일반적인 신경퇴행성 질환에 대한 검토: 현재 치료 접근법 및 나노치료제의 잠재적 역할 2부
Jun 27, 2024
3.1.2. 콜린에스테라제 억제제
현재 콜린에스테라제 억제제는 AD에 투여되는 1차 약물입니다. Donepezil, rivastigmine 및 galantamine은 임상적으로 사용되는 세 가지 주요 콜린에스테라제 억제제입니다.
최근에는 AD(알츠하이머병) 환자가 계속 증가하고 있으며, 이 질병은 환자의 삶에 큰 영향을 미치고 있습니다. 가장 명백한 인지 장애 및 지적 퇴화 외에도 기억 상실은 환자에게 가장 걱정스러운 문제이기도 합니다. 따라서 AD 치료와 기억 사이의 관계는 광범위한 관심을 받아 왔습니다.
먼저 알츠하이머병 환자의 기억력이 저하되는 이유를 살펴보자. AD는 점진적으로 변화하는 뇌 장애이며, 가장 중요한 원인 중 하나는 신경 세포의 붕괴입니다. 질병이 점차 악화됨에 따라 뇌의 신경세포가 서서히 죽게 되어 신호 전달의 정확성과 속도가 떨어지게 되고, 이로 인해 환자의 기억력에도 영향을 미치게 됩니다. 그러나 AD 치료와 기억의 관계는 우리에게 희망을 가져다줍니다. 약물로 AD를 직접 치료할 수는 없지만 약물과 치료를 통해 증상을 완화할 수 있습니다. 예를 들어, 현재의 약물 치료법은 매우 발전되어 일부 약물은 환자의 인지 능력, 감정, 사고 능력을 효과적으로 향상시키고 심지어 뉴런의 성장을 자극할 수도 있습니다.
약물 치료 외에 일부 비약물 치료도 효과적입니다. 예를 들어, 인지행동치료(CBT)와 행동치료(BT)를 통해 신체 건강에 도움이 되는 규칙적인 활동 계획을 수립하고, 게임과 인지 운동을 활용하여 정신력을 자극하는 등 환자의 행동 습관과 인지 행동을 조정할 수 있습니다. 두뇌와 기억력을 향상시킵니다.
또한 일부 연구에서는 식이 요법과 운동도 AD 치료에 중요한 역할을 할 수 있음을 보여주었습니다. 블루베리, 견과류 등 항산화제가 풍부한 일부 식품은 신경 세포 손상을 방지하는 것으로 밝혀졌습니다. 적절한 신체 운동은 또한 신경 성장을 자극하고 신체의 대사율을 증가시킬 수 있습니다.
요약하자면, AD 치료와 기억 사이의 관계는 상호보완적입니다. 직접적인 보조 치료 외에도 일부 비약물 접근법도 긍정적인 역할을 할 수 있습니다. AD가 환자의 삶에 큰 영향을 미치더라도 우리는 여전히 낙관적인 태도를 유지하고, 환자에게 더 많은 보살핌과 지원을 제공하고, 환자의 기억 능력을 재건 및 유지하도록 돕고, 삶의 질을 향상시켜야 합니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 줄여 신경계의 건강을 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 시스탄체는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.
AD에서는 콜린성 뉴런의 손실과 뇌 피질 영역의 아세틸콜린 양의 감소가 관련됩니다. 여러 연구에서 치매 환자의 아세틸콜린 공급 증가가 인지 저하를 줄이는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다. 콜린에스테라제 억제제는 아세틸콜린 분해를 제한하고, 환자는 콜린성 활성 증가로 인해 혜택을 받습니다[55].
타크린은 1993년 FDA가 승인한 최초의 콜린 에스테라제 억제제였지만 나중에 관련 간독성 때문에 중단되었습니다. Donepezil은 경증~중등도 AD에 사용되며 하루 5~10mg의 경구 정제로 투여됩니다. 최근에는 중등도~중증 환자에게 고용량 도네페질(1일 23mg)을 단독으로 또는 메만틴과 병용하여 투여하는 것이 승인되었습니다.
경증~중등도 AD에 사용되는 또 다른 아세틸콜린에스테라제 억제제는 리바스티그민입니다. 다른 콜린에스테라제 억제제와 달리 리바스티그민은 경피 패치로 사용 가능하며 아세틸콜린에스테라제와 부티릴콜린에스테라제 효소를 모두 억제합니다. 콜린에스테라제 억제제의 다음 계열인 갈란타민은 1일 16~24mg의 용량 범위에서 경도~중등도 AD에 대해 승인되었습니다.
콜린에스테라제 활성에 대한 억제 효과 외에도 니코틴콜린성 수용체의 알로스테릭 조절도 생성합니다[56]. AD를 위한 수많은 약물이 개발되었지만 콜린에스테라제 억제제는 환자가 사용할 수 있는 유일한 옵션으로 남아 있습니다. 최근 승인된 약물인 아두카누맙(aducanumab)은 효능에 대해 논란이 많고 가격도 엄청나다.
그러나 콜린에스테라제 억제제는 제한된 효능을 보입니다. 이는 환자의 인지 능력을 어느 정도 향상시키며, 병리학을 변경하기보다는 증상 치료 옵션으로 분류됩니다[57].
더욱이, 현재 약물이 원하는 약리학적 효과를 이끌어내기 위해 BBB를 상당한 용량으로 효과적으로 넘을 수 있는지에 대한 의문이 존재합니다.
3.1.3. 글루타메이트 조절제
글루타메이트는 뇌의 주요 흥분성 신경전달물질입니다. NMDA 수용체와 같은 시냅스 후 뉴런의 과도한 활성화를 통해 글루타메이트는 신경 손상을 유발하여 신경 변성을 유발합니다.
그러나 NMDA 수용체를 완전히 억제하면 심각한 부작용이 발생합니다. 결과적으로, 비경쟁적인 NMDA 수용체 길항제인 메만틴이 개발되었는데, 이는 NMDA 수용체 활성화로 병리학적 이점을 제공하고 또한 과잉 활성화로 인한 억제 효과로부터 환자를 보호합니다[58].
메만틴은 2003년에 중등도~중증 AD 환자에 대해 하루 5~20mg의 용량으로 승인되었습니다. 메만틴 단독요법은 위약에 비해 인지 능력이 향상된 AD 환자에게 도움이 되었습니다.
아세틸콜린에스테라제 억제제와 병용투여한 임상시험에서는 단독요법에 비해 1년 동안 효능이 향상된 것으로 나타났다[59,60]. 그러나 이러한 종류의 약물 역시 AD의 병리 현상을 해결하지 못하고 주로 증상 완화에 사용됩니다.
3.2. PD에 대한 치료 접근법
PD는 두 번째로 흔한 ND이지만, 특히 질병의 병태생리학을 바꾸는 효과적인 치료법이 부족합니다. 대신, 일부 옵션은 환자의 증상 완화를 위해 운동 관련 증상과 비운동 관련 증상을 별도로 해결합니다.
PD 관리의 주요 접근법은 뇌의 흑색질 영역에서 감소된 도파민 수치를 보충하는 것입니다. 도파민 수치를 보충하는 것을 목표로 하는 다양한 접근법이 시행되었습니다.
가장 일반적인 치료법은 레보도파와 카르비도파의 조합이다. 레보도파는 도파민 손실로 인한 운동 기능 회복을 돕는 도파민의 즉각적인 전구체입니다. 카르비도파는 레보도파와 결합하여 레보도파가 뇌에 도달하기 전에 말초 분해를 억제합니다.
또한 엔타카폰과 톨카폰은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT)를 통해 레보도파의 메틸화를 방지하여 메틸화를 통한 레보도팔로스를 예방하는데도 사용됩니다.
도파민과 동일한 효과를 나타내는 아포모르핀 염산염, 퍼골리드, 프라미펙솔레디염산염, 로피니롤 염산염, 로티고틴과 같은 도파민 작용제도 파킨슨병 치료에 사용할 수 있습니다. 모노아민 산화효소 억제제는 이용 가능한 다음 종류의 약물입니다. 그들은 뇌에서 도파민의 산화적 탈아미노화를 억제하고 도파민 손실을 예방합니다.
셀레길린과 라사길린은 모노아민 산화효소 억제제의 두 가지 예입니다[39]. PD는 우울증, 정신병, 수면 장애, 변비, 치매, 후각 결핍을 비롯한 모든 ND와 마찬가지로 주요 비운동 증상(MNMS)과 관련이 있으며 증상에 따라 치료됩니다[61 ].
치매 관련 증상을 완화하기 위해 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민이 처방됩니다. 클로자핀, 퀘티아핀, 피마반세리나는 정신병 관련 증상 치료용으로 승인된 약물입니다. 수면 관련 증상에는 멜라토닌 클로나제팜의 사용이 권장됩니다[62].
3.3. ALS에 대한 치료 접근법
ALS는 전두측두엽 치매 증상과 행동 변화, 질병 진행에 따른 인지 저하 등을 나타내는 운동 신경 질환이다.
ALS 환자는 증상이 나타난 후 3~5년 이내에 호흡 부전과 사망에 이르게 됩니다. ALS 환자에게 승인된 두 가지 약물, 즉 릴루졸과 에다라본이 있습니다. 글루타메이트 수용체 길항제인 Riluzole은 1995년에 하루 100mg의 경구용 정제로 승인되었습니다.
임상 시험에 따르면 리루졸을 사용하면 위약군에 비해 ALS 환자의 수명이 3~4개월 연장되는 것으로 나타났습니다.
자유라디칼 제거제인 Edaravone은 최근 2017년에 하루 60mg 용량의 정맥 주입으로 승인되었으며, 질병의 진행을 지연시키는 데 도움이 됩니다[64]. 이러한 약물 외에도 환자는 삶의 질 향상을 위해 증상에 따라 치료를 받습니다. 현재로서는 구체적인 질병 개선 치료법이 없습니다.
4. 뇌약물 전달의 과제
ND 관리를 위한 현재 치료법은 근본 원인을 제거하기보다는 질병의 진행을 제어하는 데 도움이 되었습니다. 신경변성의 문제는 BBB 뒤에 있으며, 이것이 대부분의 이러한 공식이 실패하는 부분입니다.
뇌에 충분한 양을 전달할 수 없기 때문에 ND의 성공적인 개입이 제한됩니다. BBB의 진보된 특성과 모든 약물은 아니더라도 대부분의 낮은 투과력으로 인해 ND에 적합한 치료 옵션이 부족합니다.
4.1. 혈액-뇌 장벽(BBB)
BBB는 혈액 내 물질이 뇌로 들어가는 것을 방지하는 확산 장벽으로 설명되어 항상성을 유지하고 뇌의 정상적인 기능을 가능하게 합니다[65].
뇌의 다양한 세포(뇌 미세혈관 내피 세포, 밀착연접, 뉴런, 성상교세포 및 기저막)가 융합되어 BBB에 물리적으로 단단한 뇌모세관을 만듭니다. 뇌 모세혈관 내피세포 내에 천공이 없으면 작은 분자와 단백질의 확산이 제한됩니다[67,68].
내피 세포는 내피 간 접합을 통해 연속 장벽에 추가로 연결되어 수용성 물질의 수송을 제한합니다 [69,70]. 더욱이, 내피 세포는 기저판, 성상교세포, 혈관주위세포로 둘러싸여 있어 혈액에서 뇌로 약물 분자에 대한 접근이 제한됩니다[71].
이 장벽의 강도는 뇌 모세혈관에 위치한 유출 수송체에 의해 보완되며, 이러한 수송체는 뇌로 들어가는 물질을 다시 혈류로 되돌려 보냅니다[72]. 또한, BBB의 투과성 기능은 밀착접합(tightjunction), 갭 접합(gap 접합) 및 부착 접합(adherens 접합)을 포함하는 단백질 복합체인 인터넷-내피 접합에 의해 추가로 조절됩니다[65,73].
BBB를 통과하는 분자는 세포주위 경로 또는 세포간 경로를 통과합니다[73]. BBB를 통과하여 수송할 수 있는 화합물의 물리화학적 특성에는 크기, 분자량, 표면 활성, 지질 용해도 및 전하가 포함됩니다[74,75].
일부 작은 분자(예: 에탄올, 이산화탄소 및 바르비투르산염)는 수동 확산을 통해 BBB를 자유롭게 통과합니다[76,77]. 인슐린 수송체, 트랜스페린 수용체 및 포도당 수송체를 포함한 수용체 매개 수송 메커니즘-1(GLUT{ {4}})[78]은 또한 펩타이드 및 단백질과 같은 친수성 분자의 수송을 돕습니다[76].
또한 일부 병리학적 상태는 BBB의 견고성을 방해하여 물질이 뇌로 누출되도록 하는 것으로 알려져 있습니다[79-82]. 마지막으로 나노입자와 같은 특수 약물 운반체를 사용하면 BBB를 통한 화물의 수송을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 사례 중 몇 가지가 아래에 설명되어 있습니다.
4.2. 약동학적 원리와 뇌약물 전달에 미치는 영향
체계적으로 투여되는 약물의 효능은 대부분 약동학적 특성에 따라 결정됩니다[83]. 투여 시점부터 표적 부위(이 경우 뇌)까지의 과정은 대부분의 경우 치료 분자에 도움이 되지 않는 비참한 여정입니다.
첫 번째로 주목해야 할 점은 다양한 혈장 단백질이 내장되어 있다는 것입니다. 일부 약물은 이러한 단백질과 강하게 결합하여 순환 가능한 약물의 양을 제한하고 궁극적으로 뇌로 수송할 수 있는 자유 약물을 감소시킵니다[84].
또한 일부 약물은 주요 제거 기관에 의해 상당한 속도로 제거되어 혈류 내에 소수만 남습니다. 또한, 약물과 표적 세포 사이의 상호 작용으로 인해 약물 흡수 정도가 제한됩니다.
보다 구체적으로, 약물 분자는 세포에 영향을 미쳐 채널 차단, 막 전위 변화, 심지어 세포 형태의 변화까지 초래할 수 있습니다. 이러한 일시적인 효과는 투여된 약물 분자와 그 흡수에 대한 세포의 행동을 제한할 수 있습니다[85]. 일반적으로 작은 친유성 약물 분자가 뇌 전달에 적합합니다[86].
5. 나노입자와 ND에서의 용도
위에서 언급한 바와 같이 BBB로 인한 한계와 현재 치료법의 단점으로 인해 ND 치료를 위한 새로운 치료 접근법에 대한 충족되지 않은 요구가 발생했습니다[87].
사용된 접근법 중에서 나노기술은 CNS에 대한 표적 약물/유전자 전달을 위한 안전하고 유망한 플랫폼으로 부상했습니다[88,89]. 이 기술은 일반적으로 1~1000 nm 범위의 나노 규모의 재료를 사용하며 생물학적 시스템과 상호 작용할 수 있습니다. 분자 수준에서 [90].
천연 고분자(단백질 및 다당류), 합성 고분자(PLGA 및 PCL), 무기 물질(금, 은, 세륨)과 같은 다양한 재료가 나노입자를 구성하는 데 사용되었습니다.
나노운반체는 뇌에 매우 적합한 약물/유전자 운반체임이 입증되었습니다[91]. ND 관리 및 치료를 위한 유망한 플랫폼으로 만드는 나노캐리어의 특성에는 높은 약물 로딩 용량, 낮은 전신 독성, 향상된 약물 투과성 및 우수한 물리적, 화학적 안정성이 포함됩니다[88].
다양한 크기, 특성 및 기능을 가진 나노입자가 뇌 약물 전달을 위해 개발되었습니다. 그 형태는 그림 2에 나와 있습니다. 그러나 BBB를 통한 침투는 나노캐리어의 크기, 표면 화학, 유형 및 극성에 따라 달라집니다[92]. 또한, 폴리소르베이트로 표면 코팅을 하면 P-당단백질 펌프와 같은 막횡단 유출 시스템을 피하는 데 도움이 될 수 있습니다[92].
리포솜 및 고분자 나노입자는 리간드 및 세포 침투 펩타이드(CPP)를 사용한 표면 변형의 용이성으로 인해 표적 뇌 전달에 가장 많이 활용되었습니다.
그림 2. 신경변성질환 관리에 가장 일반적으로 사용되는 나노입자의 유형. SLN-고체 지질 나노입자; AuNP-금 나노입자, AgNP-은 나노입자, CeO2 NP-산화세륨 나노입자.
여기서는 ND 관리를 위해 가장 일반적으로 연구되는 나노입자에 대해 논의합니다.
5.1. 무기나노입자
금속 나노입자는 BBB를 쉽게 통과하여 뇌에 축적되는 능력으로 인해 많은 관심을 받아 왔습니다[97,98]. 크기, 표면 변형 및 안정성과 같은 다양한 특성은 효율적인 뇌 타겟팅을 위해 쉽게 조절할 수 있습니다[98].
예를 들어, 금속 나노입자는 CNS로의 약물 전달을 향상시키기 위해 항체, 단백질, 소분자(예: 만노스)와 같은 다양한 뇌 표적 리간드로 기능화되는 경우가 많습니다.
이러한 나노입자는 진단 및 이미징 응용 분야로도 널리 알려져 있습니다[99,100]. 다양한 금속 나노입자 중에서 금, 은, 세륨 나노입자가 CNS 전달에 가장 많이 활용되었으며[97] 여기서 논의됩니다.
금 나노입자(AuNP)는 CNS 이미징 및 타겟팅에 광범위하게 사용되었습니다[101]. 이들의 코어는 플라즈몬 특성(즉, 자유 전자의 존재로 인해 전자기 방사선과 상호 작용하는 능력)을 갖고 있어 마이크로 CT 스캐닝이나 X선을 사용하는 이미징 응용 분야에 이상적입니다. AuNP는 기존 조영제보다 X선을 더 잘 흡수하고 감소시키는 데 뛰어나므로 나노입자의 대비가 더 높고 정밀한 시각화가 가능합니다[100].
최근 연구에서는 로다민 비소티오시아네이트(RITC)와 폴리-L-리신(PLL)이 40nm AuNP와 복합체를 형성했습니다. 이러한 변형은 인간 중간엽 줄기 세포(hMSC)에서 나노입자 흡수를 증가시켰습니다.
이 금 표지된 hMSC는 쥐 뇌에 직접 주입되었으며 마이크로 CT를 사용하여 주입 후 30분 후에 시각화될 수 있었습니다[102]. 세포 추적 및 시각화와 결합하여 AuNP는 시험관 내 조건에서 아밀로이드 응집체를 표적화하고 분해하는 데 큰 잠재력을 보여주었습니다[103]. AuNP의 코어와 접합된 아포지단백질 E3(ApoE3)는 아밀로이드 응집체와의 상호작용을 촉진하고 뇌 침투를 증가시켰습니다.
커큐민은 이러한 AuNP를 추적하기 위한 프로브로 사용되었습니다. 아밀로이드 응집체와 ApoE{0}}AuNP의 결합 시, AuNP의 표면 플라스몬 공명(SPR)은 아밀로이드 응집체를 60% 분리하는 데 사용되었습니다[104]. 또 다른 연구에서 AuNPs는 보다 효과적이고 강화된 뇌 전달을 위해 뇌 표적 엑소좀으로 표면 변형되었습니다[105].
AuNP의 세포 이하 크기, 고유한 크기 의존적 물리화학적 및 광학적 특성, 적응성 및 생체 적합성은 AuNP를 소분자 및 생체 거대분자의 뇌 표적 전달에 적합한 운반체로 만듭니다[106].
다른 보고서에서는 금 나노입자가 쥐 배아줄기세포를 도파민성 뉴런으로 분화시켰다고 합니다[107]. 은나노입자(AgNP)도 뇌 표적 약물 전달을 위해 연구되었습니다.
복강 내 주사 후 AgNP는 ND의 필수 영역으로 알려진 해마에 도달하여 축적되었습니다 [108]. 이러한 나노입자의 5μg/mL 용량은 마우스의 신경 세포에서 염증성 및 신경퇴행성 유전자 발현 반응을 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다[98,109].
AgNP는 교모세포종을 위한 알리세르팁(alisertib)[106]부터 뇌를 먹는 아메바를 치료하는 항아메바제(110)에 이르기까지 수많은 약물을 뇌에 전달하는 데 사용되었습니다.
또 다른 연구에서는 뇌의 면역 세포인 소교세포에 있는 구연산염으로 덮인 AgNP의 항염증 및 항산화 특성을 강조했습니다. 이러한 AgNP는 소교세포에 특이적으로 흡수되어 활성 산소종을 감소시키고 항염증 특성을 갖는 효소의 발현으로 이어졌습니다. 111].
그러나 AgNP에서 입증된 단점은 뇌로 들어가는 메커니즘으로, 이는 밀착 접합을 약화시켜 BBB를 파괴하는 것과 관련이 있습니다.
그들은 또한 일정 기간 동안 뇌에 불활성 은을 축적하여 신경 퇴행과 괴사를 유발하는 것으로 보입니다[112-114]. 산화세륨 나노입자는 신경 세포 사멸 및 ND와 관련된 산소종(ROS)을 감소시키는 역할로 가장 잘 알려져 있습니다. Ce+3와 Ce+4 사이의 산화 상태 전이는 이러한 나노입자가 나타내는 탁월한 항산화 특성의 이유입니다[115].
이러한 나노입자는 뇌 유래 신경영양 인자 신호 전달 경로를 변경하여 ADin 신경 세포의 세포사멸 효과를 지연시키는 것으로 입증되었으며 PEG 코팅 또는 금속 킬레이트제와 결합하면 A-응집을 감소시킬 수 있는 가능성을 보여주었습니다[116].
이 외에도 산화세륨 나노입자는 허혈성 뇌졸중 모델에서 퍼옥시니트리트 ROS를 효과적으로 제거하고 다발성 경화증 및 ALS 마우스 모델에서 사지 운동 기능을 복원했습니다[117].
최근에는 여러 나노입자 기반 제제가 신경 발생 가능성이 있는 것으로 문서화되었습니다. Zavvari et al., 2020은 이산화세륨(CeO2) 나노입자의 신경 발생 효능을 조사했습니다.
그들은 CeO2 나노입자의 단일 용량 투여가 해마 부위의 신경 발생을 시작하기에 충분하다고 주장했습니다. 이는 산화세륨의 항염증 및 신경 재생 효능 때문입니다.
For more information:1950477648nn@gmail.com
