6.4. 체내칸나비노이드 및 관련 화합물이 신경퇴행성 질환에 미치는 영향 4부
Jul 12, 2024
염증성 질환이나 조직 손상뿐만 아니라 신경퇴행성 질환도 신경염증을 동반하거나 유발합니다. 신경변성은 또한 뇌 및 척수 신경 기능의 만성적이고 진행성 상실을 의미합니다.
염증은 우리 몸이 손상되거나 감염되었을 때 조직 복구를 촉진하면서 병원균과 싸우는 데 도움이 되는 신체의 자기 보호 메커니즘입니다. 그러나 과도하거나 장기적인 염증은 기억 상실을 포함한 신체 건강에 부정적인 영향을 미칩니다.
초기 연구에서는 염증과 알츠하이머병 사이의 연관성이 밝혀진 반면, 최근 일부 연구에서는 염증이 기억력에 더 광범위한 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다. 염증이 뉴런 사이의 신호 전달과 뉴런의 생존에 영향을 미쳐 기억 상실로 이어지기 때문입니다.
그러나 모든 유형의 염증이 기억력을 손상시키는 것은 아닙니다. 일부 연구에 따르면 장내 세균총에 대한 염증은 기억 상실로 이어질 수 있지만 감염성 질환이나 자가면역 질환에 대한 염증은 반드시 기억력에 영향을 미치는 것은 아닙니다. 또한 염증은 장기간 또는 만성일 때만 기억력을 손상시키므로 장기간의 스트레스와 건강하지 못한 생활습관은 피해야 합니다.
다행스럽게도 생활 방식을 바꾸면 만성 염증의 위험을 줄일 수 있습니다. 예를 들어, 건강한 식단을 유지하고, 충분한 수면을 취하고, 운동하고, 스트레스를 줄이는 것은 염증을 조절하고 좋은 기억력을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 의사는 비스테로이드성 항염증제 및 스테로이드 호르몬과 같은 염증을 조절하기 위한 일부 약물을 권장할 수 있습니다.
결론적으로, 염증이 기억력을 해칠 수 있지만 건강한 생활 습관과 필요한 의학적 개입을 통해 염증을 조절함으로써 좋은 기억력을 유지할 수 있습니다. 우리는 도전에 긍정적으로 맞서고 긍정적인 태도를 유지하여 몸과 뇌를 건강하게 유지해야 합니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, 시스탄체는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 전통 한약이기 때문에 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등을 포함한 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
특히 AD는 아밀로이드반과 신경원섬유엉킴이 특징으로 기억력과 인지능력 저하를 유발한다. 신경염증, 전신 감염 및 순환 내 상당한 양의 전염증 매개체를 특징으로 하는 염증도 AD 발병 위험 증가와 상관관계가 있습니다[195].
만성 염증은 또한 PD의 특징이며, 이는 도파민 신경 세포의 손실과 흑색질에서 α-시누클레인 함유 응집체의 존재를 특징으로 합니다[196].
헌팅턴병(HD)은 선조체와 피질에서 발견되는 특정 유형의 뉴런의 점진적인 손실과 관련된 파괴적인 신경퇴행성 유전질환입니다[197].
불행하게도 신경염증 표지자와 질병 병리학 사이의 관계는 아직까지 잘 이해되지 않고 있습니다[198]. 근위축성 측색 경화증(ALS)은 운동 뉴런의 퇴화로 표시되며[199] 활성화된 신경교세포, 주로 소교세포 성상교세포와 T 세포로 구성된 신경염증 반응의 발생을 특징으로 합니다[200].
신경퇴행성 질환 중에서 다발성 경화증(MS)은 예외입니다. 왜냐하면 MS의 신경 세포 사멸은 미엘린을 표적으로 하는 자가반응성 T 세포의 개시 활성에 이차적인 것으로 간주되기 때문입니다[201].
MS의 신경염증은 말초 면역 세포의 침윤, BBB의 파괴 및 CNS 상주 신경교세포의 활성화와 관련이 있는 반면, 다른 신경퇴행성 질환의 신경염증은 신경교세포 활성화 및 실질조직의 염증 반응으로 더 제한됩니다[201].
여러 동물 모델과 인간 연구에서 ECS가 신경 염증의 발달과 뇌 손상 및 신경 퇴행성 질환의 진행에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 [1-3].
뇌 국소 허혈 모델을 사용하여 AEA와 2-AG를 함께 외인적으로 투여하면 쥐의 경색 크기가 감소했지만 AEA 또는 2-AG 단독[202] 외에는 촉진 효과가 없는 것으로 나타났습니다.
다른 연구에서는 외인성 AEA[203] 및 2-AG[56] 외상성 뇌 손상(TBI)의 신경 보호 효과를 보고했습니다. 여러 연구에서는 TBI, 척수 손상, 통증, 뇌 허혈, PD 및 AD에 대한 PEA 비실험 및 임상 연구의 긍정적인 효과를 문서화했습니다. 더욱이, CB1 및 CB2의 자극은 AD 및 PD와 같은 신경퇴행성 장애에 유익합니다(검토됨 [209,210]).
대조적으로, CB1 역작용제 SR141716A(리모나반트)는 PD 전임상 연구에서 유망한 결과를 보여주었습니다[211,212]. 그러나 SR141716을 사용한 임상 연구에서는 PD 환자의 운동 장애를 개선하지 못했습니다[213].
중요한 점은 효과적인 비만치료제로도 승인된 SR141716A가 심각한 정신과적 부작용을 보여 전 세계 의약품 시장에서 퇴출됐다는 점이다.
이러한 모순된 데이터는 건강한 상태에서 우세하고 뇌 기능의 항상성 조절에 본질적으로 관여하는 기본 ECS 톤과 CB1 역작용제/길항제의 간섭을 나타냅니다. AD[214], 특히 반응성 성상교세포와 활성화된 미세아교세포에서 발생합니다[215].
이러한 점에서, 가수분해효소 억제제의 사용은 신경염증 및 신경퇴행성 질환에 대한 유망한 치료 옵션으로 언급되어 왔다.
eCB 수준을 간접적으로 증가시킬 수 있는 MAGL 및 FAAH 억제제 치료는 항불안제, 항우울제 및 항염증 효과를 나타내며 각각 AD 및 PD의 발병과 관련된 아밀로이드 침착 및 도파민성 뉴런의 사멸 억제를 감소시킵니다. ([216,217]에서 검토됨).
MAGL 및 FAAH 억제제인 신경염증 및 신경퇴행성 질환의 효과를 검토한 생체 내 연구의 개요는 표 3에 나와 있습니다. 여러 FAAHand MAGL 억제제는 통증, 불안, 투렛 증후군 및 대마초 금단과 같은 신경 장애에 대한 임상 1상 및 2상 연구에 들어갔습니다. .
또한, 신경퇴행성 질환에 도움이 될 수 있는 이중 FAAH/콜린에스테라제 억제제가 현재 개발 중입니다[218]. 또한, 통증 및 (신경-) 염증에 대한 전임상 연구에서 NAE의 분해를 방지하는 NA 억제제의 유익한 효과를 특성화하는 연구가 점점 늘어나고 있습니다[219-221](표 3).
그러나 1상 연구에서 FAAH 억제제인 BIA{0}}가 치명적인 독성 뇌증후군과 같은 심각한 부작용을 초래하여[222] FAAH 억제제를 사용하는 여러 임상 연구가 중단되었다. 따라서 더 나은 안전성 프로필을 갖춘 고도로 특이적이고 단기 작용의 간접 칸나비노이드 치료법을 개발하기 위한 추가 연구가 시급히 필요합니다.
7. 전신 염증 제한에서 혈액-뇌 장벽 무결성의 역할
전신 감염과 관련된 중추신경계 기능 장애는 흔하며 질병 행동 및 섬망과 같은 증상을 포함합니다. 패혈증의 맥락에서 CNS 기능 장애는 패혈성 뇌병증으로 알려져 있습니다. 발병기전의 주요 단계는 TNF- 및 IL-1과 같은 전염증성 사이토카인의 전신 생산이며, 이는 뇌에 작용합니다. BBB의 사이토카인 수송 시스템은 이러한 사이토카인의 통과를 허용하는 역할을 할 가능성이 높습니다. 신호 [241].
더욱이, 전신 감염에서의 AD, MS 및 CNS 기능 장애는 주로 신경퇴행성, 신경염증성 또는 전신성 질환의 예입니다.
많은 경우 BBB 변화가 신경병리의 원인인지 결과인지는 확실하지 않으며, BBB 변화와 신경병리학은 스스로 영속적인 방식으로 서로를 유도하여 질병 진행에 기여할 수 있습니다.
7.1. 혈액뇌장벽의 구조
조직학적으로 BBB는 두꺼운 연속 당층, 수포 활동이 감소되고 단단한 접합부로 연결된 천공되지 않은 내피 세포, 두 개의 기저막(혈관 기저막 및 신경교 제한) 및 성상 세포 끝 발로 구성된 특수 다층 단위입니다. 이 '신경혈관 단위'의 모든 요소는 기능성 BBB에 기여합니다.
분자 수준에는 BBB를 통과하는 트래픽을 조절하거나 역전시키는 엑토효소, 수용체 및 수송체가 있습니다. 이들 구성 요소는 함께 안정적인 CNS 환경을 활성화하여 염증 세포 및 분자의 이동, 국소 염증을 최소화하고 잠재적인 신경 손상을 예방합니다.
7.2. 전신 염증의 BBB
LPS에 의해 유발된 전신 염증은 파괴적이고 비파괴적인BBB 변화로 이어질 수 있습니다. 파괴적인 BBB 변화는 내피 세포 손상이나 단단한 접합 변형을 동반하는 반면, 비파괴적인 변화는 분자 수준에서 발생합니다.
LPS에 의해 유발된 파괴적인 BBB 변화의 확인된 메커니즘에는 밀착 접합의 변형, 내피 손상 및 세포사멸, 당칼릭스의 분해, 신경교 제한의 파괴 및 성상교세포 변형이 포함됩니다([242]에서 검토).
더욱이, 여러 보고서에서는 전신 염증이 여러 내피 세포 수용체와 수송체를 상향 조절하고, 내피 세포에 의한 사이토카인 생성을 유도하고, 성상교세포 기능을 조절하고, BBB 아키텍처의 눈에 띄는 변화 없이 병원체 신경 침범을 강화한다는 것을 보여줍니다[242].
7.3. 혈액 뇌 장벽 유지에 있어 ECS의 역할
2-AG는 CNS에서 가장 풍부한 체내칸나비노이드이며 뇌손상 및 신경염증 후에 증가합니다. 그러나 빠른 가수분해로 인해 2-AG의 보상 및 신경보호 효과는 단기적입니다. 이전에 2-AG가 BBB 투과성을 감소시키고 주요 전염증성 사이토카인 TNF-, IL-1 및 IL-6의 급성 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다[243].
더욱이, 여러 보고서에서는 2-AG 및 AEA 분해의 억제가 실험적 외상성 뇌 손상[244,245] 및 허혈성 손상[175]에서 BBB 무결성을 지원한다는 것을 입증했습니다.
따라서 CB2 작용제는 뇌 손상 및 신경퇴행성 질환에 대한 여러 실험 모델에서 BBB 손상을 예방합니다[188,246-257]. 이전에 Hind와 동료들은 AEA, OEA 및 PEA가 정상적인 BBB 생리학에서 중요한 조절 역할을 할 수 있으며 허혈성 뇌졸중 동안 BBB를 보호할 수 있다고 제안했습니다[258].
또한, PPAR-는 특히 BBB 파괴 측면에서 허혈성 뇌 손상에 대한 OEA 및 OEA 유사체의 보호 효과에 관여하는 것으로 나타났습니다[259,260].
Mestre와 동료들의 연구에서는 혈관 세포 부착 분자(VCAM) 1의 CB1 수용체 의존적 억제가 BBB를 통한 AEA 유발 백혈구 이동의 새로운 메커니즘이라고 제안했습니다[261].
더욱이, CB1 수용체 차단은 전신성 패혈증 마우스 모델에서 장 미세혈관에 대한 백혈구 부착을 감소시켰으며[213] 잠재적으로 BBB에서 면역 세포 이동에도 영향을 미쳤습니다. 내인적으로 생성된 주요 NAE이자 이러한 화합물 중에서 가장 안정적인 것 중 하나인 SEA는 LPS 유발 전신 염증의 쥐 모델에서 백혈구, 특히 호중구의 뇌 침윤을 방지합니다[47].
7.4. 백혈구 모집
말초 순환에서 뇌로 들어가는 백혈구는 혈액-뇌척수액 장벽을 형성하는 맥락총인 BBB와 유막 표면의 모세혈관 세정맥을 통과하여 거미막하 및 Virchow-Robin 혈관 주위 공간으로 통과해야 합니다[262,263].
이러한 경로는 일반적으로 함께 작동하며 세포주변(접합) 및 세포간(비접합) 메커니즘 모두 신경혈관 단위를 통한 백혈구 이동에 관여할 수 있습니다[264].
CNS로의 세포 유입은 생리학적으로 비파괴적이지만 파괴적인 BBB 변화를 초래할 수 있습니다. 전신 염증에 반응하여 BBB를 통한 백혈구 모집이 림프구[265], 호중구[266] 및 단핵구[267]에 대해 입증되었습니다. 기계적으로 전신 염증은 내피와 신경교 경계를 통과하는 2단계 과정 중 다양한 지점에서 백혈구 이동을 촉진할 수 있습니다. 순환 면역 세포에서 CB1 및 CB2 수용체는 건강한 인간 기증자에서 낮은 수준으로 발현됩니다.
CB2의 가장 높은 발현 수준은 NK 세포, B 세포 및 단핵구에서 관찰된 반면, 건강한 기증자의 말초 혈액에서 분리된 T 세포 및 호중구에서는 낮은 수준이 발견될 수 있습니다[268]. IL{4}} 및 TNF-와 같은 전염증성 사이토카인을 자극하면 두 CB 수용체의 전사가 강화되는 반면, 그 효과는 CB2에 대해 더 두드러졌습니다[269].
이에 맞춰, 쥐의 골수 유래 대식세포의 전염증성 사이토카인 자극은 CB2 발현을 증가시켜[270] 염증성 대식세포를 CB 신호전달에 더욱 민감하게 만듭니다. 백혈구에서 CB1 및 CB2 수용체 활성화의 보고된 효과에 대한 자세한 개요는 표 4에 나와 있습니다.
8. 결론
신경염증은 BBB를 통한 면역 세포의 침투와 다양한 염증성 사이토카인 및 신경 독성 가능성이 있는 기타 분자의 분비로 인해 발생 및/또는 동반됩니다.
글루타메이트 수용체 매개 신경독성 및 신경퇴행성 과정과 함께 이러한 변화는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, 다발성 경화증 및 파킨슨병 등 여러 신경병리의 병인의 기초가 됩니다. 박테리아 및 바이러스 감염, 외상성 손상 및 자가면역 질환은 BBB의 완전성을 손상시키고 전신 염증 톤신경염증의 전환을 촉진합니다.
혈액뇌관문의 선택적 투과성을 유지하거나 복원하는 것은 전신 염증이 중추신경계로 확산되는 것을 방지하기 위한 전신 염증 하의 치료 전략 중 하나입니다.
진정한 eCB와 현재 확장된 ECS에 속하는 리간드의 상호 작용을 통해 신경염증 관련 신경병리 치료를 위한 모든 관련 분자 표적을 고려할 수 있습니다. 효소 분해 또는 엔도카나비노이드 신호 전달에 대한 eCB 동질체의 간섭은 1차 eCB의 활성을 조정하는 데 있어 eCB 동질체의 역할을 암시합니다.
생산된 비칸나비노이드 2-아실글리세롤, NAE 및 N-아실 신경전달물질의 '동아리 효과'는 칸나비노이드 활동의 추가적인 미세 조절자 역할을 할 수 있습니다. 상주하는 소교세포와 성상교세포는 활성 시냅스 접촉 기능과 밀접하게 연결되어 있으며 염증 진행, 생존 촉진 변화, 신경염증 해소에 크게 관여합니다.
이 세포는 신경세포의 생존, 시냅스 생성, 척추 유도 및 조명을 촉진하고 독성 대사산물로부터 신경세포를 보호합니다. 뉴런, 성상교세포, 소교세포의 기능적 결합에 대한 eCB 신호전달의 기여는 삼자 시냅스의 개념에 따라 소교세포가 그러한 의사소통에 동등한 참여자임을 시사합니다.
면역 반응 중에 활성화되는 소교세포는 신경염증 해소에 기여합니다. 그러나 소교세포의 만성 활성화는 뉴런에 해롭고 다양한 신경퇴행성 질환에서 시냅스병증의 발생에 기여합니다. ECS의 구성 요소는 염증 동안 이들 세포의 반응성에 적극적인 역할을 하고, 전염증성 사이토카인의 생성을 약화시키며, 글루타메이트 수용체 매개 흥분 독성, 허혈 및 산화 스트레스에 대한 신경 보호를 중재합니다.
정상적인 시냅스 활동과 시냅스 후 신경전달물질 수용체의 병리학적 과잉 자극은 eCB 및 비칸나비노이드NAE 생산을 위한 강력한 유발 요인입니다. 활성 시냅스 및 손상된 부위에서 흘러나온 글루타메이트 유발 엔도카나비노이드[78]는 거주하는 소교세포를 유인할 수 있습니다[76,79].
시냅스 접촉, 성상교세포 및 미세아교세포의 긴밀한 구조적, 기능적 협력은 시냅스 이벤트에 대한 매우 역동적인 반응을 가능하게 합니다. 역행성 엔도카나비노이드 신호는 여러 형태의 단기 및 장기 시냅스 가소성과 관련이 있습니다. 이들 지질 매개체는 동일하거나 다른 시냅스 접촉의 시냅스전 부위에 도달하고 CB1/2에 결합하여 시냅스 소포 융합과 신경전달물질 방출을 억제합니다.
이는 시냅스 접촉이 동적으로 강도를 조정하고 현재 입력에 따라 반응을 강화/억제할 수 있는 방법입니다. 방출된 eCB는 짧은 반감기와 가까운 세포에서 CB 수용체 발현의 차이로 인해 제한된 작용 영역을 갖습니다. 따라서 eCBsis의 농도 구배는 합성 현장에서 형성됩니다.
이는 eCB 분해의 약리학적 억제가 주로 eCB가 활발하게 생산되는 손상된 부위에서 효과적이게 만듭니다. 우수한 안전성 프로필을 지닌 새로운 FAAH 및 MAGL의 고도로 선택적인 억제제는 항침해, 항불안, 항염증 활성 및 표적 작용을 갖는 유망 약제가 될 수 있습니다.
CB1/2, TRPV1, GPR55 및 GPR18의 내인성 리간드의 전반적인 상호작용 및 대사는 이제 염증 및 신경염증에 대한 내인성 반응에 적극적으로 관여하는 "엔도칸나비노이드돔"에 통합되었습니다.
이 시스템의 다양식은 염증 관련 시냅스병증의 치료를 위한 매우 효율적인 신경 보호제 개발을 위한 광범위한 분야를 제공합니다.
저자 기여: 개념화, EMS 및 LAK; 글쓰기-원본 초안 준비, EMS, LAK 및 SR; 집필-검토 및 편집, EMS, LAK 및 SR; 감독, EMS및 LAK 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금 지원: 이 연구는 오스트리아 과학 기금(FWF) 보조금 W1241, NIH grantR35 GM122567 및 OeAD 보조금 UA 09/2017의 지원을 받았습니다.
감사의 글: 오스트리아 과학 기금(FWF)의 오픈 액세스 자금 지원. 수치는 Biorender.com(2021년 4월 7일 접속)을 통해 생성되었습니다.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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