노화 과정 및 연령 관련 신경퇴행성 질환에 대한 외인성 케톤 생성 보충제의 유익한 효과 4부
Mar 18, 2024
세놀리틱스(예: 퀘르세틴 및 다사티닙을 함유한 세놀리틱 칵테일)에 의한 노화 세포 제거는 알츠하이머병, 파킨슨병 등 노화 관련 질환의 완화 효과를 나타내고 노인의 건강수명을 향상시킬 수 있음이 입증되었습니다[192,203,219].
인간의 수명이 연장되면서 항노화 약물이 주목을 받고 있다. 근육 위축을 늦추고 만성 질환을 줄이는 것 외에도 노화 방지 약물은 기억력에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다.
우선 노화방지제는 항산화 기능을 갖고 있는 경우가 많다. 활성산소 손상은 노화의 원인 중 하나이며 항산화제는 활성산소로 인한 손상을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 일부 연구에서는 비타민C, 비타민E 등 항산화 물질이 뇌세포 손상을 효과적으로 예방해 기억력에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다고 지적했다.
둘째, 일부 노화 방지 약물은 뇌 뉴런의 성장을 촉진하고 학습 및 기억 능력을 향상시킬 수도 있습니다. 예를 들어, 식이 보충제, 뇌혈관 활성 약물, 아미다제 및 기타 약물을 장기간 섭취하면 기억력 향상에 잠재적인 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
마지막으로, 노화 방지 약물의 조절 효과도 기억력 향상에 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 일부 스테로이드 약물은 뇌의 신경 전달 물질 균형을 조절하여 기억력을 향상시키는 데 긍정적인 역할을 할 수 있습니다.
노화 방지 약물은 기억 상실 경향을 완화하는 데 도움이 될 뿐, 기억력을 바꾸는 데는 도움이 되지 않는다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 또한, 부작용을 피하기 위해서는 안전하고 믿을 수 있는 항노화약물을 선택하고, 약품설명서의 권장사항에 따라 사용하는 것이 가장 좋습니다.
전반적으로, 노화방지 약물과 기억력 사이에는 긍정적인 관계가 있습니다. 노화 방지 약물을 적절하게 사용하고, 적절한 수면을 유지하고, 건강한 식습관을 유지함으로써 우리는 좋은 기억력과 인지 기능을 유지하면서 노화 과정을 늦출 수 있습니다. 우리는 기억력을 향상시켜야 하는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 촉진할 수 있습니다.
또 다른 화학요법 전략은 노화 세포를 제거하지 않고 노화의 특징(예: SASP 인자의 생성 및 방출 감소)을 완화(폐기)하기 위해 이종형 제제(예: 메트포르민 및 라파마이신)를 투여하는 것입니다(그림 1). 이는 노화와 발달을 지연시킬 수 있습니다. 연령 관련 질병 [194]. mTOR는 무엇보다도 수명 제어에 역할을 하는 것으로 제안되었습니다[220].
실제로 라파마이신(sirolimus, mTOR 억제제)(그림 1)은 신경퇴행성 질환과 같은 노화 관련 질환의 발병 위험을 줄여서 연령 관련 기억력 및 학습 기능 저하를 개선하고 수명을 연장할 수 있습니다[74,220].
라파마이신은 A와 Tau의 sed 축적을 감소시켜 알츠하이머병 마우스 모델에서 뉴런의 손실을 감소시키고, 신경 염증을 약화시키며, 인지 기능 장애를 완화시킵니다[221]. 레스베라트롤은 또한 mTOR의 억제와 AMPK의 활성화를 통해 A 펩타이드의 제거를 촉진하고[95], 다양한 세포주와 알츠하이머병 모델에서 인지 손상을 예방합니다[222].
따라서 이러한 결과는 레스베라트롤과 라파마이신이 자가포식 및 단백질 분해효소 조절(mTOR 억제를 통해)과 염증 등을 통해 건강수명, 수명 및 노화 관련 질병에 대한 신경 보호 효과를 완화시키는 효과를 나타냄을 시사합니다[211,212,220](그림 1) .
라파마이신과 메트포르민(IGF 수준, 인슐린 저항성, 인슐린 수준을 감소시키는 항당뇨병 약물)은 α-시누클레인의 축적을 감소시키고 파킨슨병 모델에서 행동 장애를 개선했습니다[74,220,223].
더욱이, 메트포르민은 미토콘드리아 전자전달계(ETC 복합체 I: NADH/유비퀴논 산화환원효소; 이에 따른 산화적 인산화)를 억제하여 결과적으로 세포질 AMP/ATP 및 ADP/ATP 비율이 증가하여 AMPK의 직접 활성화(인산화)[224,225] 및 감소 ROS 수준 [226]. AMPK 활성화(예: 메트포르민)(그림 1)는 미토콘드리아 생물 발생(SIRT1/PGC-1 을 통해) 및 지질 베타 산화(ACC를 통해)를 강화하고 간 포도당 생성을 억제하며 단백질 분해를 완화합니다(예: 메트포르민을 통해). mTOR 억제), 자가포식 강화(mTOR 억제 및 ULK1 활성화를 통해), 저혈당증 유발(예: 혈장 포도당 수준 감소, 예를 들어 간 포도당 생성 감소로 이어지는 개선된 간 인슐린 민감성을 통해), 영양소 감지 개선(IIS/mTOR/SIRT1을 통해) 경로), NF-κB를 억제하고 DNA 복구를 개선하며 염증성 사이토카인의 수준을 감소시킵니다(예: SIRT1의 활성화를 통해)[6,12,225-228]. 이는 노화 과정 및 관련 신경변성 질환에 대한 효과를 완화시킵니다.
AMPK 독립적인 영향으로 메트포르민은 ROS 생성을 억제할 수 있습니다(예: 미토콘드리아 ETC 억제 및 항산화 전사 인자 핵 인자 적혈구계 2-관련 인자 2/Nrf2의 활성화를 통해)(그림 1). 자가포식을 강화합니다(mTOR의 직접적인 억제를 통해) ), SIRT1 활성 강화(특히 NAD+ 수준이 크게 감소한 경우), DNA 손상 유사 반응 활성화(p53을 통해 DNA 복구 촉진), NF-κB 신호 전달 및 염증성 사이토카인의 합성(방출)을 약화시키고, Nrf2를 통해 SASP 인자를 억제하고 감소시킵니다. 인슐린 수준 및 IGF{12}} 수준에 따라 인슐린/IGF-1 신호 전달(mTOR 활동 감소) [66,86,225,229-232].
이러한 모든 과정은 수명을 연장하고 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 노화 및 노화 관련 질병에 대한 완화 효과를 불러일으킬 수 있습니다[224,225,233]. 또한, 메트포르미칸토는 조기 줄기세포 노화를 억제하고(Nrf2를 통해) 줄기세포 회춘을 강화합니다(AMPK를 통해). ) [234], AMPK 의존적 및 독립적인 경로를 통해 히스톤 변형(예: SIRT1의 활성화, 클래스 II HDAC의 억제 및 HAT 인산화를 통해)에 영향을 미치고[235] 노화 조절과 관련된 여러 miRNA의 수준을 증가시킵니다. AMPK[236] 및 텔로미어 단축(예: AMKP/PGC-1/텔로미어 반복 함유 RNA/TERRA 경로를 통해; TERRA는 텔로미어에서 전사되고 텔로미어 무결성을 보호하는 데 중요한 역할을 함)을 통한 세포 노화 가능성이 높습니다.[225,237,238 ] (그림 1).
실제로, AMPK의 활성화는 유전자 발현을 향상시킬 수 있고(예: HDAC의 인산화/불활성화 및 HAT의 활성화1-히스톤의 아세틸화 유발) 유전자 전사를 억제할 수 있다는 것이 입증되었습니다(예: 향상된 세포 NAD+ 수준 및 결과적으로 SIRT1 탈아세틸화 활성이 증가했습니다. 또한, 레스베라트롤은 수명을 연장하고 신경퇴행성 질환을 예방할 수도 있습니다[239].
예를 들어, 레스베라트롤은 항염증 및 항산화 효과를 생성할 수 있으며(예: ROS, p53, NF-κB 및 TNF- 및 IL과 같은 전염증성 사이토카인의 수준 감소-1)[5] 평균 기대 수명을 연장할 수 있습니다. 알츠하이머병 모델의 최대 수명[240]. 더욱이, 레스베라트롤은 근위축성 측삭 경화증 마우스 모델에서 운동 뉴런 기능을 개선하고 수명을 연장했습니다[241].
레스베라트롤은 이 약물이 p53, PGC{4}}, FOXO(예: FOXO3) 및 SREBP1은 세포 주기 정지, 미토콘드리아 생물 발생, DNA 복구, 산화 스트레스 반응, 자가포식 및 지질 대사 조절을 유도합니다[6,101,243]. 예를 들어, SIRT1은 Nrf2를 통해 ROS 및 NF-κB 유발 효과(예: 신경 염증)를 감소시킬 수 있습니다[5](그림 1).
그러나 SIRT뿐만 아니라 PGC{0}}도 Nrf2의 발현을 증가시킬 수 있고[244,245], AMPK는 Nrf2의 핵 전위를 향상시킨다는 것도 시사되었다[246]. 이러한 결과를 바탕으로 SRT2104와 같은 보다 효과적인 시르투인 활성화 화합물이 개발되었으며, 이 약물은 유망한 노화 방지 약물(예: 수명 연장 및 염증 과정 감소)이 될 수 있습니다[247].
커큐민, 각기병, 케르세틴과 같은 다른 천연 제품도[6] AMPK 활성화 및 mTOR 억제(예: autophagy), SIRT1 활성화(미토콘드리아 생물 발생 촉진) 및 항염증 효과[74,248-250].
따라서 화학요법 약물의 투여는 치료 도구 및 약물이 특정 신호 전달 경로의 활성화 또는 억제를 통해 노화 과정을 수정하고 신경변성 질환(예: 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측색경화증)의 발병을 삭제(또는 증상 개선)할 수 있음을 시사합니다. , 기억력과 학습 기능을 향상시키고 수명을 연장합니다.
3. 수명, 노화 및 연령 관련 신경퇴행성 질환에 대한 케토시스의 효과 완화
3.1. 케토시스 유발 신경 보호 효과 및 하류 신호 전달 경로
케톤증과 HB(포도당에 대한 대체 에너지 연료)의 투여는 미토콘드리아 ATP 생산과 ATP 방출을 증가시켜 퓨린 뉴클레오시드 아데노신의 세포외 수준을 증가시킬 수 있다는 것이 입증되었습니다(ATP 대사를 통해) [251-253].
아데노신은 수용체를 활성화하여 산화 스트레스(ROS 수준)를 감소시키고[254] 염증 과정을 감소시킬 수 있습니다[255]. 실제로, ROS의 향상된 수준은 mPTporese를 활성화(개방)하여 ATP 생산에서 전자 전달 시스템을 분리할 수 있으며, ROS 생산의 HB 유발 감소는[94] 미토콘드리아 호흡 및 ATP 생산을 향상시킬 수 있습니다[49].
또한 치료 케톤증은 억제성 GABA성 효과를 증가시키고[22,256], 글루타메이트 방출과 글루타메이트에 의해 유발된 신경 흥분성을 감소시키며[256,25,7], 도파민, 아드레날린, 노르아드레날린, ne 및 세로토닌의 수준을 조절(증가)할 수 있다고 제안되었습니다. 258,259].
후생적 유전자 조절인자로서 HB는 고전적인 HDAC계열(클래스 I 및 클래스 IIa HDAC)의 활성을 억제하여 히스톤 잔기의 아세틸화를 향상시켜 FOXO3A와 같은 전사 인자에 대해 DNA에 접근할 수 있습니다 [53,132,260].
FOXO3A는 다양한 항산화 유전자의 발현을 강화하고, 미토콘드리아 항상성을 강화하며(예: 미토콘드리아 생합성 및 ATP 합성 조절을 통해) 산화 스트레스를 감소시킵니다[260,261]. 더욱이, 산화 스트레스의 감소는 ER 스트레스의 감쇠를 통한 HDAC의 HB 유발 억제에 의해 생성될 수도 있습니다[262].
또한 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)의 발현은 HB가 항염증 효과를 유발하는 HDAC의 HB 유발 억제를 통해 증가될 수 있다는 것이 입증되었습니다[263]. 수준) [264,265], 미토콘드리아 호흡 및 ATP 수준을 증가시키고 [266] 항산화 효소(예: SOD)의 활성을 향상시키고 글루타메이트 유발 흥분 독성으로부터 조직을 보호합니다 [267,268].
HAT에 의한 히스톤 및 비히스톤 아세틸화의 촉진을 통해 HB가 유전자 발현을 조절할 수 있다는 것도 입증되었습니다[266,269]. 더욱이, RNA 결합 단백질 hnRNPA1(이종 핵 리보핵단백질 A1)에 직접 결합할 수 있는데, 이 단백질은 예를 들어 RNA 처리 및 기능은 물론 mRNA의 안정화도 조절합니다[59,270,271].
이전 연구에서는 HB가 HCAR2를 통해 AMPK를 활성화하여 NAD{1}} 생성을 유도하고 이는 SIRT(예: SIRT1 및 SIRT3, HB/HCAR2/NAD+/SIRTs 경로)의 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다[272](그림 1) HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB 경로와 HB/HCAR2/AMPK/mTOR 경로를 통해 HB는 예를 들어 전염증 전사 억제를 통해 항염증 효과를 생성할 수 있습니다. 인자 NF-κB 및 자가포식의 강화는 각각 [55,272,275], 전염증제(예: TNF-, IL{22}}) [50,55,57,276]의 수준을 감소시킵니다. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A 경로는 항산화 효과를 유발할 수 있으며, 항산화제 유전자(예: 망간 슈퍼옥사이드 디스뮤타제/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD 경로)의 발현 증가로 산화 스트레스를 감소시킵니다. . 케톤체는 HCAR2[278,279]뿐만 아니라 SIRT(예: SIRT1 및 SIRT3) 및 PGC{40}}[164,278,280]의 발현을 증가시킵니다.
이러한 결과는 HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- 및 HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- 경로가 모두 CNS에서 기능할 수 있음을 시사합니다. 실제로 PGC1-의 신경 보호 효과(예: 항염증 효과 및 미토콘드리아 기능 촉진)는 SRT1뿐만 아니라 SIRT3을 통해 조절될 수 있습니다[278,281-283]. 또한 미토콘드리아 기능(예: 미토콘드리아 생물 발생)에 대한 HBevoked 효과가 HB/HDAC/BDNF/PGC1- 경로를 통해 생성될 수 있다고 제안되었습니다[284].
더욱이 케톤증은 HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 또는 HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC{4}} /Nrf2 경로를 통해 뇌에서 PPAR의 발현과 Nrf2의 활성을 향상시킬 수 있습니다[285-287].
케톤증은 UCP의 발현을 향상시켜 ROS 생성을 감소시키고[23,288,289] HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC의 활성화를 통해 미토콘드리아 및 미토콘드리아 기능을 방어(예: 산화 스트레스 감소)할 수 있다고 제안되었습니다.{5 }} /UCP1 경로 [283] 및/또는 HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 경로 [278].
더욱이, 케톤증(HB)뿐만 아니라 포도당 수준의 감소도 NLRP3 인플라마솜 활성 감소를 통해 염증 과정을 완화할 수 있습니다. 즉, HB는 HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 수용체)/NF-κB 경로가 증가하는 반면, 포도당 수준이 증가하면 NLRP3 및 염증 과정의 활성이 향상될 수 있습니다.
또한, 향상된 포도당 수준은 일반적으로 인슐린 수준을 증가시켜 케톤체 합성을 감소시킵니다 [290-292]. EKS는 포도당 수준을 감소시키는 것으로 입증되었으며[21,26,28,36,293], 이를 통해 AMPK/SIRT 신호 전달 경로의 활성을 증가시키고 mTOR 유발 효과를 억제할 수 있습니다(그림 1).
따라서 이전 연구를 바탕으로 HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR 및 HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB 경로(항염증 효과) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A 경로(미토콘드리아 기능 개선, 항산화 영향), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2 및 HCAR2/AMPK/Nrf2 경로(미토콘드리아 기능 개선, 항산화 및 항염증 효과), HB/HDAC/BDNF/PGC1- 경로(미토콘드리아 기능 개선, 항산화 및 항염증) 영향), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 및/또는 HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 경로(항산화 및 항염증 효과, 개선 미토콘드리아 기능) 및 신경전달(예: 퓨린성, GABA성, 도파민성, 노르아드레날린성 및 글루타메이트성 시스템), 유전자 발현(예: HB/HDAC를 통한 히스톤 잔기의 강화된 아세틸화, HB/를 통한 히스톤 및 비히스톤 아세틸화 촉진)에 대한 HB의 조절 효과 HAT 및 히스톤의 하이드록시부티릴화) 및 RNA 기능(예: RNA 결합 단백질을 통해)은 케톤증 동안 활성화될 수 있습니다(그림 2).
결과적으로, EKS 유발 케톤증(혈액 HB 수준의 증가)은 위에서 언급한 모든(예: mTOR, AMPK 및 SIRT 유발) 하류 신호 전달 경로 및 조절 효과에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 완화 효과(예: 노화 관련 과정(노화 특징)에 대한 항염증 효과)(그림 1 및 2).
더욱이, 이론적으로 EKS가 생성한 이러한 신호 전달 경로 및 효과의 조절은 증상을 개선하거나 노화와 관련된 특징(예: 활동 영양 감지 경로의 변화, 텔로미어 단축, 게놈 불안정성, 후생유전학적 특징)이 아닌 증상의 발달을 지연시킬 수 있습니다. 변화, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 간 의사 소통 변경, 세포 노화, 단백질 항상성 상실 및 줄기 세포 고갈)뿐만 아니라 연령 관련 신경 퇴행성 질환 및 수명 연장 (HB 수준 증가 및 포도당 수준 감소를 통해 여러 신호 전달 경로 활동의 변화 유발) ) (그림 1과 2).
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