 장애( 225). 또한 다른 pro-EPC 기능장애 인자(IL{19}}(226), BAFF(133, 134, 227))의 기능을 상향 조절하고 혈관신생 분자(IL{26 }}b 및 VEGF(167)), 이는 간접적으로 EPC 기능 장애를 유발합니다.
IFN-I는 혈관 주위 세포에 영향을 주어 혈관 불완전성을 촉진합니다. IFN-1은 TGF-b1 및 PDGF 발현을 조절합니다(44, 78, 170). TGF-b1 및 PDGF 신호전달 경로는 혈관주위세포가 증식하고 근섬유아세포로 분화하도록 유도합니다(64, 215-218). 혈관주위세포는 모세혈관벽의 표면에 부착되어 있으며 섬유아세포와 발달 기원을 공유합니다. 정상적인 pericytes는 혈관 벽을 안정화하고 혈관의 평온과 무결성을 유지합니다. 활성화된 혈관주위세포는 혈관벽에서 떨어져 나와 근섬유아세포로 변형됩니다(195, 228-232). 혈관주위세포의 소실은 연약한 모세혈관과 불안정한 병리학적 혈관의 형성으로 이어져 궁극적으로 신혈관이 얇아지는 결과를 낳습니다(233). 세뇨관 주변의 모세혈관 소실은 신장과 밀접한 관련이 있습니다.섬유증.
결론
무세포 DNA/RNA 축적은 루푸스와 LN의 초기 단계입니다. 무세포 DNA/RNA와 IC의 핵산 성분은 신장 상주 세포에서 DNA/RNA 센서를 촉발하여 IFN-I 생산을 위한 신호 전달 경로를 활성화합니다. IFN-I는 차례로 핵산 노출과 자가항체 형성을 유도합니다. IFN-I는 신장 상주 세포에 작용하고 신장 손상의 전체 과정, 특히 TGF-b1/Smads 신호 전달 경로의 활성화에 관여합니다. 또한 IFN-I는 CXCL9/10/{10}} CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK 신호 전달 경로를 통해 백혈구를 신장 조직으로 모집하여 신장 기능을 향상시킵니다.섬유증응답. 또한, IFN-I는 신장 미세혈관 병변을 촉진하여 신장 기능을 더욱 손상시킵니다. IFN-I는 LN의 병인의 거의 모든 연결에서 발견됩니다. 따라서 IFN-I는 LN의 발병에 중요한 역할을 합니다. 신장에서 IFN-I 시스템을 표적으로 하는 것은 SLE 환자에서 LN의 조기 출현에 잠재적인 치료 효과가 있습니다. 그것은 또한 신장 상주 세포의 면역 기능이 LN의 신장 면역 세포의 면역 기능보다 더 크고 신장 상주 세포가 LN의 발생 및 발달에 있어서 지배적인 역할을 하고 수용체임을 시사한다. 신장 상주 세포에 대한 연구는 LN에 대한 이해를 더욱 심화하고 향후 LN의 표적 치료에 기여할 것입니다.
저자 기여
XD와 YR은 문헌 검색을 수행하고 기사의 초안을 작성했습니다. XH는 통찰력을 제공했습니다. XH님이 기사를 수정했습니다. 모든 저자는 기사에 기여하고 제출된 버전을 승인했습니다.
자금 조달
이 작업은 중국 국립 자연 과학 재단(No. 61562021 및 No. 81560275, No. 81960885, No. 81260139, No. 81060073, No. 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects(ZDK1J0), Hainan Major Science and Technology Projects(ZDK1J0)의 지원을 받았습니다. 학문적 우수성을 위해 청소년 과학 및 기술 혁신 프로그램(201515), 하이난 사회 개발 특별 프로젝트(ZDYF2018103 및 2015SF39).
감사의 말
저자는 이 논문을 검토하고 수정한 Xiayang Chen에게 감사를 표했습니다.
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