ZBP1-매개 괴사증: 메커니즘 및 치료적 의미

추상적인:세포 사멸은 인간 질병의 근본적인 병태생리학적 과정입니다. 사멸 수용체의 활성화와 괴사체의 형성에 의해 유발되는 조절된 괴사 형태인 괴사증의 발견은 지난 10년 동안 세포 사멸 분야에서 획기적인 발전을 이루었습니다. Z-DNA 결합 단백질(ZBP1)은 인터페론(IFN) 유도 단백질로, 처음에는 선천성 염증 반응을 유도하는 이중 가닥 DNA(dsDNA) 센서로 보고되었습니다. 최근 ZBP1은 바이러스 감염 시 괴사의 중요한 센서로 확인되었습니다. 이는 바이러스 핵산과 수용체 상호작용 단백질 키나제 3(RIPK3)을 두 도메인을 통해 연결하고 괴사 형성을 유도합니다. 최근 연구에서도 ZBP1이 비바이러스성 감염에서 괴사를 유도하고 독특한 메커니즘에 의해 괴사 신호 전달을 매개하는 것으로 보고되었습니다. 이 리뷰는 괴사에 대한 ZBP1의 발견과 그 새로운 발견을 강조하고 새로운 치료 옵션을 나타낼 수 있는 다양한 유형의 세포 사멸 사이의 누화에서 ZBP1의 중요한 역할에 대한 통찰력을 제공합니다.

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키워드: ZBP1; PANoptosis; 발열증; 세포사멸; 괴사증

1. 소개

세포 사멸은 다양한 질병의 근본적인 병태생리학적 과정입니다. 사멸 과정의 유형에 따라 세포 사멸은 두 가지 주요 그룹, 즉 정밀하고 유전적으로 제어되는 세포 사멸 과정인 프로그램화된 세포 사멸(PCD)과 괴사라고도 불리는 비PCD로 나눌 수 있습니다. 지난 수십 년 동안 PCD는 인간 질병의 발달과 면역 반응에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다[1]. Apoptosis는 확인된 최초의 프로그램된 세포 사멸 경로입니다[2,3]. 이러한 세포 사멸은 주로 발달과 노화 과정에서 발생하지만, 면역 방어의 다양한 병리학적 자극 하에서 발생할 수도 있다[4]. 세포사멸이 일어나면 세포 수축, 염색질의 응축, 세포사멸(apoptosome) 형성, 식세포작용이 나타난다[5]. 이 경로의 실행은 Bcl-2 단백질 계열 및 Cysteinyl aspartic acid protease(Caspase) 계열과 관련된 것으로 간주됩니다[6,7].

세포사멸(apoptosis)과 반대되는 괴사(necrosis)는 세포가 손상되었을 때 발생하는 수동적 죽음을 말하며, 세포질 부종, 막 파열, 세포 내 내용물의 방출 등이 특징입니다[8]. 괴사증은 수용체 상호작용 단백질(RIP) 키나제(RIPK)에 의해 조절되는 조절된 괴사의 한 형태입니다. 그러나 세포사멸을 유도하는 종양괴사인자(TNF) 경로가 특정 조건에서 괴사 발생을 매개할 수도 있는 것으로 밝혀졌습니다[10]. 또한 괴사증과 함께 다른 PCD 경로도 발생할 수 있습니다 [11].

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Pyroptosis는 최근 몇 년 동안 발견된 새로운 유형의 PCD로, 전형적인 염증성 세포 사멸의 한 유형입니다. 주로 전염병에서 발생한다[12]. 형태학적으로 막공의 형성, 원형질막의 파괴, 세포 내용물의 방출은 파이롭토시스에서 강한 염증 반응을 일으킨다. 인플라마솜은 카스파제 계열 구성원을 활성화하여 전염증성 사이토카인 IL 및 가스 페르민 단백질의 활성화를 촉진하는 파이롭토시스 과정에서 중요한 역할을 합니다. 최근에는 다양한 PCD 경로 사이에 혼선이 있다는 사실이 밝혀졌으며 이러한 프로세스를 광범위하게 조절할 수 있는 핵심 요소의 발견이 연구 핫스팟입니다. ZBP1, 즉 Z-DNA 결합 단백질 1은 원래 DLM-1으로 불렸는데, 이는 원래 식별한 유전자의 이름입니다. 이는 LFN- 또는 지질다당류(LPS)에 의해 강력하게 유도되는 종양 관련 단백질의 일종이며, 연구는 ZBP1이 종양에서 숙주 반응에 역할을 한다는 것을 시사했습니다[14]. 후속 연구에서는 DLM-1의 N-말단에 RNA1(ADAR1)에 작용하는 RNA 편집 효소 아데노신 데아미나제와 동일한 Z-DNA 결합 도메인(ZBD)이 포함되어 있음이 보고되었으며, 이는 DLM-1 세포 내 DNA 센서 역할을 할 수 있습니다 [15]. ZBP1의 발현은 다른 IFN에 의해 ​​강력하게 유도되며 DNA 매개 I형 IFN 및 기타 선천적 면역 관련 유전자의 발현을 선택적으로 향상시킵니다[16]. 따라서 이는 IFN 조절 인자(DAI)의 DNA 의존적 활성자로 지정되었으며, 이는 ZBP1이 선천성 면역 반응의 DNA 매개 활성화에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 이는 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)과 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 세포내 염증 유발 신호 전달과 연결합니다[17]. 괴사증과 관련하여 초기 연구는 바이러스 감염에 중점을 두었는데, 이는 바이러스 RNA(vRNA)의 수용체인 ZBP1이 주로 괴사증 및 염증 반응을 통해 세포 사멸 경로를 유발한다는 것을 입증했습니다[18]. 또한 SARS-CoV{35}} 감염[19], 암[20], 피부 염증[21]을 포함한 인간 질병에서도 ZBP1의 중요한 기능이 확인되었습니다.

2. 타고난 센서 ZBP1

2.1. ZBP1의 구조

ZBP1은 2개의 N-말단 ZBD(Z 1 및 Z 2), 적어도 2개의 RIP 동형 상호작용 모티프 도메인(RHIM1 및 RHIM2) 및 1개의 C-말단 신호 도메인(SD)을 포함합니다(그림 1) [22]. Z 2 도메인은 Z-DNA 및 Z-RNA를 감지하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 관련 연구에 따르면 이 영역의 특정 돌연변이는 vRNA 또는 내인성 Z-NA를 사용하여 ZBP1의 인식을 효과적으로 차단하여 후속 세포 사멸 및 염증을 억제하는 것으로 나타났습니다[23]. 이 도메인은 또한 백시니아 바이러스(VACV) E3 단백질 및 ADAR1을 포함한 많은 ZBP1 억제제의 표적이기도 합니다[24,25]. RHIM 도메인은 세포 사멸을 중재합니다. ZBP1은 RHIM 도메인을 통해 수용체 상호작용 단백질 키나제 3(RIPK3)과 결합합니다[26]. ZBP1은 RIPK3 자가인산화를 촉진하고 하류 괴사 실행자인 혼합 선형 키나제 도메인 유사(MLKL)의 인산화를 유도하여 괴사를 유도합니다. 동일한 RHIM 도메인을 가진 단백질인 RIPK1이 있는 경우 RIPK1 경쟁에 의해 ZBP1과 RIPK3의 결합이 억제됩니다. 바이러스 및 숙주 면역 방어 시스템에서 공동 정제된 단백질인 MCMV(Murine cytomegalovirus) M45 단백질도 N 말단 RHIM 도메인을 운반합니다. 이는 RIPK1과 RIPK3 사이의 상호작용을 시뮬레이션하여 이종 아밀로이드 구조를 형성함으로써 괴사증을 억제합니다[28]. ZBP1의 SD 도메인은 TANK 결합 키나아제{40}}(TBK1) 및 IFN 조절 인자 3(IRF3)을 모집하여 I형 IFN 합성 및 기타 염증 반응을 활성화합니다[29]. 그러나 ZBP1- IRF3 축은 골수종 세포의 증식도 매개합니다[30].

Z-NA의 센서로서 ZBP1은 주로 Z 도메인을 사용하여 리간드를 식별합니다. ZBP1의 중간 부분에는 다른 RHIM 함유 단백질(예: RIPK1, RIPK3 및 TRIF)과 결합하여 하류 신호 전달을 중재할 수 있는 적어도 두 개의 RHIM 도메인이 있습니다. 이 두 가지 특수 도메인은 ZBP1 억제의 표적이 될 수도 있습니다. 예를 들어, MCMV의 M45 단백질은 RHIM 도메인을 사용하여 ZBP{8}} 매개 세포 사멸을 억제할 수 있습니다. ADAR1-P150은 Z 도메인에 의해 ZBP1의 활성화를 방해하는 ZBP1 억제제이지만 유효하지 않은 하위 유형인 ADAR1-P110에 비해 고유한 추가 Z 도메인을 가지고 있습니다. Z 1, Z 2, Z- 및 Z-는 Z-DNA 결합 도메인입니다. SD: 신호 도메인; KD: 키나제 도메인; ID: 중간 도메인; DD: 죽음의 영역; TIR: 유료/인터루킨-1 수용체 도메인; RNR-LIKE: 리보뉴클레오티드 환원효소 유사 도메인.

그림 1. ZBP1 및 상호 작용 단백질의 구조 다이어그램.

2.2. ZBP1은 바이러스성 Z-NA를 결합하여 염증 반응 및 숙주 방어 반응을 중재합니다

ZBP1과 가장 밀접하게 관련된 분자는 의심할 여지 없이 IFN입니다. ZBP1 발현은 IFN에 의해 ​​유도되며 IFN 반응도 유도합니다[31]. IFN과의 이러한 연관성은 ZBP1이 염증 반응 및 숙주 방어에 없어서는 안 될 역할을 한다는 것을 시사합니다[32]. ZBP1에는 ZBD가 포함되어 있기 때문에, ZBP1이 결합하는 Z-DNA의 유형과 유도된 면역 반응을 조사한 연구들이 있었습니다[33]. 예비 연구에서는 다양한 소스(합성 DNA 또는 박테리아, 바이러스 또는 포유류 기원의 DNA)에서 유래된 B-DNA와 Z-DNA가 모두 ZBP1 및 IRF의 강력한 발현을 유도하여 IFN 발현 및 항바이러스 반응을 중재한다고 보고했습니다[34]. 인플루엔자 바이러스(IAV)의 ZBP1에 의한 Z-RNA의 인식은 괴사를 초래했습니다[35]. 여기서 ZBP1은 바이러스 리보핵단백질(vRNP) 복합체에서 Z-RNA를 인식하는 IAV의 타고난 센서 역할을 하여 바이러스 감염에 저항하는 괴사를 유도했습니다. ZBP1은 또한 NOD 유사 수용체(NLR) 계열 피린 도메인 함유 3(NLRP3)을 통해 IAV에서 인터루킨-1(IL-1 )을 유도하고 폐 호중구를 모집하여 염증을 유발했습니다[36]. 추가 연구에서는 IAV 및 기타 오르토믹소바이러스의 결함 바이러스 유전자(DVG)가 ZBP1에 의해 감지되는 Z-DNA를 생성하고 세포 사멸 및 염증 반응을 유도한다는 것이 입증되었습니다[37]. 또한 ZBP1은 생쥐의 내인성 Z-NA를 감지하여 특히 RIPK1 및 Caspase{31}} 돌연변이의 경우 세포 사멸과 피부 염증을 유발합니다[38]. ZBP1은 Toxoplasma gond ii 감염[39,40], 곰팡이[41] 및 Yersinia pseudotuberculosis[42]를 포함한 다양한 유형의 병원성 감염에서 세포질 DNA 수용체 역할을 합니다. 그러나 ZBP1 감지를 위해 이러한 병원체 및 기타 바이러스에서 Z-NA가 생산될 수 있는지 여부는 아직 확인되지 않았습니다.

2.3. ZBP1은 내인성 Z-NA를 감지하고 세포 사멸을 유도합니다

오랫동안 연구는 바이러스 유발 세포 사멸에서 바이러스 핵산을 감지하는 ZBP1의 역할에 중점을 두었지만 비바이러스 감염에서 ZBP{2}}매개 세포 사멸이 내인성 리간드를 감지할 수 있는지 여부는 아직 연구되지 않았습니다. 43]. Jonathanet al. ZBP1의 발현이 높은 비감염성 세포에서 내인성 핵산의 인식을 보고했습니다[44]. 또한, 광활성화 가능한 리보뉴클레오시드 강화 가교 및 면역침강(PAR-CLIP) 분석을 통해 ZBP1이 DNA가 아닌 RNA에 결합하고 이러한 핵산이 Z 형태일 수 있음이 입증되었습니다. 본 연구에서 ZBP1은 Caspase-8의 영향을 받아 세포 사멸을 유도했는데, 이는 RIPK3을 통해 매개될 수 있으며 이는 바이러스 감염과 분명히 다릅니다.

2020년에 새로운 진전이 이루어졌다[38]. 연구팀은 내인성 Z-NA에 대한 ZBP1 인식이 RIPK{4}}결핍 쥐에서 염증과 세포 사멸을 유발하여 피부 염증을 유발한다는 사실을 발견했습니다. 또한 ZBP1은 FADD-Caspae-8 신호 전달을 억제하여 생쥐에서 대장염을 유발하는 세포 사멸을 유발하는 내인성 리간드를 감지할 수도 있습니다[45]. ZBP1은 Z 도메인을 통해 내인성 dsRNA에 결합하며, 이는 내인성 역요소(ERE)에 의해 매개될 가능성이 가장 높습니다. ERE에서 B2 및 Alu SINE은 dsRNA를 형성할 수 있는 가장 큰 잠재력을 가지고 있습니다[46]. 이들은 표피에서 특이적으로 발현되어 dsRNA를 형성하여 RIPK{12}}결핍 마우스에서 세포 사멸과 피부 염증을 유도했습니다[21]. ADAR1은 ERE에 의해 생성된 dsRNA를 편집할 수 있는 Z 도메인을 가지고 있으며, 이는 ADAR1이 ZBP1에 의한 내인성 핵산 인식을 중재하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 최근 몇 년 동안 일부 연구에서는 ZBP1- 매개 세포 사멸 및 염증에 대한 ADAR1의 조절 효과가 보고되었으며 ADAR1이 ZBP1의 음성 조절자로 확인되었습니다[47]. ADAR1은 P110과 P150의 두 가지 하위 유형으로 분류될 수 있습니다. P150은 IFN에 의해 ​​유도될 수 있으며 ZBP1 조절에 중요한 역할을 합니다(그림 2) [48]. P110과 비교하여 P150에는 추가 Z 도메인과 핵 출력 신호(NES)가 포함되어 있어 세포질로 이동하고 ZBP1과 상호 작용하는 능력을 결정합니다. ZBP1에 대한 ADAR1의 음성 조절은 Z-RNA를 형성하는 mRNA 전사물의 축적을 방지함으로써 Z-RNA 및 ZBP{36}} 의존성 세포 사멸의 억제를 통해 발생합니다[49]. 그러나 이는 내인성 Z-NA 인식을 방해하는 ZBP1 Z 도메인 상호작용과 직접적으로 연관되어 있습니다. ADAR1-결핍 마우스에서 ZBP1은 RIPK3-의존성 세포 사멸과 MAVS 의존성 병원성 I형 IFN 반응을 매개합니다[50]. 또한 Caspase{46}}의존성 세포사멸은 ZBP1과 RIPK1의 구성적 조합에 의해 유발되는 ADAR1 결핍 질환의 원인이 됩니다. 카스파제-8는 또한 ZBP1-매개 핵 인자-카파B(NF-κB) 염증 경로를 억제합니다. 추가 조사에서는 내인성 Alu dsRNA가 ADAR1 결핍의 경우 ZBP1에 의해 인식되는 리간드일 수 있음을 시사했습니다[52]. 그럼에도 불구하고, 관련 연구에서는 게놈 서열에 의한 Z-DNA 형태의 활용을 촉진하는 소분자 CBL0137도 확인하고 확인했습니다[51]. 따라서 CBL0137은 다량의 내인성 Z-DNA를 생성하고 ADAR1 억제 동안 종양 기질 섬유아세포에서 ZBP1-의존 세포 사멸을 유도합니다.

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ADAR1과 ZBP1은 모두 IFN에 의해 ​​유도되지만, 그 하위 유형 중 하나인 ADAR1-P150은 ZBP1의 기능을 억제할 수 있습니다. ADAR1-P150은 핵에서 내인성 Z-RNA의 합성을 약화시키고 세포질에서 ZBP1과 결합하여 ZBP1의 Z-NA 인식을 억제합니다. 저분자 약물 CBL0137은 핵 내 내인성 Z-DNA 합성을 촉진하고 ZBP{12}}매개 신호 경로를 유도하는 데 중요한 역할을 합니다. ADAR1에 결함이 있는 경우 ZBP1은 주로 두 가지 형태의 세포 사멸, 즉 Z 2 도메인 인식에 따라 괴사 및 세포 사멸을 유발합니다. 괴사는 주로 RIPK3-MLKL 신호 축의 ZBP{16}매개 활성화에 의해 발생하는 반면, 세포사멸은 Caspase-8의 활성화를 유도하는 ZBP1과 RIPK1의 구성적 조합에 의해 발생합니다. Caspase-8는 또한 괴사를 억제하는 ZBP1 및 RIPK3의 효과를 억제할 수 있습니다. 또한 ZBP1은 MAVS(미토콘드리아 항바이러스 신호 전달) 경로를 유도하여 I형 IFN 반응을 촉진합니다.

그림 2. ADAR1-P150은 ZBP1-매개 프로그래밍된 세포 사멸 및 염증을 억제합니다.

3. ZBP1은 괴사를 매개합니다

이전 연구에서 괴사는 수동적이고 조절되지 않는 형태의 세포 사멸로 간주되었습니다 [3,53,54]. 그러나 최근에는 괴사증(necroptosis)이라는 특별한 형태의 프로그램화된 세포 사멸이 보고되었습니다. 이는 괴사성 사망을 특징으로 하며 RIPK1/3을 비롯한 관련 분자에 의해 조절되기도 합니다[59-62]. 이러한 종류의 프로그램화된 세포 사멸은 TNF, IFN, LPS, dsRNA, DNA 손상 및 소포체 스트레스를 포함한 여러 요인에 의해 유도될 수 있습니다[63,64]. 괴사증은 독립적이고 통합된 하류 경로를 통해 TNF 계열 사멸 도메인 수용체, 패턴 인식 수용체 및 바이러스 센서와 다양한 리간드의 조합으로 인해 발생합니다 [65-67]. TNF 유발 괴사증은 RIPK1, RIPK3 및 MLKL에 의해 매개되는 가장 많이 연구되고 고전적인 경로입니다 [68-70]. TNF는 해당 수용체(TNFR1)에 결합하고 TNF의 사멸 도메인 TRADD는 RIPK1에 결합하여 활성화합니다. Caspase-8가 없는 경우 FADD는 RIPK3에 작용하여 인산화 및 올리고머화를 활성화하는 복합체를 형성하기 위해 추가로 모집됩니다. 마지막으로 RIPK3으로 구성된 괴사는 MLKL 단백질을 활성화합니다. MLKL은 다양한 종의 다양한 부위에서 인산화에 의해 활성화됩니다[75-77]. 인간 MLKL은 Thr357, Ser358, Ser345 및 Ser347에서 인산화되는 반면, 마우스 MLKL은 Thr349 및 Ser352에서 인산화됩니다[78]. 실행자로서 MLKL은 RIPK3 인산화를 통해 활성화된 후 형태를 ​​변경합니다. 이는 4개의 나선형 다발 도메인을 방출한 후 세포질 기질에서 세포막으로 전위되어 원형질막의 구조적 붕괴를 초래합니다[64,79,80]. 누출된 세포 성분은 원래 세포와 주변 세포에 리간드로서 결합하여 괴사를 더욱 유도할 수 있습니다. ZBP1은 주로 바이러스 감염에 의해 발생하는 괴사 유도 경로 중 하나의 주요 조절자입니다. 이는 괴사증의 유도 및 실행과 관련이 있습니다. 이 경로와 고전적 경로 사이의 가장 큰 차이점은 ZBP{41}}매개 경로에서 괴사의 음성 조절자로 종종 존재하는 RIPK1의 역할에 있습니다[21,27,82]. RIPK3과 MLKL은 괴사의 정도를 결정하기 위해 다양한 신호를 통합하여 괴사의 최종 단계에서 신호 전달을 중재합니다.

3.1. ZBP1은 RHIM 도메인을 통한 괴사 신호 전달의 주요 분자와 상호 작용합니다

necroptosis의 신호 전달에는 RHIM 도메인을 운반하는 4개의 단백질, 즉 ZBP1, RIPK1, RIPK3 및 TRIF가 포함됩니다. TIR 도메인 함유 어댑터 유도 인터페론-(TRIF)의 역할은 괴사증에서 ZBP1의 역할과 유사합니다. Toll-like Receiver 3/4(TLR3/4)의 어댑터로서 RIPK3과 상호 작용하여 괴사를 중재합니다[84]. ZBP1은 RHIM 도메인과 RIPK3을 결합하여 괴사를 유도하는 또 다른 시작 경로와 연관되어 있습니다. RIPK1은 또한 RHIM 도메인을 통해 이 과정을 조절합니다.

3.1.1. ZBP1은 Necrosome 형성 중에 RIPK3과 결합합니다

괴사체는 TNF에 의해 유도된 전형적인 괴사 경로에서 처음으로 제안되었습니다[85]. 이는 세포질 아밀로이드 복합체로 주로 활성화된 RIPK1, RIPK3 및 MLKL로 구성되며 괴사를 유발합니다[86]. 괴사체의 핵심 기능은 RIPK3 및 MLKL의 모집 및 인산화를 촉진하는 것입니다. TNF 경로에서 RIPK1은 RIPK3의 자가인산화와 활성화를 촉진합니다. ZBP{7}}매개 괴사에 있는 동안 ZBP1은 RIPK3의 자가인산화를 유도합니다(그림 3). ZBP1과 RIPK3 사이의 상호작용은 다른 유형의 괴사체를 생성하고 MLKL을 활성화하는 데에도 충분합니다. RIPK1은 이 경로에서 반대 역할을 하며 괴사를 억제합니다. 마우스 발달 과정에서 RIPK1의 결실은 ZBP{15}}매개 괴사 및 세포사멸을 유도하여 주산기 사망을 초래합니다[27,82,87]. 각질세포 RIPK1의 손실은 피부 염증과 괴사를 유발합니다. RIPK1은 TNF 및 기타 요인의 유도 없이는 키나제 활성을 갖지 않습니다. 그러나 RHIM 도메인을 통해 RIPK3에 결합할 수 있으며 RIPK3 인산화를 촉진할 수는 없습니다. 이 경우 TRIF 및 ZBP1과 같이 괴사를 활성화하는 다른 단백질은 RIPK3에 결합할 수 없습니다. 이는 RIPK1이 ZBP{27}}매개 괴사를 억제한다는 것을 의미합니다.

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바이러스나 내인성 Z-NA가 축적되면 ZBP1은 괴사 유발에 중요한 역할을 합니다. Z 2 도메인이 Z-NA를 감지한 후 ZBP1은 RHIM 도메인에 따라 직접 결합하여 RIPK3을 인산화하고 활성화할 수 있습니다. 활성화된 RIPK3은 자발적으로 올리고머화되어 마이크로솜을 형성하고 MLKL의 활성화 및 올리고머화를 유도하여 괴사를 수행합니다. 따라서 이 도메인에 의존하는 기능은 MCMV의 RIPK1 및 M45 단백질을 포함하여 RHIM 도메인을 가진 다른 단백질에 의해 억제됩니다. 또한, 다른 병원성 감염에서도 생산되는 LPS는 세포막의 TLR4 수용체를 인식하여 RIPK3의 활성화를 유도하여 마이크로솜을 형성할 수 있으며, 이 수용체와 RIPK3 사이의 연결도 RHIM 도메인을 갖는 단백질인 TRIF에 의해 실현됩니다. 괴사증의 또 다른 전형적인 경로는 TNF에 의해 매개되며, 이는 보다 풍부한 병원성 신호를 인식할 수 있습니다. 과도한 TNF는 TNFR에 결합하여 FADD 및 RIPK1과 결합하여 RIPK3을 활성화하여 괴사체 형성을 촉진하는 복합체를 형성할 수 있습니다.

그림 3. ZBP1은 Necroptosis에서 마이크로솜의 형성을 유도합니다.

3.1.2. ZBP1과 RIPK1의 조합

RIPK1과 ZBP1 모두 RHIM 도메인을 포함하고 있어 직접적인 상호작용을 암시합니다[88]. RHIM 단백질인 ZBP1은 괴사에 참여할 뿐만 아니라 TRIFosome이라는 복합체의 형성을 제어하여 Caspase{4}}를 주요 실행자로 사용하여 세포사멸을 조절합니다[42]. TRIFosome은 ZBP1, RIPK1, FADD 및 Caspase-8로 구성됩니다. LPS 유도의 경우 TLR4는 ZBP1에 결합된 TRIF를 통해 RIPK1을 모집하여 TRIFosome이 조립되고 이어서 Caspase{12}}가 활성화되어 세포사멸을 초래합니다[34]. 또한, 이 복합체의 형성은 염증복합체 활성화에도 중요합니다. 또 다른 연구에서는 ZBP1과 RIPK1 사이의 상호작용이 NF-κB 경로도 활성화시켰고[26], 이는 I형 IFN 및 기타 사이토카인의 활성화로 이어졌습니다.

그림 4. ZBP1은 IAV 감염 후 PANoptosis를 유발합니다.

PANoptosis는 pyroptosis, apoptosis 및 necroptosis의 조합을 나타내며, 이는 IAV 감염 및 기타 바이러스 감염 및 염증 후 ZBP1에 의해 매개됩니다. 대량의 IAV Z-RNA를 감지한 후 ZBP1은 RIPK1, RIPK3, Caspase-8, FADD, NLRP3, ASC 및 Caspase-1와 결합하여 PANoptosome이라는 거대한 복합체를 형성할 수 있습니다. 이러한 분자 중에서 RIPK1, RIPK3, FADD 및 카스파제{10}}는 세포사멸과 관련이 있습니다. 분자의 활성화는 궁극적으로 실행자 Caspase-3/6/7에 작용하여 세포사멸을 유도하는 caspase-8의 활성화를 유도합니다. RIPK3는 주로 괴사증과 관련이 있지만, RIPK1과 FADD도 괴사증 발생에 긍정적인 역할을 하는 것으로 간주됩니다. RIPK3의 활성화는 괴사 실행자인 MLKL을 직접 활성화하고 올리고머화하여 원형질막을 파괴하는 이온 채널을 형성합니다. NLRP3, ASC 및 Caspase-1는 발열증 발생의 핵심 분자입니다. 그들은 NLRP3 인플라마솜을 형성하여 파이롭토시스의 최종 실행자 생성을 촉진할 수 있습니다. NLRP3은 해당 자극을 감지하는 역할을 합니다. ASC에는 NLRP3에 의해 모집된 후 Caspase를 모집할 수 있는 PYD 도메인과 CEAD 도메인이 있습니다-1. Caspase-1는 최종 실행기인 GSDMD를 절단하고 활성화합니다. Pyroptosis는 주로 GSDMD의 N 말단 도메인에 의해 발생하며, 이는 세포막으로 전달되어 기공 형성을 촉진하여 염증성 사이토카인 IL-1 및 IL-18의 방출을 유도할 수 있습니다.

4. 인간 질병에서 ZBP1의 역할

인플루엔자 및 천연두와 같은 바이러스로 인한 인간 질병에서 ZBP{0}}매개 신호 경로는 감염된 세포의 프로그램된 사망 및 관련 염증 반응을 제어합니다[37,102]. 또한 ZBP1은 암 및 전신 염증성 질환과 같은 다른 인간 질병에서 괴사를 조절하는 데에도 중요한 역할을 합니다(표 1).

표 1. ZBP1은 다양한 질병에서 세포 사멸과 염증을 중재합니다.

4.1. IAV 유발 괴사 센서로서의 ZBP1

IAV는 Orthomyxoviridae 과에 속하는 안티센스 RNA 바이러스로, 감염된 포유동물에서 폐 손상 및 관련 질병을 유발합니다[108]. 최근 몇 년 동안 ZBP1에 의한 인간 질병과 관련된 연구는 IAV 감염으로 인한 폐 손실에 중점을 두었습니다. 한편, IAV에 감염된 마우스 세포를 대상으로 한 연구에서는 ZBP{2}}매개 괴사증의 다양한 상류 및 하류 메커니즘도 밝혀졌습니다[33]. 세포질 DNA 센서로서 ZBP1의 가능성은 오랫동안 제안되어 왔습니다. 2016년까지 관련 연구에서는 ZBP1이 IAV의 선천적 센서이고 ZBP1이 IAV 게놈 RNA를 감지하여 RIPK3을 활성화한다는 사실을 확인했습니다[26]. IAV 감염 동안 ZBP1 감지의 역할은 중합효소 소단위 PB1과 핵단백질 NP의 조합에 의해 매개됩니다. 2017년 관련 연구[35]에서는 ZBP1이 IAV RNA 게놈, 다중 NP 및 PB로 구성된 vRNP 복합체를 인식한다고 제안되었습니다. ZBP1 활성화에는 RIG-I 신호 전달 및 유비퀴틴화가 필요할 수도 있습니다. 그럼에도 불구하고, ZBP1의 Z 2 도메인은 Z-NA와 직접 결합하여 신호 전달에 중요한 역할을 합니다. IAV 연구에서 IRF1[109], Caspase{23}}[110] 및 TRIM34[111]를 포함한 여러 분자가 ZBP{20}}유발 세포 사멸을 다양한 방식으로 조절합니다. IFN 조절 인자(IRF) 1은 ZBP1 전사를 상향 조절하는 분자입니다. 그러나 IAV에 감염된 마우스 세포에서 IRF1만으로는 ZBP1에 의해 유발되는 세포 사멸 및 염증 반응을 변경할 수 없습니다. 이는 아마도 IRF1이 ZBP1 발현에 영향을 미치는 요인 중 하나일 뿐이고 그 역할이 다른 유사한 분자로 대체될 수 있기 때문일 것입니다. Caspase-6는 apoptosis 실행에 역할을 하는 실행자 caspase로 간주되었습니다[112]. 그러나 연구에서는 Caspase{34}}가 RIPK3에 결합하고 PANoptosis 복합체의 형성을 강화함으로써 IAV 감염에서 세 가지 주요 유형의 프로그램된 세포 사멸을 촉진할 수 있음을 발견했습니다. TRIM34는 삼자 모티브(TRIM) 계열의 구성원입니다[113]. 많은 TRIM 가족 구성원이 E3 유비퀴틴 리가제 활성을 나타냅니다[114]. 이는 ZBP1과 RIPK3의 결합을 촉진하는 ZBP1의 K17 잔기에서 K63의 폴리유비퀴틴화와 관련이 있습니다. 또 다른 관점에서 보면, IAV 감염에서 ZBP1에 대한 연구는 ZBP1이 인식하는 RNA의 종류를 밝혀냈습니다. 위의 연구는 또한 짧은 IAV 유전자 단편이 ZBP1 인식을 위한 리간드로 사용될 수 있음을 나타냅니다. 따라서 2020년 연구에서는 IAV가 ZBP1에 대해 DVG를 통해 Z-RNA를 생성했다고 보고했습니다[37]. IAV 감염 후, 게놈 RNA는 세포질에서 발생하는 전형적인 TNF 활성화 경로와는 다른 핵 내 괴사 활성화에 더해 자가 복제를 촉진하기 위해 숙주의 핵으로 들어갔습니다. 더 높은 농도의 DVG RNA를 운반하는 DVG 포장에 의해 형성된 "결함 간섭"(DI) 입자는 MLKL의 빠른 인산화를 유발할 수 있습니다. 항-Z-NA 혈청의 사용은 분명히 이전 감염 중에 핵을 염색할 수 있습니다. 이 과정에서 ZBP1은 세포질에서 핵으로 모집됩니다. 괴사 실행자인 MLKL도 핵에 위치하며 세포사멸과 관계없이 핵막 파열을 매개합니다. 이후 핵 DAMP의 방출은 호중구 모집 및 활성화를 촉진하여 IAV 감염 증상을 악화시킵니다. IAV 유도 괴사증의 특정 메커니즘은 다른 Orthomyxoviridae 계열에서도 확인되었으며, 이는 Z-NA 매개 괴사를 감지하는 ZBP1의 핵심 기능을 입증합니다 [38].

4.2. ZBP1-코로나바이러스 감염 시 의존성 염증 세포 사멸

코로나바이러스는 2019년 발병 이후 큰 주목을 받았습니다[115,116]. 코로나바이러스는 단일 가닥 양성 RNA 바이러스로 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV 및 MERS CoV의 7가지 유형으로 분류할 수 있습니다[117]. 그 중 SARS CoV-2 감염은 숙주의 호흡기 염증을 유발할 뿐만 아니라 신경 손상을 유발하여 다양한 신경계 합병증을 일으킨다[118,119]. 그러나 이르면 2017년 초 인간 코로나바이러스가 인간 신경세포의 괴사를 유도한다는 사실이 밝혀졌다[120]. HCoV-OC43 균주는 마우스를 감염시키고 괴사를 통해 RIPK1/3 및 MLKL에 따라 신경 세포 사멸을 대량으로 유도합니다. 쥐의 코로나바이러스와 상동체인 쥐 간염 바이러스(MHV)에서도 발견되는 세포 사멸 유도는 PANoptosis를 핵심으로 하여 염증 반응과 세포 사멸까지 유도합니다[98]. 이는 또한 PANoptosis의 개념이 바이러스 감염 연구에 널리 적용 가능함을 보여줍니다. 사이토케라틴 18 프로모터 아래 인간 안지오텐신 전환 효소 2를 발현하는 형질전환 쥐(K18-hACE2)는 SARS CoV-2 감염의 발병 기전을 연구하는 데 널리 사용됩니다[121]. K18-hACE2의 신경 세포 배양주와 SARS CoV-2 감염 후 뇌에서 염증 관련 유전자의 상향 조절이 나타났습니다. 또한, ZBP1과 pMLKL의 단백질과 mRNA 수준도 감염 후 1~3일에 증가했는데, 이는 SARS CoV-2에 의해 유도된 ZBP1이 괴사 발생을 매개한다는 것을 직접적으로 입증했습니다[122]. SARS CoV-2에 대한 IFN 치료법은 가치가 제한적이며 부정적인 영향도 있습니다[19]. 주된 이유는 외인성 IFN 치료가 코로나바이러스 감염 시 ZBP{41}}매개 PANoptosis와 사이토카인 폭풍을 강화하여 폐 손상 및 심지어 개인 사망까지 초래한다는 것입니다. 이 연구는 또한 ZBP1과 IFN의 높은 발현이 코로나19 중증 환자에게서 자주 발생한다는 사실을 발견했는데, 이는 이들 분자가 질병 치료에 부정적인 역할을 한다는 것을 시사합니다. 이는 또한 IFN 치료 중 ZBP1을 차단함으로써 병용 요법에 대한 전략을 제공합니다. 특정 분자는 코로나바이러스의 Z-NA 매개 괴사에 대한 ZBP1 감지를 조절하는데, 이는 바이러스와 숙주 면역 방어 시스템의 공동 진화에 기인할 수 있습니다. SARS CoV에 존재하는 비구조 단백질 13(Nsp13)이 이러한 기능을 나타냅니다. Nsp13은 헬리카제이며 잠재적인 RHIM 도메인을 운반합니다[123]. 이는 Z-RNA의 형성을 방지하고 ZBP1과 RIPK3 사이의 상호작용을 억제함으로써 ZBP{54}}매개 세포 사멸을 억제할 수 있습니다. 전체적으로, ZBP1-의존적 세포 사멸과 염증 반응은 코로나바이러스 감염으로 인한 질병에서 긍정적이거나 부정적인 의미를 갖습니다. ZBP1-매개 PANoptosis에 대한 연구는 SARS 완화 및 치료에 대한 중요한 이론적 뒷받침을 제공할 수 있습니다.

cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.

4.3. 백시니아 바이러스는 ZBP1-매개 괴사증을 억제합니다.

VACV는 이중 가닥 DNA 바이러스인 폭스바이러스입니다[124]. 면역에 있어 천연두, 우두 바이러스와 밀접한 관련이 있어 천연두 백신으로 활용될 수 있다. VACV는 유전자의 거의 1/3을 통해 매개되는 면역 탈출을 나타냅니다. 주요 탈출 유전자 중 하나인 E3L은 E3 단백질을 암호화합니다. E3에는 C 말단에 이중 가닥 RNA(dsRNA)-- 결합 도메인이 있고 N 말단에 Z 핵산 결합 도메인이 있습니다[125]. C-말단 도메인은 dsRNA 의존성 항바이러스 효소의 IFN 유발 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다. N-말단 Z 도메인은 ZBP{15}}매개 괴사와 관련이 있습니다[24]. 본 연구에서는 E3의 Z 도메인이 결실된 WT 유형 VACV 및 VACV-E3L Δ83N을 사용하여 IFN 처리 마우스 L929 세포를 감염시켜 E3 N-말단의 역할과 메커니즘을 탐색했습니다. IFN 활동. E3-결핍 바이러스에 감염된 세포는 RIPK3-의존성 괴사를 보인 반면, E3 N-말단 Z 도메인은 VACV 감염 세포에서 RIPK3의 ZBP1-의존적 활성화를 방지하기 위해 ZBP1과 경쟁했습니다. . 또한, VACV는 TNF 유발 경로에서 ZBP{33}}매개 괴사만을 억제했지만 RIPK{34}}매개 괴사는 억제하지 않았습니다. 괴사 억제와 관련하여 폭스바이러스에서 다른 전략도 발견되었습니다[126]. BeAn 58,058과 Cotia poxvirus에서 유래된 바이러스 MLKL 단백질은 RIPK3를 분리하여 세포 내 MLKL의 활성화와 괴사를 차단했습니다. VACV 또는 전체 폭스바이러스에 대한 연구는 괴사 억제제를 스크리닝하는 데 매우 중요합니다.

4.4. 열 스트레스는 열사병에서 Z-NA 독립적 메커니즘을 통해 ZBP1을 활성화합니다

열사병은 주로 열 스트레스에 의해 발생하는 높은 체온과 대사 장애와 관련된 질병이다[127]. 심한 경우에는 전신 염증 반응과 다발성 장기부전이 나타나 사망에 이를 수도 있다. 여기서는 2022년 관련 최신 연구[104]에서 괴사의 독특한 기전이 보고되었기 때문에 이 질병에서 ZBP1의 역할을 구체적으로 논의합니다. 이 연구에서는 열 스트레스가 생쥐와 L929 세포에서 RIPK{4}}의존적 MLKL 및 카스파제-8 활성화를 통해 세포사멸과 기타 염증 반응을 유도하여 열사병의 병리학적 발현을 초래한다는 사실을 처음으로 입증했습니다. ZBP1-결함 세포에서는 다른 RIPK3 상호작용 단백질이 결핍되지 않은 세포에서는 RIPK3 및 MLKL의 인산화와 같은 열 스트레스에 의해 유발되는 모든 종류의 세포 사멸과 관련된 징후가 사라졌으며 이는 정상 세포의 열 스트레스와 다릅니다. . 따라서 ZBP1은 열 스트레스에서 RIPK3-매개 세포 사멸과 관련된 핵심 분자입니다. RIPK3 및 RIPK1을 발현하지만 ZBP1은 발현하지 않는 인간 HT-29 세포주에서는 열 스트레스가 세포 사멸을 유도하지 않았습니다. 그러나 외인성 인간 ZBP1의 적용은 열 스트레스로 인한 세포 사멸에 대한 민감도를 증가시켰으며, 이는 ZBP1이 열 스트레스로 인한 세포 사멸에서 중요한 역할을 한다는 것을 더욱 입증합니다. 열 스트레스의 조절 분자인 열 충격 전사 인자 1(HSF1)은 열 스트레스에서 ZBP1의 발현을 촉진하는 핵심 요소인 것으로 밝혀졌습니다[128]. 특히, ZBP1 발현의 증가만으로는 세포 사멸에 충분하지 않습니다. 열 스트레스에서 ZBP1 활성화는 Z-NA 독립적 메커니즘을 통해 발생했으며 이는 응집을 위한 RHIM 도메인에 대한 의존성과 관련이 있을 수 있습니다. 이 연구는 의심할 여지 없이 ZBP1의 역할에 대한 통찰력을 제공합니다. ZBP1의 활성화와 세포 사멸의 유도에는 반드시 병원체 또는 내인성 Z-NA의 검출이 필요하지 않습니다. 확실히, 이 독특한 메커니즘은 더 많은 연구가 필요합니다. 다양한 병원성 감염 중에서 고열도 흔한 증상인데, 열 스트레스는 ZBP1을 활성화시켜 세포 사멸을 촉진시켜 병원균을 제거할 수 있습니다. 그러나 과도한 열 스트레스도 유기체에 부정적인 영향을 미칩니다.

4.5. 기타 질병 

세포 사멸과 염증의 주요 조절 분자인 ZBP1은 앞서 언급한 질병 외에도 많은 인간 질병에서 역할을 합니다. 인간 거대세포 바이러스(HCMV) 감염은 내장 질환을 유발합니다. ZBP1-는 IRF3 전사 및 IFN- 발현을 유도했습니다. ZBP1의 과발현은 HCMV 복제를 억제합니다. 흡연으로 인한 만성 기도 염증에서 ZBP1은 산화 스트레스 하에서 세포질로 방출된 손상된 미토콘드리아 DNA(mtDNA)에 결합하여 염증을 유발합니다[29]. ZBP1과 관련된 또 다른 중요한 인간 질병은 암입니다. ZBP1은 종양의 다양한 단계에서 중요한 역할을 하며 치료 표적이 될 수 있습니다[129]. 고형 종양이 발생하는 동안 핵심 영역에서 괴사(necroptosis)가 발생할 수 있는데, 이를 종양 괴사라고 하며, 이는 종양 전이를 일으킬 수 있습니다[130]. MVT{12}} 유방암 모델을 기반으로 한 연구에서는 RIPK1이 아닌 ZBP1이 종양 괴사를 매개하는 것으로 나타났습니다[20]. 괴사증에서 ZBP1과 RIPK3의 강력한 발현은 다른 유형의 고형 종양에서도 확인되었습니다. 또한 종양 괴사증은 포도당 결핍(GD)에 의해 발생할 가능성이 가장 높으며 GD의 조절 하에서 스트레스에 의해 방출되고 ZBP의 Z 도메인에 의해 인식되는 mtDNA를 통해 매개될 수 있습니다. 방사선 요법의 항종양 효능은 ZBP{19}}매개 괴사 및 종양의 인터페론 유전자(STING) 경로 자극제 사이의 관계와 관련이 있을 수 있습니다[106]. MC38 마우스 결장 선암종 세포주 및 B16-SEY 마우스 흑색종 세포주에서 종양 성장에 대한 방사선 요법의 억제 효과는 ZBP1-매개 괴사 신호를 통해 종양 세포에서 MLKL의 발현과 직접적으로 관련되어 있습니다. 변환. 또한, 방사선 치료 동안 ZBP1-MLKL 괴사는 세포질 mtDNA를 축적하는 종양 세포에서 STING 활성화 및 I형 IFN 반응을 촉진합니다. ZBP{25}}매개 괴사증은 종양 세포의 Caspase{26}} 유전자 제거를 통해 강화되어 방사선 요법의 효과를 향상시킬 수 있습니다. 피세틴(Fisetin)은 암 발병을 억제하기 위해 일상적으로 사용되는 천연 플라보노이드입니다. 이는 ZBP{27}}매개 괴사 및 기타 메커니즘을 통해 인간 난소암 세포주의 사멸을 촉진했습니다[107]. 그러나 fisetin에 의한 세포 사멸의 메커니즘과 그 적용에 대해서는 추가 조사가 필요합니다. ZBP{30}}매개 세포 사멸 및 기타 세포내 신호 경로는 신경퇴행성 질환, 다양한 염증, 진균, 박테리아, T. gond ii 감염 및 기타 병리학에서도 발생합니다. 모든 종류의 질병은 괴사증과 관련되어 있으며, 이는 다양한 병리학에서 그 메커니즘을 식별할 필요성을 시사합니다.

5. ZBP1 규제 및 전망

ZBP1 조절 과정에서 최근 연구에서는 다양한 측면에서 ZBP1의 기능에 영향을 미칠 수 있는 몇 가지 중요한 분자를 확인했습니다. 전사 수준에서 IRF1과 HSF1은 ZBP1을 조절하여 ZBP1의 발현을 촉진합니다. TRF3-Thr-AGT는 ZBP1을 감소시킵니다. IRF1은 IRF 전사 인자 계열의 구성원이며 IFN 및 IFN 자극 유전자(ISG)의 전사 활성자로 처음 확인되었습니다[131]. IAV에 감염된 IRF1 결핍 세포에서는 ZBP1의 발현 수준이 하향조절되었으며, 이는 다양한 세포와 ​​다양한 자극 조건에서도 확인되었습니다[109]. ZBP1에 대한 HSF1의 조절 효과는 이전에 설명한 것과 동일합니다[104]. ZBP1의 프로모터 영역에는 HSF1 결합 부위가 있었고, 이 부위 또는 HSF1의 결실은 열 스트레스에 의해 유발된 ZBP1 발현의 증가를 억제했습니다. tRNA(Endogenous transfer RNA)는 non-coding RNA의 일종으로, 이로부터 파생된 small RNA(tsRNA)는 많은 질병과 관련이 있다[132,133]. 이들로부터 선별된 TRF3-Thr-AGT는 급성 췌장염(AP) 발병과 밀접한 관련이 있는 것으로 입증되었습니다. 생물정보학에서는 TRF3-Thr-AGT가 ZBP1의 번역되지 않은 30개 영역(30 UTR)에 결합할 수 있다고 예측합니다. 이 실험은 또한 AP 모델에서 세포 사멸에 대한 TRF{32}}Thr-AGT 과발현의 억제가 ZBP1을 상향 조절함으로써 제거될 수 있음을 입증했습니다[134]. 이는 tRF3-Thr-AGT가 ZBP1/NLRP3 경로를 비활성화하여 세포 사멸과 염증을 억제한다는 것을 시사합니다. Caspase-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 및 ABT-737는 ZBP1과 RIPK3 간의 향상된 상호작용을 통해 세포 사멸을 촉진합니다. 대조적으로, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], herpes simplex virus type 1(HSV1) ICP6 [139,140] 및 RIPK1 [21,141,142]은 대부분 RHIM 도메인을 가지고 있으며, ZBP1 및 RIPK3과 결합합니다. IAV 감염 시 Caspase-6는 RIPK3과 결합하여 PANoptosome의 형성을 강화할 수 있으며 Caspase-6의 크고 작은 집합체는 RIPK3와 ZBP1의 결합에 중요합니다[110]. TRIM34와 ZBP1 사이의 연관은 RIPK3의 ZBP1 모집을 촉진하고, TRIM34는 잔기 K17에서 ZBP1의 K63-연결된 폴리유비퀴틴화를 매개합니다[111]. 흑색종 2(AIM2)에는 이중 가닥 DNA를 인식하여 염증복합체를 형성할 수 있는 Pyrin 및 HIN 도메인 단백질 계열의 구성원이 있습니다. HSV1 및 F. novi cida 감염에서 AIM2, Pyrin 및 ZBP1은 ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1 및 FADD와 함께 AIM2 PANoptosome이라는 대규모 다중 단백질 복합체를 형성합니다. PANoptosis를 유발합니다 [96]. ABT-737는 Bcl-2 상동성 3-유사 약물입니다. 방광암 세포에서 ABT-737는 ZBP1 또는 RIPK3이 녹다운될 때 세포 괴사를 유도하는데, 이는 ZBP1과 RIPK3 사이의 상호작용을 상향 조절함으로써 달성됩니다[143]. ZBP1과 RIPK3의 상호작용을 억제할 수 있는 분자는 대부분 바이러스에 존재하며 RHIM 도메인을 가지고 있는데, 이는 바이러스와 숙주 면역 방어의 공동 진화의 결과일 수 있습니다[144]. 또한, 대부분의 경우 괴사를 유발하는 분자인 RIPK1은 발달 중인 RIPK3 및 내인성 Z-NA 매개 괴사와 경쟁적으로 결합하여 억제 역할을 할 수 있습니다. 여러 분자도 ZBP1을 간접적으로 조절합니다. PUMA는 괴사에 의해 유도될 수 있으며 mtDNA 방출을 촉진하여 ZBP1 감각을 활성화합니다. 노닐페놀(NP)은 lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 및 ZBP1 프로모터 영역의 결합을 억제하여 ZBP1 프로모터 메틸화 정도를 감소시키고 ZBP1 발현을 촉진합니다. CBL0137은 Z-DNA 합성을 촉진하여 ZBP{123}}매개 괴사를 활성화합니다. ZBP1 및 확인된 병원체와 관련된 다양한 질병에서 추가적인 조절 분자를 발견하는 것도 핵심 연구 전략입니다[47]. 그러나 ZBP1에 직접적으로 영향을 미치는 화학적 억제제는 현재 사용할 수 없습니다.

6. 결론

ZBP1을 조사하는 연구는 신호 전송 중에 다른 분자 업스트림 또는 다운스트림과 상호 작용하는 Z 및 RHIM 도메인에서 시작되었습니다. 현재 연구에 따르면 ZBP1은 N 말단의 두 번째 Z 도메인에 의해 직접 매개되는 Z-NA를 인식합니다. 또한, 괴사증은 가장 많이 연구된 ZBP{4}}매개 경로입니다. ZBP1-매개 괴사가 가장 고전적인 경로는 아니지만, RIPK3-MLKL 축을 통한 ZBP1-유도 괴사는 다양한 인간 질병에서 확립되었으며, 이는 ZBP1이 잠재적인 치료 표적. 바이러스 감염에서 ZBP1의 고전적인 역할에 대한 분석은 바이러스 센서로서의 원래 역할과도 관련이 있습니다. IAV 연구에서 DVG에 의해 매개되는 vRNA는 RNP를 생성하고 ZBP1에 의해 확인되었습니다. 또한 내인성 핵산은 ZBP1에 의해 인식되었습니다. ERE의 MtDNA[29] 및 dsRNA[38]는 ZBP{15}}매개 면역 방어 메커니즘을 통해 다양한 만성 염증을 일으킬 수 있습니다. 앞으로는 Z-NA를 생성하는 게놈 서열을 결정하기 위해 다양한 바이러스 감염에서 ZBP1의 역할을 조사해야 합니다. ZBP1은 apoptosis, pyroptosis 및 PANoptosis와 같은 다른 세포 사멸 경로를 중재하며, 이는 앞의 두 가지와 necroptosis를 통합합니다. 이는 또한 SARS-CoV{20}} 감염 및 종양 제어를 포함한 현재 및 미래 연구의 초점이기도 합니다. 다양한 질병에서 ZBP1의 메커니즘을 탐구하는 것은 가치가 있습니다. ZBP1의 조절 측면에서 기존 연구에 따르면 많은 분자가 전사 수준에서 ZBP1의 기능, 단백질과의 상호 작용에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 영역에서 더 많은 관련 분자를 계속해서 찾고 다른 방식으로 ZBP1의 작용에 영향을 미칠 수 있는 분자를 탐색하는 것은 매우 중요합니다. 또한, 현재 관련 분야에서는 in vitro에서 합성되어 ZBP{25}}매개 세포사멸 기능에 직접적인 영향을 줄 수 있는 저분자 물질이 부족하여 향후 적극적으로 모색해 나갈 예정이다.

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