면역학적 및 영양학적 측면에서 만성 신장 질환과 장내 미생물 간의 연관성
Mar 29, 2022
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Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿,Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak ,
Ewelina Grywalska 1, Anna BlaZewicz 2, Wojciech Zaluska 4©
1루블린 의과대학 실험 면역학과, 4a Chodzki Street,
20-093 폴란드 루블린; {{오후 1시); mertowskisebastian@gmail.com (SM);
ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)
2병리생화학과 및 이온크로마토그래피의 학제간응용학과,
Lublin 의과대학, 1 Chodzki Street, 20-093 Lublin, Poland; j_wojnicka@onet.eu (JW);
anna.blazewicz@umlub.pl (AB)
3루블린 의과대학 제약미생물학과, 1 Chodzki Street,
20-093 폴란드 루블린
4루블린 의과대학 신장학과, 8 Jaczewskiego Street, 20-954 Lublin, Poland;
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추상적인:만성 신장 질환(CKD)여러 대사 경로에 영향을 미치는 일반적으로 진행성 및 비가역적, 구조적 또는 기능적 신장 손상이 3개월 이상 지속됩니다. 최근에 환자의 미생물군의 구성, 역학 및 안정성이 질병 발병 또는 진행 중에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. CKD 동안 요소 농도가 증가하면 신장 손상 과정이 가속화되어 장에서 유래한 독소의 생성을 증가시키고 장 상피 장벽을 변경할 수 있는 장내 미생물총의 변경을 초래할 수 있습니다. 장내 미생물총의 역할과 공생 및 dysbiotic 장내 미생물총 내 염증의 발달 사이의 관계에 대한 상세한 분석은 신장 기능 장애에 상당한 변화를 보여주었습니다. 최근 여러 연구에 따르면 식이 요인이 면역 세포와 그 매개체의 활성화에 상당한 영향을 미칠 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 더욱이, 식이 변화는 장내 미생물의 균형에 중대한 영향을 미칠 수 있습니다. 이 검토의 목적은 CKD, IgA 신병증, 특발성 신병증 및 당뇨병성 신장 질환과 같은 신장 질환의 진행에서 인간 미생물군의 분화에 영향을 미치는 중요성과 요인을 제시하는 것이며, 특히 면역의 역할에 중점을 둡니다. 체계. 또한, 만성신장질환의 발달에 있어 영양소, 생리활성 화합물이 면역계에 미치는 영향을 검토하였다.
키워드: 장내 미생물군; 만성 신장 질환; 다이어트; 영양물 섭취
1. 소개
사회 발전, 경제 및 사회-지리적 요인이 신장 질환의 증가를 관찰하는 데 기여합니다. 현재, 만성 신장 질환(CKD) 및 급성 신장 손상(AKI)과 같은 독립적인 신장 질환 개체 외에도 다른 질병의 합병증에 이러한 장기가 참여하는 것으로 알려져 있습니다. 인체의 적절한 기능을 위한 신장의 중요성은 언급할 필요가 없습니다. l. 신장은 혈액에서 노폐물을 제거하고 체내 전해질과 수분의 정확한 농도를 유지하는 것과 같은 과정에서 핵심적인 역할을 합니다. 체중에 따라 4~6L의 혈액이 인체에서 순환할 수 있습니다. 즉, 매일 약 1500L의 혈액이 신장을 통해 흐를 수 있으며 네프론 형태의 거의 백만 개의 작은 필터를 통해 정화됩니다. [2]. 이처럼 중요한 기능을 수행함에도 불구하고 신장은 가장 소홀히 하는 기관 중 하나입니다. 예방 분야에 대한 적절한 지식과 조치가 부족할 뿐만 아니라 초기 단계의 대부분의 신장 질환이 무증상이라는 사실과도 관련이 있습니다.
결과적으로 환자는 너무 늦게 의사를 만나고 신장 기능 부전이 너무 커서 신체의 다른 기관의 기능에 큰 영향을 미칩니다[3]. 문헌 자료에 따르면 CKD는 전 세계 인구 10명 중 1명에서 발생하며 폴란드에서는 이 문제가 약 4백만 명에게 영향을 미칠 수 있습니다[4]. 대부분의 경우 특정 질병 개체의 발달을 나타내는 민감하고 특정한 분자 마커가 없기 때문에 신장 질환의 진단도 극히 제한적입니다. 따라서 보다 정확하고 조기 진단을 가능하게 할 뿐만 아니라 위험을 예측하고 예후를 높이며 적절한 맞춤 치료를 선택할 수 있는 새로운 질병 표지자를 발견하는 것을 목표로 하는 새로운 방법과 진단 도구가 점점 더 많이 모색되고 있습니다[5]. 진단 가능성을 높이는 요인 중 하나는 인간 미생물군의 구성 분석입니다. 신체의 다양한 영역에서 환자의 미생물총의 구성, 역학 및 안정성을 이해하고 질병 발병 또는 진행 중에 발생하는 변화를 식별하는 것은 개인화된 미생물총 기반 요법의 개발에 도움이 될 수 있습니다. 비만, 당뇨병 및 암과 같은 질병의 진행에서 인간 미생물군의 역할에 대한 보고가 풍부하지만 신장 질환의 발병에서 인간 미생물군의 중요성은 지금까지 탐구되지 않은 주제입니다[4,6] .
이 연구의 목적은 CKD, IgA 신병증, 특발성 신병증 및 당뇨병성 신병과 같은 신장 질환의 진행에서 인간 미생물총의 구별에 영향을 미치는 중요성과 요인을 제시하는 것이며, 특히 그 역할에 중점을 둡니다. 면역 체계. 또한 영양소, 생리활성 화합물, 일반 식품과 기능성 식품 모두가 만성 신장 질환의 발병에서 면역 체계에 미치는 영향에 대한 평가를 검토했습니다.
2. 인간 미생물군의 중요성
인간 미생물총의 정의는 박테리아, 고세균 및 진핵생물의 세 가지 주요 영역으로 구성된 인체에 서식하는 모든 미생물을 포함합니다. 유전체학 및 단백질체학을 포함한 분자 분석 기술의 발전으로 각 사람은 양적 및 질적 구성 측면에서 고유한 미생물군 패턴이 있음이 밝혀졌으며, 이는 건강 유지와 질병 발생에 중요한 역할을 합니다[{0}} ]. 나이가 들어감에 따라 퍼미큐트(총 장내 미생물총의 60%), 박테로이데스(총 장내 미생물총의 15%), 방선균 및 프로테오박테리아를 포함한 기본 인간 미생물군의 구성이 변경됩니다. 인간의 삶의 단계와 그 동안 발생하는 생리학적 변화, 그리고 민족 및 지리적 위치와 같은 환경적 요인은 인간의 장내 미생물의 다양성과 강한 상관관계가 있습니다(그림 1)[10-14].
항상성 조건에서 장내 미생물군유전체는 특히 소화 시스템의 대사 기능 장애를 보완하는 측면에서 인체 지원을 목표로 하는 여러 가지 중요한 기능을 수행합니다. 공생자 역할을 하는 공생 장내 미생물은 복합 탄수화물의 소화, 비타민 합성, 장 상피 유지, 병원성 미생물에 의한 감염 보호, 면역 조절과 같은 과정을 담당합니다(그림 2) [15]. 유기체의 적절한 기능(병원성 증상이 없는 것으로 이해)으로 장내 미생물은 장에 완전히 다른 영향을 미치는 장형이라고 하는 공동체를 형성합니다. 주어진 사람이 소유한 장형은 일정하지 않으며 식이, 생활 습관 또는 환경적 스트레스와 같은 여러 요인에 따라 역동적인 변화를 겪을 수 있다는 점에 유의해야 합니다(표 1)[16-18].
그림 1. 인간의 삶의 단계에 따른 미생물군집 분화의 변화에 영향을 미치는 요인([11] 기준).
표 1. 미생물의 종류, 에너지원, 비타민 생산능력 및 식이성분에 따른 장내 미생물의 장내형의 다양성([16-20] 기준).
장내 미생물총에서 발생하는 모든 양적 및 질적 변화를 dysbiosis라고 하며 질병 상태의 출현 또는 진행에 영향을 미치는 세포 및 대사 장애로 이어집니다. dysbiosis의 가장 흔한 원인은 알레르기, 천식, 당뇨병, 비만 및신장질병(그림 2). 마지막 군의 경우 장내 세균 불균형의 원인은 의인성 요인이나 요독증일 수 있으며,신장기능 장애. 여과 능력의 감소 또는 손실신장일부 미생물에 의해 생성된 효소 요소분해효소로 인해 가수분해를 거쳐 다량의 암모니아를 생성하는 위장관으로 요소의 분비를 유발합니다. 암모니아의 존재는 인간의 장에 살고 있는 공생 박테리아의 발달에 상당한 영향을 미치므로 미생물군의 양적 및 질적 교란이 발생합니다. 문헌 자료에 따르면 약물(항생제, 경구 투여 철분) 섭취, 식단 변화(섭취량 감소, 비타민 K 결핍), 대사 변화(대사 산증, 장 상피의 통과를 늦추는 것) [21-23].
그림 2. 항상성 및 병리학적 변화를 유지하는 데 있어 인간 장내 미생물총에서 공생 및 dysbiosis의 중요성([{1}}] 기준).
2. 인간 장내 미생물총에 의한 면역 조절 과정
점점 더 빈번해지는 과학 및 실험 연구는 인체의 적절한 항상성을 유지하는 것뿐만 아니라 면역 체계를 조절하는 데 장내 미생물총의 중요한 역할을 나타냅니다. 문헌에서는 장내 미생물총을 인체의 별도의 기관으로 비유할 수 있으며, 그 대사 능력은 간에서 일어나는 생화학적 반응의 범위를 초과한다[24]. 장내 미생물총의 중요성은 그 양으로도 증명됩니다. 연구에 따르면 전형적인 서양식 식단을 섭취하는 사람들은 1010-1011 cfu/g을 가지고 있으며, 이는 체중 측면에서 인간의 맹장과 결장에 250~750g의 박테리아가 서식한다는 것을 의미합니다. 그들은 박테리아 바이오매스가 대변 고체 질량의 40~55%를 구성할 수 있다는 점을 고려합니다. 이는 평균적인 사람이 하루에 약 15g의 박테리아 질량을 배설한다는 것을 의미합니다. 상세한 분석에 따르면 호기성 조건에도 불구하고 배설된 박테리아의 거의 50%(장은 혐기성이며 산소의 존재는 일부 박테리아 종의 생존에 부정적인 영향을 미침)가 여전히 살아 있는 것으로 나타났습니다[{8}}].
2.1. 인체에서 박테리아 대사 산물 및 구성 요소의 역할과 중요성
2.1.1. 인체에서 장내 세균 대사의 산물인 단쇄 지방산의 역할
원위 위장관의 혐기성 조건으로 인해 발생하는 대부분의 생화학 반응은 식이에서 영양소의 가수분해를 담당하는 발효 과정을 기반으로 합니다. 이 과정은 주로 다당류, 올리고당류, 이당류에 영향을 미치며 이들은 단당류로 분해되어 미생물이 쉽게 소화할 수 있는 에너지 화합물입니다. 탄수화물 화합물의 발효 과정 자체는 단쇄 지방산(SCFA), H2 및 CO2의 생성으로 이어지는 반면, 아미노산 및 단백질의 경우에는 분지형 지방산이 형성된다[27]. 화학 물질 측면에서 SCFA는 지방족 사슬에 1~6개의 탄소 원자로 구성된 유기산을 포함하며, 이는 이 그룹이 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산 또는 카프로산과 같은 화합물을 포함한다는 것을 의미합니다[28,29]. 추가 연구에 따르면 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트의 몰 비율도 가변적입니다. 결장에서 이것은
비율은 각각 60:25:15이며 식이, 연령, 질병 등의 요인에 따라 장 부위별로 차이가 있습니다. 인체에서 SCFA의 중요성은 이들 화합물의 95%가 장 상피 세포에 흡수되고 5%만이 대변과 함께 신체에서 배설된다는 사실에 의해 입증될 수 있습니다[30].
여러 대사 과정을 사용하는 장내 미생물총은 인체의 SCFA 생성을 담당하며, 이는 다음 세 곳에서 발생합니다.
• 부티레이트가 주 기질(결장세포의 에너지원임)인 결장 상피 세포에서;
• 간 세포에서 포도당신생합성 과정에서 생성된 아세테이트와 부티레이트 및 프로피오네이트가 대사됩니다. 그리고
• 근육에서 아세테이트[{0}}]의 산화로 인해 에너지 생성 과정이 일어나는 곳입니다.
SCFA는 또한 인체 보호에 매우 중요한 역할을 합니다. 이것은 두 가지 측면에 적용됩니다. 첫 번째는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성의 억제이고, 두 번째는 G 단백질(GPR)과 결합된 유리 지방산 수용체의 복합체에 의한 신호 전달에 참여하는 것입니다[34,35].
히스톤 데아세틸라제는 히스톤에서 발견되는 eN-아세틸 라이신에서 아세틸기를 제거하는 효소입니다. 이러한 과정은 유전자 발현에 영향을 미치는 DNA에 의한 히스톤의 더 나은 랩핑을 가능하게 합니다(과아세틸화된 염색질만이 전사적으로 활성화됨). 문헌 데이터에 따르면 SCFA에 의한 HDAC의 억제는 산의 유형, 이 과정이 일어나는 세포 및 조직의 유형을 비롯한 많은 요인에 따라 달라집니다[36]. 가장 강력한 HDAC 억제제 중 하나는 부티르산으로, 소량으로 생산되지만 이 과정을 조절하는 데 가장 중요한 역할을 합니다. 다음 두 곳은 프로피온산과 아세트산입니다. HDAC 활성 억제에는 두 가지 메커니즘이 있습니다. 직접(효소 포켓에 두 개의 부티레이트 분자 결합을 통해) 및 간접(GPR41, GPR43 및 GPR109 수용체를 통해) [37,38]. 연구에 따르면 SCFA에 의한 HDAC 활성 억제는 선천적 및 후천적 면역계의 모든 세포에서 발생합니다.
두 번째 보호 측면은 G 단백질 결합 유리 지방산 수용체 복합체에 의한 신호 전달에 관한 것입니다. 우리는 두 가지 유형의 복합체를 구별합니다. G 단백질과 결합된 유리 지방산 수용체 2-FFAR2/GPR43, 이는 아세테이트, 부티레이트, 발레레이트 및 카프로에이트의 결합을 담당합니다. 및 G 단백질-FFAR3/GPR41에 결합된 무수용체 지방산 3, 이는 아세테이트 및 프로피오네이트에 대해 친화도를 갖고 부티레이트, 발레레이트 및 카프로에이트에 대해 거의 없습니다. 첫 번째 유형의 수용체는 거의 전체 소화관(회장의 분비 세포, 결장, 결장 세포 및 소장 및 대장의 장세포) 및 면역 세포(호산구, 호염기구, 호중구, 단핵구, 수지상 세포)에서 찾을 수 있습니다. 및 비만 세포) 및 신경계. 연구에 따르면 YY 펩타이드(PYY)와 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP{10}})의 분비를 유도함으로써 SCFA는 체중 변화에 영향을 미치고 인간이 섭취하는 음식의 양을 줄일 수 있습니다. 39-41]. 두 번째 유형의 수용체는 특히 지방 조직 및 말초 신경계에서 발현됩니다. SCFA에 의한 GPR41의 활성화는 장내 포도당신생합성을 유도함으로써 포도당 내성을 향상시킵니다. 또한, 이들의 존재는 췌장의 랑게르한스 세포, 비장 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 입증되었지만 이러한 기관에서의 역할은 현재까지 기술되지 않았습니다[{13}}].
SCFA가 인간 면역계에 미치는 영향을 분석함으로써, SCFA가 항염증 및 전염증 반응의 균형을 유지하는 과정에 관여함을 보여주었습니다. 덕분에 SCFA는 자연적으로 발생하는 공생 장내 미생물과 면역 체계 자체 간의 일종의 통신 채널이 됩니다. 많은 연구에 따르면 SCFA는 HDAC 억제를 통해 IL{2}}, IFN-γ 및 IL{4}}분비 T 세포의 분화에 직접적으로 관여하고 GPR41 및 GPR43 수용체에 간접적으로 의존합니다. 결과적으로, 이들 화합물은 T 세포가 이펙터 및 조절 세포로 분화하는 과정을 자극할 수 있고 전-염증 및 항염증 반응의 조절에 참여할 수 있다[45,46].
시스탄체 아마존~할 수 있다신장 기능 개선
3.1.2. 인돌의 역할과 중요성
트립토판이 풍부한 음식을 먹으면 장내 미생물에 상당한 영향을 미칩니다. 이 방향족 아미노산은 박테리아 트립토파나제(E. coli를 포함한 많은 장내 박테리아에 의해 체계화됨)에 의해 인돌로 분해됩니다. 인간 결장에서 이 화합물의 농도는 완전히 알려져 있지 않습니다. 연구에 따르면 E. coli 균주(공생 및 병원성 모두)는 실험실 조건에서 약 500uM의 인돌을 생성합니다[47]. 또한 Karlin et al. 및 Zuccato et al. 인간 대변의 인돌 농도는 250에서 1000μM까지 다양할 수 있다고 밝혔습니다[48,49]. 인체에서 인돌의 기능은 장 상피 세포 연결 유전자의 발현을 증가시키거나 장 상피 세포에서 프로 및 항염 인자의 발현을 증가시키는 등의 과정에 관여하는 세포간 신호 전달을 담당하는 화합물입니다. 이것은 이 화합물이 점막 표면에서 숙주-미생물의 항상성을 유지하는 역할을 합니다[50,51]. 생성된 인돌은 장에서 혈액으로 흡수되고 간에서 인독실 설페이트로 대사된다는 점을 언급해야 합니다. 그 잔류물은 제대로 기능하는 경우 소변으로 배설됩니다.신장. 이것은 장내 미생물총에 의한 인돌의 생성과 숙주 세포에 의한 인돌의 흡수가 장에 인돌 농도 구배가 있을 수 있음을 시사함을 의미합니다. 박테리아에 의한 이 화합물의 과도한 생산 및 요독 독소로의 전환(장내 미생물 구성의 개별적 특이성 또는 장내 미생물 불균형의 결과로 발생할 수 있음)은 적절한 기능 장애를 초래할 수 있습니다.신장[52]. 인돌 그룹에 속하는 600가지 이상의 다른 화합물이 인체에서 검출되었으며 그 중 인돌 아세트산(IAA)이 매우 중요한 것으로 보입니다. 연구에 따르면 이 화합물은 CKD 환자에서 혈액 투석에 의해 부분적으로만 제거되며 환자의 신체에 이 화합물이 축적되면 CKD의 진행으로 이어질 수 있는 사구체 경화증 및 간질 섬유증을 유발하는 것으로 나타났습니다[53].
3.1.3. 아릴 탄화수소 수용체의 역할과 중요성
아릴 탄화수소 수용체(AhR)는 할로겐화 방향족 탄화수소 및 다환 방향족 탄화수소(예: 2,3,7,{3}}테트라클로로디벤조-p-다이옥신(TCDD))에 의해 유도된 독성 반응을 매개하는 것으로 밝혀졌습니다. ]. 이러한 수용체의 비활성 형태는 HSP90, P23 및 XAP2와 같은 샤페론과의 복합체로서 세포질에 위치합니다. 이러한 유형의 수용체에 대한 리간드는 식이 성분, 숙주 대사, 장내 미생물군유전체(주로 트립토판 대사에서 유래) 또는 환경 기원 화합물을 포함하여 내인성(리포신 A4, 빌리루빈 및 지질다당류) 및 외인성 기원의 수많은 화합물입니다. AhR 형태 변화를 유도하는 것에 해당합니다. 이러한 수용체는 전염증성 인자의 유전자 발현 유도, 생체이물 대사(CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, COX{19}}) 또는 선택적 단백질 분해 유도를 포함하여 인체에서 매우 중요한 기능을 합니다. 문헌 데이터는 또한 AhR 수용체가 CKD와도 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 장내 미생물총 대사의 산물인 많은 요독 독소가 AhR 길항제로 분류되는 것으로 밝혀졌습니다. 최근 연구에 따르면 CKD 3~5기 환자의 AhR 활성화는 eGFR 및 IS 수준과 강한 상관관계가 있으며 혈액 내 AHR 표적 유전자(CYP1A1 및 AhRR)의 발현은 건강한 사람에 비해 CKD 환자에서 증가하는 것으로 나타났습니다. 통제[55,56].
3.1.4. 폴리아민의 역할과 중요성
또 다른 화합물 그룹은 폴리아민으로, 여기에는 스페르민(세포 대사 및 일부 장내 세균의 성장 인자에 관여), 퓨트레신(혐기성 세균에 의한 단백질 분해 결과), 폴리아민 산화효소 및 아크롤레인이 포함됩니다. 동물 모델에 대한 연구에 따르면 이러한 화합물이 CKD의 발병에 관여하는 것으로 나타났습니다. 폴리아민 대사의 변화는 장내 미생물의 대사 변화로 인한 장내 세균총의 불균형을 초래하여 CKD의 진행을 심화시켰다. CKD로 진단받은 환자를 대상으로 한 연구에서 스페르민은 감소하고 혈장 퓨트레신, 폴리아민 산화효소 및 아크롤레인은 증가했으며, 이는 이들 화합물이 요독 독소와 유사하게 작용할 수 있음을 시사할 수 있습니다. 현재까지 과학 및 임상 연구에 따르면 혈액 크레아티닌 수치가 CKD의 마커로 효과적으로 사용됩니다. 그러나 크레아티닌은 독성 화합물이 아니며 아크롤레인(독소인)의 농도에 대한 많은 연구는신장손상, 보다 구체적으로 프로세스의 가속화와 함께신장섬유증. 따라서 연구자들은 크레아티닌 수치 측정과 함께 아크롤레인을 CKD 진행의 새로운 진단 마커로 사용한다고 가정했습니다[57].
3.2. 장내미생물총에 의한 면역반응 조절
장 환경에서 장 상피는 주요 영양 및 보호 기능을 수행합니다. 그것은 영양소의 흡수를 담당하고 종종 병원체와 항원이 들어가는 것을 방지하는 보호 장벽 역할을 합니다. 서로 밀접하게 연결된 원통형 세포의 단일 층으로 구성된 장 상피는 일종의 봉인을 구성하는 고유판에서 장 내강을 분리합니다. 위장관에서 발견되는 공생 미생물의 컨소시엄은 면역 조절 과정과 장의 기능적 완전성을 유지하는 여러 메커니즘의 개발을 통해 장 환경의 항상성을 확립 및/또는 유지하는 역할을 합니다[58]. 이러한 메커니즘에는 밀착 접합 단백질(claudins, occludins, 접합 접착 분자(JAM, 면역글로불린 서브패밀리에 속함) 및 트리셀룰린)의 구조 유지에 참여, 상피 열 충격 단백질 유도, 뮤신 유전자 발현 증가 , 항균 펩타이드의 분비 및 병원성 세균과의 경쟁. 이것은 장내 미생물총이 대사(발효에 의해 소화되지 않은 음식물 찌꺼기를 분해하는 식물상, SCFA), 영양(비오톱 및 영양소에 대한 경쟁적 억제, 유해한 집락 형성 및 증식 방지) 분야에서 많은 기능에 관여한다는 것을 의미합니다. 병원성 박테리아), 면역학적 활성 [58,59]. 후자의 기능 그룹의 구현은 TLR 수용체 및 NOD 도메인(뉴클레오티드 올리고머화 도메인)을 지질다당류 또는 테이코산과 같은 박테리아 세포의 구조와 결합하여 분자 수단에 의해 유해한 항원을 제거하는 과정과 관련이 있습니다. 염증 매개체의 분비를 담당하는 신호 캐스케이드의 유도. 또한 미생물은 MyD88 인자를 통해 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 또는 키나아제 B를 통해 세포 생존을 촉진하여 스트레스 요인으로 인한 손상에 대한 보호 장벽을 구축할 수 있습니다. 또한 장 점막에서 발견되는 TLR에 의한 장내 미생물의 신호 전달 과정은 전체 상피의 항상성뿐만 아니라 그 복구를 유지하는 데 필요한 것으로 나타났습니다[60,61].
장내 미생물의 역할과 공생 및 dysbiotic 장내 미생물군 내 염증 발달 사이의 관계에 대한 자세한 분석은 많은 중요한 변화를 보여주었습니다. 공생 장내 미생물의 조건에서 우리는 공생 박테리아의 증가와 장 상피 무결성의 유지를 볼 수 있습니다. 첫 번째 방어선은 점액층으로 외부(Paneth 세포에서 생성되는 항균 펩타이드와 형질 세포에서 합성되는 면역글로불린 A가 풍부함)와 내부(수화, 재생 과정 및 보호를 담당함)의 두 가지 필수 부분으로 구성됩니다. 상피 세포의 소화 효소 작용에 반대). 이것은 장 상피 세포로부터 미생물을 멀리 유지하여 거기에 거주하는 공생 미생물에 대한 면역계의 내성을 증가시킵니다[62,63]. 점액 보호층이 손상되면 장 상피 세포는 TLR을 사용하여 신호 캐스케이드를 사용하여 미생물을 감지합니다. 그람 음성 박테리아의 경우 신호 분자는 TLR4에 의해 흡수되는 LPS가 될 것이고, 그람 양성 박테리아에서 테이코산은 TLR2에 의해 흡수될 것입니다. 신호 분자를 적절한 TLR에 연결하면 MyD88이 동원되어 NFk 경로를 활성화하고 항균성 단백질과 전염증성 사이토카인을 생성합니다. 정상적인 미생물 조건에서 장 상피 세포는 공생 박테리아에서 파생된 동일한 LPS에 지속적으로 노출되면 둔감해지거나 약해질 수 있습니다[64,65]. 이 프로세스에는 세 가지 메커니즘이 포함됩니다. 첫 번째는 NF-Kp 캐스케이드의 활성제 역할을 하는 IL 수용체 관련 키나제 1(IRAKI)의 하향 조절에 관한 것입니다. 두 번째는 PPAR 퍼옥시좀(탄수화물, 지방, 단백질 대사, 세포 증식 및 염증과 관련된 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자)의 증식자에 의해 활성화되는 G 수용체의 유도와 관련되어 있습니다. 핵으로부터의 NF-Kp. 세 번째 메커니즘은 NF-k|3를 비활성화하는 I Kp(핵인자 카파 p 억제제)의 폴리유비퀴틸화 및 분해 억제를 기반으로 합니다. LPS 또는 teichoic acid에 노출되면 상피 세포가 면역 발달을 담당하는 TGF-p(변환 성장 인자-베타), BAFF(TNF 계열 B 세포 활성화 인자) 및 APRIL(증식 유도 리간드)을 분비하도록 유도합니다. 서식하는 미생물군을 견디는 세포. 이 과정은 또한 IL{21}} 및 TGF-|3의 발달을 지원하는 수지상 세포와 관련되어 Tregs를 분비하고
그림 3. 공생(A)과 장내 미생물(B)의 변화염증([64–69] 기준).
장내 미생물의 dysbiosis의 경우 병원성 미생물에 유리한 공생 미생물의 수가 감소하고 독소 (주로 요소와 암모니아)가 축적되며 장 상피의 완전성이 파괴되어 결국 염증의 발달. 장 상피의 연속성이 중단되면 박테리아 및 박테리아 세포 구성 요소가 전위됩니다. 이것은 장의 면역 체계가 병원성 박테리아를 제거하기 위해 전염증 반응을 지시하는 상황으로 이어집니다. 이것은 장 상피 세포에서 IL{1}}과 IL{2}}을 분비하고, 수지상 세포와 대식세포에 의한 Th1과 Th2 반응을 촉진하고, 더 높은 수준의 특정 IgG를 생산함으로써 가능합니다. B 세포에 의해 LPS와 같은 박테리아 인자가 대식세포 내의 수용체 복합체(CD14-MD{6}}TLR4)에 결합하면 p38 마크(미토겐 활성화 단백질 키나아제), INF-p, INF-y, IL{12}}b, IL{13}}, TNF-a 및 IL{15}}과 같은 염증성 사이토카인을 상당량 생성합니다. 요독 독소라고 하는 독성 화합물의 존재는 요독증의 발달에 영향을 미치는 염증의 원인 중 하나입니다.신장질병 [68,69] (그림 3B).
4. 장내 미생물총의 발달에 대한 영향신장면역 체계의 역할에 특히 중점을 둔 질병
조절 장애를 초래하는 장내 미생물총의 이상은 염증을 유발하여 다음을 포함한 여러 질병을 유발할 수 있습니다.신장기능 장애. 현재 장내 미생물총에서 관찰되는 변화는신장기능 장애에는 다음이 포함됩니다.
• 단백질 분해 박테리아가 우세한 미생물의 다양성과 수 감소;
• 지금까지 인구가 훨씬 적었던 위장관 부위의 군집화와 관련된 미생물의 이동 현상 및 호기성 박테리아와 혐기성 박테리아의 비율 변화;
• 장 상피 장벽이 파괴되었습니다. 그리고
• 요독 독소 생성 [70,71].
많은 사람들의 경우신장극단적 인 신부전의 경우를 포함한 질병은 인체에서 많은 독성 화합물의 합성이 가속화되어 혈장의 요독 독소 농도가 증가하고 신장 질환이 진행됩니다. 정상적인 장내 미생물총은 일반적으로 신장에서 배설되지만 잠재적으로 독성이 있는 것으로 간주될 수 있는 화합물을 생성합니다. 이것은 육류 및 유제품 섭취를 통해 식단에서 얻은 티로신 아미노산이 p-크레졸 형태의 화합물로 박테리아 발효되는 경우입니다. 트립토판이 인돌로 발효되는 경우도 마찬가지입니다. 결장에서 흡수된 후, 이들 화합물은 간에서 대사되어 p-크레실 황산염 및 p-인독실 황산염의 독성 형태로 전환됩니다[70-73]. 이 두 화합물은 모두 알부민에 대한 친화성을 가지며, 이는 인체에 유리 분획과 혈청 결합 분획의 두 가지 형태로 존재할 수 있음을 의미합니다. 형성된 세 번째 유형의 유해 화합물은 아민입니다. 보다 정확하게는 장내세균에 의해 콜린과 포스파티딜콜린이 발효되어 트리메틸아민으로 변하고 간에서 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)로 전환되는 화합물입니다(표 2). 이 모든 독소는 주로 신장, 특히 신장 세뇨관을 통해 체내에서 제거되며, 이러한 독소가 과도하면 신장 기능이 손상됩니다. 장 장벽의 연속성을 깨뜨린 결과 이러한 화합물은 전신 순환계로 유입되어 심혈관 질환 및 중추신경계 증상의 발병에 영향을 미칠 수 있습니다[74-77].
4.1. 만성 신장 질환
만성 신장 질환의 진행에서 장내 미생물총의 중요성은 구성, 역학, 안정성 및 박테리아와 인체 간의 상호 작용을 포함하여 많은 상호 연관된 측면에 대한 이해를 필요로 합니다. CKD의 발병은 주로 인독실 설페이트, p-크레졸 설페이트 및 트리메틸아민 N-옥사이드와 같은 요독 독소의 축적과 관련이 있습니다.
첫 번째 독소는 간에서 대사에 의해 생성되는 인돌 유도체인 p-인독실 설페이트입니다. 이 화합물은 아크릴 탄화수소 수용체에 대한 리간드이며 전사 조절자 역할을 합니다. CKD 환자에서 이 화합물은 소변으로 배설되지 않고 체내에 축적됩니다. 문헌 자료에 따르면 이 독소를 체내에서 제거하는 것은 극히 어렵고 정기적인 혈액 투석으로 인한 감소율은 31.8%에 불과하다[78]. 동물 모델에 대한 과학적 연구에서도 p-인독실 황산염이 손상을 줄 수 있음이 밝혀졌습니다.신장세뇨관 세포와 TGF-p1 유전자 발현의 변화를 매개하고 세뇨관 간질 섬유증과 관련된 조직 메탈로프로테이나제 억제제. 또한, Ichii의 팀이 마우스 모델에 대해 수행한 연구에서 발세포의 변경된 전염증성 표현형에 대한 이 요독 독소의 효과가 나타났으며, 이는 이들 세포에 특이적인 유전자의 발현 감소 및 생존력 감소를 동반했습니다[79] . 또한 과도한 양의 황산인독실이 쥐의 신장에서 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화에도 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[79,80].
아미노산 티로신과 페닐알라닌의 분해 산물인 또 다른 요독 독소는 간에서 생성되는 p-크레졸 황산염입니다. 완전히 기능하는 신장의 경우, 이 화합물은 특정 수송체에 의한 세뇨관 분비에 따라 소변으로 배설됩니다. CKD 환자의 경우 이러한 수송체가 손상되어 독소가 체내에 축적됩니다[81,82]. 문헌 자료에 따르면 이 독소는 투석으로 효과적으로 제거할 수 없으며, 감소율은 일반 혈액투석에서 29.1%에 불과하다[78]. 동물 모델에서 이 화합물은 근위 세뇨관 세포 내의 평활근에서 피브로넥틴 및 L-액틴과 같은 수많은 전사 인자의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 부분 신장 절제술을 받은 쥐를 대상으로 한 실험에서 p-크레졸 설페이트가 신장 내 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화를 담당하고 간질 섬유증 및 사구체 경화증을 유발하는 것으로 나타났습니다[80]. 약 500명의 환자가 포함된 Meijers 팀이 수집한 연구 데이터에 따르면 p-크레졸 황산염 수치와 CKD 발병 사이에 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이것은 주로 사구체 여과율과 관련이 있으며, 이 값은 테스트한 요독 독소의 농도가 증가함에 따라 감소합니다. 말기 환자에서도 유사한 관계가 발견되었습니다.신장혈액투석 치료 실패는 p-크레졸 황산염 수치가 증가한 환자의 사망 위험 증가와 관련이 있습니다[81]. Lin이 이끄는 연구팀은 p-indoxyl sulfate와 p-cresol의 혈청 수치 사이에 음의 상관 관계가 있음을 보여주었습니다.신장CKD 환자의 기능. 얻은 연구에 따르면 이러한 요독 독소는 산화 스트레스, 섬유증 및 염증 반응의 자극과 같은 수많은 세포 과정에 많은 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 또한, 이 두 독소의 높은 혈장 수준은 말기 단계로의 진행과 상관관계가 있는 것으로 확인되었습니다.신장CKD 환자의 질병 및 사망률 증가 [83].
콜린, 포스파티딜콜린 및 식이 L-카르니틴의 분해 산물인 TMAO도 매우 중요한 요독 독소로 간주됩니다. 연구에 따르면 혈액 내 이 화합물의 농도와 Clostridiaceae 및 Peptostreptococcacea 과의 박테리아 존재 사이에 양의 상관관계가 있음이 밝혀졌습니다[84]. 동물 모델에서의 실험은 이 화합물의 농도 증가가 관형 간질 섬유증의 증가, 콜라겐 침착 및 이 과정의 중요한 조절자인 Smad3의 인산화 정도의 변화와 유의하게 상관관계가 있음을 보여주었습니다. Tang 팀이 수행한 연구는 인간에서도 TMAO의 농도와 CKD의 발달 및 진행 사이의 상관관계를 보여주었습니다[85]. 그들의 연구에 따르면 요독 독소의 수치가 높으면 CKD 환자의 사망 위험이 거의 70% 더 높아집니다(전통적인 위험 요소와 CRP 단백질을 조정한 후에도). 위에서 언급한 TMAO로 인한 모든 변화와 이 요독소 수치가 과도하게 높은 CKD 환자의 사망률 증가로 인해, 이 요독소의 역할을 자세히 결정할 수 있는 추가 연구를 계속하는 것이 매우 중요하며 정당합니다. CKD[86]의 진행에서 화합물. 또한, TMAO는 세포 대사의 변화에 관여하는 것으로 나타났습니다. 즉, 콜레스테롤 및 담즙산의 대사에 영향을 미치고, 대식세포의 소거 수용체 발현의 자극을 담당하고, 스테롤 수송체를 변형시키는 것으로 나타났습니다. 간 및 내장 [84-88].
CKD에 요독 독소가 축적된 결과는 질병의 발생 자체이기도 하며, 특히 장내 미생물총에 미치는 영향입니다. CKD 진단을 받은 환자는 특히 식이섬유 섭취와 관련하여 열악한 식이 요법을 하고 항생제와 경구 철분 보충제를 자주 사용하며 젖산증의 위험이 있습니다. 또한, 이러한 환자는 장 부종뿐만 아니라 장벽의 혼잡으로 인한 부피 과부하와 관련된 결장 세포의 더 느린 통과 또는 장의 변화를 특징으로 합니다. 이러한 변화는 장내 미생물의 구성에 반영됩니다. CKD 환자 중 Lactobacillus spp.의 수가 감소했습니다. 및 Prevotella ssp. 대장의 정상 미생물군에 속하는 장내세균과 장내세균과 장내구균과의 약 100배 이상 많은 세균이 발견되는데, 정상 미생물군에서는 그 수가 현저히 적습니다[5,89]. 관찰된 위장관의 dysbiosis는 인체 자체에도 영향을 미칩니다. 이는 장 상피 장벽과 세균의 전위 및 세균 기원 성분 사이의 긴밀한 연결이 느슨해져서 염증을 유발하는 면역 반응을 유발하기 때문입니다. 장내 세균 불균형의 과정은 또한 위장관에서 요소의 증가된 분비와 관련된 다른 메커니즘에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 이는 요소 가수분해성 미생물이 많은 양의 암모니아를 생성한다는 것을 의미하며, 이에 대해 위장 세균의 공생은 민감합니다. 만성신장질환의 가장 흔한 원인은 원발성 및 속발성 사구체병증, 당뇨병성 신병증, 고혈압성 신병증의 유무와 진행이다[90,91].
4.2. 특발성 신증후군
특발성 신증후군(INS)은 부종, 단백뇨 및 저알부민혈증을 특징으로 하는 사구체 장애 중 하나입니다. 이 질병은 성인의 경우 1~30%에서 소아에서 사구체병증을 유발하며 병원체 자체는 여전히 많은 과학자들의 연구 대상입니다. 연구에 따르면 면역 체계가 INS 형성의 병리 기전에 강하게 관련되어 있습니다. 근본적인 메커니즘은 알레르겐 또는 감염의 출현에 대한 반응으로 항원 제시 세포 및 B 림프구의 자극에 의해 야기되는 사구체 투과성 장벽의 파괴입니다. 이러한 자극의 결과, T 림프구도 항원 제시와 사이토카인 생산을 통해 활성화됩니다. 문헌 데이터는 INS 환자에서 T 세포 집단의 수많은 변화를 보여줍니다. 가장 자주 관찰되는 변화에는 세포독성 CD8과 T 림프구의 존재, Th2와 Th1 림프구 사이의 불균형, 조절 T의 빈도 및 기능 감소와 관련된 CD4 + T 헬퍼 림프구(Th) 수의 감소가 포함됩니다. 증가된 Th17 세포 활성과 대조적으로 림프구(Tregs).
또한, 이 단위는 최소 변화 질환(MCN), 막성 신병증(MN), 국소 분절 사구체 경화증(FSGS) 및 막 증식성 사구체 신염(MPGN)을 포함한 다양한 조직 병리학 유형을 가지고 있습니다[93]. 이러한 다양한 질병으로 인해 연구자들은 장내 세균 불균형이 발달(INS)로 이어질 수 있는지, 그리고 어떤 잠재적 요인이 이 질병의 발달 또는 진행에 영향을 미칠 수 있는지 조사했습니다. 2021년 He 팀이 수행한 분류군의 양적 및 질적 분화 수준에서 장내 미생물군에 대한 상세한 분석[94]은 건강한 미생물군과 INS 환자의 미생물군 간에 차이가 있음을 보여주었다. INS 환자에서 다음 유형에 속하는 세균이 더 적었습니다: Acidobacteria, Firmicutes: 특히 Negativicutes class, Selenomonadales class, Veillonellaceae과, Clostridiaceae 및 속: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Clostridium과 비교에서 건강한 개인에게. Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp.와 같은 박테리아 유형에도 변화가 있었는데, 이는 대조군보다 INS 환자에서 더 높았다. 이러한 관찰은 INS 환자에서 SCFA를 생성할 수 있는 박테리아의 양을 감소시키는 명확한 특정 유형의 박테리아 패턴을 확립하는 결과를 가져왔습니다. 또한, 선택된 임상 매개변수와 개별 박테리아의 존재 사이의 중요한 관계가 입증되었습니다. 혈청 크레아티닌 농도와 Burkholderiales, Barnesiella spp.의 발생 사이에는 음의 상관관계가 있었습니다. 또는 Alcaligenaceae뿐만 아니라 단백뇨와 Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia 및 Blautia spp.의 발생 사이의 양의 상관 관계가 있습니다. 그러나 임상 매개변수와 장내 미생물의 양 및 다양성 사이의 밀접한 상호 관계는 완전히 이해하기 위해서는 많은 연구가 필요합니다[95,96].
마카 인삼 시스탄체~할 수 있다신장 기능 개선
막 신병증 및 간질 증식성 사구체 신염
막 신병증(MN)은 또한 원발성 사구체신염의 한 유형입니다. 전 세계 성인에서 신증후군 발병의 가장 흔한 원인 중 하나입니다. 이 질병은 IgG4 면역글로불린 하위 클래스에 속하는 PLA2R(포스포리파제 A2 수용체) 및 HSD7A(7A를 포함하는 트롬보스폰딘 유형 1 도메인) 항원에 대한 자가항체 생성과 관련된 면역학적 장애로 인해 발생합니다. 두 번째 질병은 신증후군으로도 나타날 수 있는 메산지움 증식성 사구체신염(MPGN)입니다. 가장 흔한 증상은 단백뇨, 낮은 혈중 단백질 수치, 높은 콜레스테롤, 높은 중성지방 및 부종입니다. MPGN의 특징은 신장 사구체에 있는 메산지움 세포의 수가 증가하여 손상을 초래한다는 것입니다. 이러한 질병의 다양성과 INS의 조직병리학적 하위 유형으로의 분류로 인해 일부 연구자들은 이러한 질병 개체의 발달이 장내 미생물에 의해 영향을 받을 수 있는지 여부를 조사했습니다[97,98]. 연구에 따르면 두 연구된 질병 실체의 장내 미생물총의 양적 및 질적 척도 사이에 차이가 있음이 나타났습니다. 프로테오박테리아와 감마프로테오박테리아에 속하는 박테리아의 양이 MPGN보다 MN으로 진단된 환자에서 나타났습니다. 이것은 또한 MN 환자에서 우세한 Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, Coriobacteriia 클래스 또는 Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter 속의 변화와 관련이 있습니다. MPGN의 경우, Rhodobacterales목, Phyllobacteriaceae과, Terrimonas 및 Mesorhizobium 속의 세균이 우세하였다. 제시된 분류군의 차이점은 미래에 MPGN과 MN을 구별하는 데 도움이 되는 생물학적 진단 마커로 사용될 수 있습니다[94,97].
4.3. IgA 신증
IgA 신병증은 원발성 사구체신염과 관련된 가장 흔한 상태 중 하나입니다. 이 질병의 특징은 이러한 구조에 IgA1 하위 클래스의 침착을 동반하는 사구체신염입니다. 주요 IgA 수용체는 CD89로, 단핵구 표면에서 발현되며 질병의 발병기전에 중요한 역할을 합니다. 문헌에서 볼 수 있는 연구 결과에서 알 수 있듯이 질병 발병의 예후 지표로 간주될 수 있습니다. IgA는 위장관 점막의 림프 조직에 있는 Peyer's patch에 의해 생성됩니다. 이 영역은 많은 수의 B 림프구가 풍부한 림프절로 구성되어 있으며 그 사이(덩어리 사이의 영역)에서 T 림프구를 찾을 수 있습니다. 전체 구조는 장내강에서 항원(예: 박테리아 항원)의 흡수를 담당하는 특수 M 세포 층으로 덮여 있으며, 이는 T 림프구로의 항원 제시에 관여하는 대식세포 또는 수지상 세포로 전달됩니다. . 이러한 사실 때문에 IgA1을 생성할 수 있는 병원성 기원의 박테리아 항원 또는 공생 Peyer's patch의 영향으로 과량의 양이 신증 발병의 첫 번째 단계입니다[13,96,99,100]. 장내 미생물총이 이 질병의 진행에 영향을 미칠 수 있다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 따라서 많은 연구자들이 이러한 관계를 문서화했습니다. De Angelis 팀은 IgAN 환자의 미생물군을 대조군뿐만 아니라 IgAN 진행자 및 비진행성 환자와 비교하는 주제에 가장 자세하게 접근했습니다. 이 연구는 문화 의존적이고 독립적인 방법의 개발과 대사체학 분석을 포함하는 매우 포괄적인 접근 방식을 포함했습니다. 연구된 모든 환자 그룹에서 8가지 유형의 박테리아가 확인되었으며, 그 중 지배적인 것은 Firmicutes, Bacteroidetes 및 Proteobacteria의 대표자였으며 전체 16S rDNA 및 16S rRNA의 98% 이상을 구성했습니다. 또한 16S rDNA와 16S rRNA 분석 간에도 차이가 있었는데, 이는 대사 활성 박테리아의 유형을 나타냅니다. Firmicutes 박테리아의 경우 대조군에 비해 IgAN(두 아형 모두)으로 진단된 환자에서 대사 활성이 증가했습니다. 반면에 Bacteroidetes 박테리아에 대해서는 역의 관계가 관찰되었으며 대조군의 환자에서 더 많았습니다. 또한 IgAN 환자보다 완전한 대사 활성 프로테오박테리아의 수가 IgAN 환자보다 건강한 환자에서 더 낮은 반면, Actinobacteria의 경우 IgAN 진단을 받은 환자보다 건강한 환자에서 더 많은 반대의 관계가 발견되었습니다[96] .
다른 연구에 따르면 IgAN으로 진단된 환자에서 Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae 및 Lachnospiraceae와 같은 과의 박테리아 수가 증가하는 것으로 나타났습니다. 또한 Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus 및 Bifidobacterium과 같은 박테리아의 속이 감소했습니다. 후자의 유형의 박테리아는 일반적으로 많은 면역 조절 메커니즘에 관여하는 친 건강 잠재력을 가진 미생물로 간주되어 병원체의 발달을 억제하거나 SCFA를 생성하지만 장내 세균 불균형으로 인해 침입 가능성이 증가할 수 있음을 기억해야 합니다. . 궤양성대장염의 경우 건강한 사람에 비해 그 양이 많은 것으로 확인되어 특정 종의 세균이 질병에 특이성을 나타낼 수 있으므로 정상적인 장 항상성을 유지하는 데 미치는 영향에 대한 추가 연구가 필요하다[13,{ {삼}}]. MN 및 MGPN과 유사하게 일부 과학자들은 IgAN 과정에서 임상 매개변수와 특정 미생물의 존재 사이에 상당한 관계가 있음을 보여주었습니다. 이것은 높은 수준의 알부민과 Prevotella spp.의 유병률 사이의 상관 관계와 관련이 있습니다. 또한 개선된 포도당 대사 및 인슐린 감수성과 관련이 있는 박테리아. 연구자들은 알부민과 Klebsiella, Citobacter 및 Fusobacterium 속의 박테리아 사이의 음의 상관 관계를 관찰했습니다. 또한, Kleb siella spp.의 발생과의 상관관계. IgAN에서 장 상피 세포의 분해 증가도 입증되었습니다[97].
4.4. 당뇨병성 신증
당뇨병성 신증은 전 세계적으로 당뇨병의 가장 중요한 합병증 중 하나이며, 수많은 과학적 연구에서 알 수 있듯이 비정상적인 장내 미생물총이 발병에 관여할 수 있습니다. 많은 임상 시험에서 당뇨병성 신병증 환자에서 증가된 수준의 염증 표지자가 발견되었습니다. 염증 자체의 원인은 완전히 밝혀지지 않았지만 조직 손상, 외상, 환자의 감염 감수성과 관련이 있을 것으로 추정됩니다. 그런 다음 T 림프구의 면역 세포, 대식세포, 선천 및 적응 시스템의 수지상 세포뿐만 아니라 질병 진행에 기여하는 기타 대사 신호가 활성화됩니다. 1형 당뇨병과 2형 당뇨병 모두에서 장내 미생물총의 교란이 관찰되고 문서화되었습니다. 따라서 장내 미생물총과 당뇨병 사이의 상호 작용에 대한 더 나은 이해의 증거를 생성할 수 있는 상세한 연구만이 당뇨병 자체뿐만 아니라 당뇨병성 신증과 같은 합병증에 대한 효과적인 치료법의 개발에 도움이 될 수 있습니다. 당뇨병의 두 하위 유형 모두에 대해 미생물과 질병 진행 사이에는 몇 가지 상호 관계가 있습니다. 이것은 주로 염증의 발달 및 sulin 내성에 영향을 미치는 박테리아 및 박테리아 성분의 증가된 전위와 관련된 장 점막 장벽의 장애에 적용됩니다. 또한 과학자들이 수행한 대변 이식 연구에 따르면 장내 미생물총의 변화가 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병의 진행 과정에 직접적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[101]. 장내 미생물의 수와 구성도 당뇨병이 발병하는 동안 급격하게 변합니다. Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Roseburia spp.를 포함하여 면역조절 과정, SCFA 생성, 밀착접합을 생성하여 장상피의 온전함을 지원하는 과정에 관여하는 박테리아의 수가 감소하고 있습니다. 단백질. 공생 미생물 대신에 Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. 또는 Desulfovibrio spp.는 독소를 생성하여 장 점막 장벽의 투과성을 증식 및 증가시킵니다. 제1형 당뇨병의 경우, 표면에 CD8+T 세포를 자극하여 췌도를 공격하는 항원을 가지고 있는 Leptotrichia googfellowii의 성장도 분자 모방 현상으로 인해 관찰되어 당뇨병 발병을 가능하게 합니다. . 또한, 일부 장내 미생물(Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. 또는 butyrate 생성 박테리아)은 Treg 세포 분화 과정에 참여할 수 있으며, 그 수는 type 1 및 2 당뇨병 [98,105].
또한, 당뇨병의 발병 및 진행은 장의 내분비 기능 및 장내 미생물에 의해 생성되는 대사 산물의 구성 변화에 영향을 받을 수 있습니다. 부티레이트 생성 박테리아는 SCFA(Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.)의 한 예로서 췌도 대식세포에서 세포자멸사를 유도하여 당뇨병 발병을 예방합니다. 또한 SCFA는 GLP-1(glucagon-like peptide-1)의 분비를 유도하는 기능을 가지고 있는데, 이는 제1형 당뇨병에서 혈당 수치를 개선하고 인슐린 저항성을 감소시키는 반면, 제1형 당뇨병에서는 인슐린 분비를 자극합니다. 2 당뇨병. 장내 미생물총, 장내 대사, 당뇨병 및 당뇨병성 신증 사이에는 복잡한 관계가 존재합니다[98,105,106].
5. CKD 진행에 있어 식이요법의 중요성
CKD 환자에서 체성분 장애는 근육 소모를 동반한 과도한 체지방(비만 유발)으로 인해 매우 흔합니다. 이 두 요소는 일상 생활에서 환자의 문제에 영향을 미칠 뿐만 아니라 예후를 상당히 저하시킵니다. 이는 주로 문헌에 나타난 바와 같이 질병의 경과 동안 발생하는 대사 변화, 즉 인슐린 의존성 조직의 대사 균형의 불균형으로 인한 것입니다. 이것은 CKD 환자의 근육에서 지방 조직의 동화 과정의 증가와 함께 이화 과정(글루카곤, 글루코코르티코스테로이드, 카테콜아민 또는 전염증성 사이토카인에 의해 조절됨)의 증가가 있음을 의미합니다. 이러한 변화는 환자의 신체 활동 감소(근육 강도 감소), 대사성 산증의 발병 및 인슐린 저항성으로 인해 발생합니다[107-109]. 질병 진행 과정은 환자 신체의 영양 상태, 즉 신체의 영양소 섭취, 흡수 및 사용 사이의 균형에 의해 영향을 받습니다. 문헌 자료에 따르면 CKD로 진단된 모든 환자의 약 20%에서 영양실조가 존재하며 이는 질병의 중증도와 강한 상관관계가 있습니다[110,111]. 따라서 전 세계 여러 지역에서 CKD 치료 중 사용되는 식이 요법에 대한 자세한 권장 사항을 준비하기 위해 의사와 영양사 팀 또는 연구원 위원회가 구성되어 있습니다. , 영양 및 영양학 학회(ADA)[113], 국제 신장 영양 및 대사 학회(ISRNM)[114], 유럽 투석 및 이식 간호사 협회/유럽 신장 관리 협회(EDTNA/ERCA)[115]. 이 팀의 권장 사항은 식단의 에너지 값에 관한 권장 사항에서 다량 영양소(단백질, 인, 칼륨 또는 나트륨), 비타민(비타민 C, B12, D, 엽산 산), 미네랄 소비. 종종 적절한 비율의 식단을 선택하는 것은 사구체 여과율(eGFR) 값과 동반 질환의 중증도에 따라 다릅니다. 그러나 전 세계 모든 국가가 동일한 방식으로 운영되는 것은 아니며 그러한 지침을 개발하기 위해 전문가 팀을 구성하는 것도 포함됩니다. 또한 각 국가의 전문가 팀이 작성한 보고서는 서로 다르다는 점을 고려해야 합니다. 이것은 세계의 특정 지역에서 소비되는 식품의 다양성과 그 프로필, 예를 들어 식단에서 식물 유래 제품의 우세, 환자를 위한 특수 식품의 가용성 및 식품의 범위와 관련이 있습니다. CKD 환자의 식단 구성을 수정할 수 있는 의료 서비스에 자금을 지원합니다. 연구에 의해 뒷받침되는 많은 문헌 데이터는 특히 단백질, 지방, 탄수화물 또는 항산화제의 소비 감소와 관련된 CKD 환자의 식이 조절이 치료 성공에 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 그러나 영양소와 여기에 포함된 거대 및 미량 요소 또는 미네랄의 변화는 이러한 환자의 미생물군집 구성과 적절한 기능에 상당한 영향을 미칠 수 있으며 면역 조절 과정의 변화를 동반할 수 있습니다. 따라서 예후와 치료 성공률을 높이려면 환자의 영양과 미생물군집의 기능에 대한 적절한 항상성을 보장하는 것이 매우 중요합니다[111,116].
6. 장내 미생물총의 공생을 회복하는 방법은 무엇입니까?
많은 과학자들은 질병의 진행 과정에서 하나의 대책으로 신장 기능 장애 환자의 장내 미생물의 공생을 효과적으로 회복시키는 방법에 대해 논의하고 있습니다. 그러나 현재까지 수행된 연구는 연구자가 취한 조치의 효과에 관한 제한된 증거와 모순된 정보만을 제공합니다. 첫 번째 명백한 전략은 그러한 환자의 식단을 변경하는 것입니다. 만성 신장 질환의 경우 이 식단은 섬유질, 인 및 칼륨이 다소 적습니다. 이것은 물론 유산균이 풍부한 유제품이나 섬유질이 풍부한 과일과 채소를 적당량 섭취하는 것을 포함하여 프리바이오틱 화합물의 결핍으로 이어집니다. 여러 연구에 따르면 식단에 고섬유질 식품을 포함하면 신장 질환 환자의 체내 요독 독소 수치가 감소한다고 결론지었습니다[117-120]. 또 다른 접근 방식은 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 심지어 공생을 식단에 포함시키는 것입니다(표 3). 살아있는 미생물은 적절하게 선택된 양으로 인체 건강에 긍정적인 영향을 미치는 프로바이오틱스로 간주됩니다. 이는 주로 유산균에 적용되지만 일부 효모 또는 곰팡이 균주에도 적용됩니다. 이러한 미생물은 인체, 특히 내장의 다양한 환경에 서식하는 능력을 특징으로 하며, 장 상피 세포의 통과를 자극하고 공생 미생물의 적절한 발달을 보장하는 데 중요한 역할을 합니다. 프리바이오틱스는 위장관에서 프로바이오틱 특성을 가진 특정 그룹 또는 유형의 미생물의 발달에 선택적으로 영향을 미치는 식품 성분입니다[121-123].
프리바이오틱스는 많은 식물에서 자연적으로 발생하거나 식품 첨가물 또는 약제학적 제제로 인위적으로 발생할 수 있습니다. 프리바이오틱스의 특징 중 하나는 인체의 효소에 의해 소화되지 않고 분해를 위한 효소 장치가 장착된 특정 미생물만 사용할 수 있다는 점입니다. 마지막 그룹은 공생, 즉 프로바이오틱스와 프리바이오틱스의 조합으로 정상적인 장내 미생물의 발달에 영향을 미치는 시너지 효과를 나타냅니다. 또한 인체 내 바람직하지 않은 독소나 대사산물의 농도를 낮추는 데 참여할 수 있으며, 장내의 부패 반응과 변비나 설사의 형성을 예방하는 과정에도 관여하는 것으로 나타났습니다[{0 }}].
신장 질환의 진행을 위해 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 또는 공생에 이들의 조합을 사용하는 연구는 비교적 혁신적입니다. 여러 연구에 따르면 probiotics의 사용은 만성 신장 질환 환자와 혈액 투석을 받는 환자에서 요독 독소, 특히 p-cresol sulphate 및 p-indoxyl sulphate의 농도를 감소시켰다고 보고합니다[124]. Ranganathan 팀[125]과 Alatriste 팀[126]이 수행한 연구에 따르면 투석을 하지 않은 CKD 환자에게 프로바이오틱스를 사용하면 혈청 내 요소 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다. 또한 Wang 팀[127]이 수행한 면역 체계의 개별 구성 요소 분석에 따르면 6개월 동안 프로바이오틱스를 사용하면 TNFa, IL{8}} 및 IL{{9 }} 수준. 프리바이오틱스 사용의 경우 많은 연구팀이 CKD로 진단된 환자에서 혈청 및 혈장 p-크레실 황산염 수준이 거의 20% 감소하고[{12}}] 혈청 TMAO가 감소하는 것으로 나타났습니다[131] . 프리바이오틱스의 사용은 프로바이오틱스 투여의 경우와 같이 TNFa 및 IL{14}} 수준을 감소시켜 면역계에 추가로 영향을 미칩니다[132].
요독 독소 제거에 관여하는 경구 투여 탄소 흡착제인 AST{0}}를 포함한 흡착제 화합물의 사용을 언급한 연구도 거의 없습니다[133,134]. 이 화합물은 p-indoxyl sulphate를 흡착하여 신장 기능의 감소 속도를 감소시키거나 투석 치료 시작을 지연시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 동물 모델에 대한 고급 연구에도 불구하고 이 화합물의 사용
일본, 한국, 필리핀과 같은 몇몇 아시아 국가에서만 인간에서 승인되었습니다[135]. 현대 의학은 또한 장 공생을 회복하는 새롭고 매우 혁신적인 방법을 점점 더 찾고 있습니다. 이것은 유전적 변형을 통해 신체에 치료제를 전달하거나 요독증 독소를 흡수할 수 있는 소위 지능적 박테리아의 사용에 적용됩니다[24,136,137]. 만성 클로스트리듐 유발 설사 치료에 사용되어 온 장내 미생물 이식 요법도 이용되고 있으며, 이를 동물 모델에서 변형함으로써 다른 질병에서 장내 미생물 균형을 회복시키는 데 좋은 결과를 얻을 수 있다[138,139].
식이 고려 사항 외에도 CKD 환자의 신체 활동 수준에도 상당한 주의를 기울여야 합니다. 위에서 언급한 바와 같이 이 환자군은 근육 대사가 현저히 저하되어 있으며, 일반적으로 운동 제한이나 좌식 생활 방식으로 인해 체내 지방이 과도하게 축적되어 있습니다. 이 때문에 심혈관 질환, 고혈압 및 당뇨병과 같은 많은 동반 질환이 발생합니다. 최근 연구에 따르면 CKD가 있는 사람들의 활성화는 웰빙을 유지하고 기능적 능력을 향상시킵니다(특히 유산소 능력, 신장 기능 개선 및 다른 동반 질환의 위험 감소와 관련하여) [140].
사람들 사이에서 CKD의 발병 사례가 증가함에 따라 이 질병의 진행이 생활 방식뿐만 아니라 중독을 포함한 인간 생활의 다른 측면에 의해 유의하게 영향을 받는지 여부를 결정하는 연구가 시작되었습니다. 그러한 예는 CKD의 발병에 대한 흡연의 영향에 대한 연구입니다. 그러나 얻은 결과는 분명하지 않습니다. Yacoub과 Habib의 연구에서 흡연은 특히 고혈압성 신병증으로 진단된 환자에서 대조군에 비해 CKD의 위험을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 사용 가능한 문헌 데이터의 메타 분석을 기반으로 Xia 팀이 수행한 연구에 따르면 흡연은 CKD의 독립적인 위험 요소인 것으로 나타났습니다. 금연이 일반 성인 인구에서 CKD 발병률을 감소시킬 수 있는지 확인하기 위해서는 더 포괄적인 연구가 필요합니다[141,142].
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7. 결론
만성 신장 질환의 발병 기전은 면역 조절 장애뿐만 아니라 이러한 유형의 질병으로 고통받는 사람들의 유전적 감수성을 포함합니다. 또한 많은 환경 요인이 많은 신장 질환의 진행 과정에 관여하며, 이는 장내 미생물 및 인체와의 상호 작용에 직간접적으로 영향을 미칠 수 있습니다. 그렇기 때문에 신장 질환 발생의 다양한 단계에서 장내 미생물총의 역할에 대한 포괄적인 접근 방식을 결합한 연구가 매우 중요하게 되었습니다. 그러나 이를 위해서는 장-신장 축의 상호 작용을 결정하는 데 유전적, 면역학적 및 식이 접근법이 관여해야 합니다. 적절하게 선별된 다수의 특정 신장 질환 환자, 장에 서식하는 활성 및 비활성 미생물, 이들의 면역 조절 과정 참여를 비교함으로써만 질병의 유병률 및 진행을 이해할 뿐만 아니라 효과적인 개발이 가능할 것입니다. 진단 및 치료 방법. 연구는 또한 많은 연구에서 보여주듯이 미생물의 분화와 장내 세균 불균형의 발달에 매우 중요한 영향을 미치는 식이 요인을 고려해야 합니다. 공생의 조건에서 장내 미생물군을 유지하는 것은 건강한 사람에게 도전이자 모든 유형의 질병과의 싸움에서 필요한 측면이며 특정 종, 속 또는 개별 박테리아 과의 수 비율이 발생할 수 있습니다. 미래에는 잠재적인 진단 바이오마커이자 의심할 여지 없이 현대 의학이 현재 직면하고 있는 치료 목표가 될 것입니다.
저자 기여: 개념화, PM, SM, JW, EG 및 IK-G.; 쓰기 - 원본 초안 준비, PM, SM, JW, EG 및 AB; 쓰기-검토 및 편집, IK-G. WZ 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금 지원: 이 작업은 폴란드 국립 과학 센터(NCN)의 연구 보조금 번호 UMO-2016/23/B/NZ6/02844와 루블린 의과 대학의 연구 보조금 번호 DS460에 의해 지원되었습니다.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.