일반적인 신경변성 질환에 대한 검토: 현재 치료 접근 방식 및 나노치료제의 잠재적 역할 3부
Jun 27, 2024
여러 문서화된 보고서에서는 나노입자로 치료할 때 생체 내에서 행동 또는 기능적 개선이 확인되었습니다.
과학자들에 따르면 우리의 내부 행동은 기억과 밀접한 관련이 있습니다. 많은 연구에 따르면 신체 상태가 인지 기능에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다.
우선 신체 운동은 뇌 기능을 강화하고 기억력을 향상시키는 데 매우 중요한 역할을 합니다. 운동은 스트레스를 풀고 불안을 줄이는 데 도움이 될 뿐만 아니라 심혈관 시스템을 크게 개선하는 데도 도움이 됩니다. 이는 혈액 순환과 산소 공급을 증가시켜 뇌의 작업 효율성을 향상시킬 수 있습니다. 동시에 운동은 뉴런 사이의 연결을 촉진하고 뉴런의 안정성과 연결 효율성을 향상시킬 수 있으며 이러한 요소는 인지 및 기억 능력도 크게 향상시킵니다.
게다가 다이어트도 우리의 기억력에 큰 영향을 미친다. 블루베리, 호두, 대구, 닭고기 등 일부 식품에는 영양소와 지방산이 풍부해 뇌 기능 개선과 항산화에 좋은 효과가 있다. 균형 잡힌 식단은 혈당 수치를 더 잘 관리하고 뇌 세포가 충분한 연료와 에너지를 얻을 수 있도록 도와줍니다. 이러한 요소는 기억력과 인지 수준을 향상시키는 데 필수적입니다.
일반적으로 신체 상태는 인지 기능과 기억에 매우 중요한 영향을 미칩니다. 그러므로 우리는 뇌 기능과 기억력을 극대화하기 위해 운동을 더 많이 하고 식습관, 생활습관 등의 측면에 주의를 기울여야 합니다. 우리는 함께 신체적, 정신적 건강을 개선하고 더 나은 미래를 만들기 위해 노력할 수 있습니다. 우리가 기억력을 향상시켜야 하는 것은 분명한데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 적절한 영양과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
예를 들어, Wu 등(2020)은 산화철 나노입자 태그가 부착된 MNC가 투여 부위에서 맥락총으로 이동하여 허혈성 뇌졸중 뇌의 기능 회복을 촉발할 수 있음을 조사했습니다. 저자는 MNC가 정맥 주사 대신 측뇌실에 직접 투여되는 경우 더 유익할 수 있다고 제안했습니다[119].
5.2. 유기나노입자
지질 및 기타 유기 분자와 같은 자연 발생 분자는 무기 물질에 비해 우수한 생체 적합성으로 인해 나노의학을 전달하는 도구로 활용될 수 있습니다. 더욱이, 지질 나노운반체는 자유 약물 투여보다 치료 부분을 분해로부터 보호하고, 독성을 감소시키며, 생체적합성을 증가시키는 데 더 효과적이다[116].
다양한 지질 운반체 중에서 리포솜은 뇌 표적 전달을 위해 가장 광범위하게 연구되었습니다. mApoE 및 포스파티드산으로 이중 기능화된 리포솜은 높은 친화력으로 BBB 및 표적 A 집합체를 통한 전달을 향상시키기 위해 개발되었습니다[120]. 이 리포솜 제제는 시험관 내에서 A 원섬유를 분해할 수 있습니다.
음전하를 띤 포스파티드산은 A의 양전하를 띤 아미노산 잔기와 상호 작용하는 반면, 단풍나무는 음전하를 띤 동일한 영역과 상호 작용합니다. 최근 연구에서 우리 연구실에서는 ApoE의 뇌 표적 전달을 위한 표면 변형 리포솜을 개발했습니다.{{2 }}플라스미드 DNA를 암호화합니다[121].
사용된 표적화 리간드는 각각 뇌 표적화 및 세포 내재화를 향상시키기 위해 CPP(침투 및 광견병 바이러스 당단백질 펩티드, RVG)와 함께 만노세아였습니다.
유사하게, RVG 및 트랜스페린으로 변형된 리포솜은 일반 리포솜에 비해 뇌 내피 세포, 성상교세포 및 뉴런에서 우수한 흡수를 나타냈습니다[94].
Rodriguez et al.의 별도 연구에서. [93], 트랜스페린과 CPP를 이용한 리포솜의 표면 기능화는 단일 정맥 투여 후 마우스에서 리포솜의 뇌 투과성을 향상시키기에 충분했습니다.
이러한 모든 연구에서 뇌의 약물 축적은 표면 기능화에 기인합니다. 마찬가지로, 만노스와 RVG, 침투, 광견병 유래 펩타이드(RDP) 또는 CGNHPPHLAKYNGT(CGN) 펩타이드로 기능화된 최적화된 뇌 표적화 리포솜은 VGF(VGF)를 충분히 전달했습니다. in vitroBBB 모델과 in vivo 마우스 모델 전반에 걸쳐 신경 성장 인자 유도성).
이 연구에서 저자는 처리되지 않은 대조군 마우스 그룹과 비교하여 기능화 리포솜 처리 마우스에서 1.5–2.0-배(p < 0.05) 더 높은 형질감염을 관찰했습니다(그림 3). 또한, 제형화된 리포솜 나노입자는 생체 내 및 시험관 내 모두에서 생체적합성을 보였습니다[122].
그림 3. 생쥐의 뇌 및 기타 주요 기관에서의 생체 내 vgf 형질감염. 데이터는 그룹당 6마리 동물의 평균 ± SD로 표시됩니다. ~, |, @, #, *, –, + 및 "는 대조군, Naked DNA, Plain, Pen, MAN, CGN, RVG9R 및 RDP 리포솜과 통계적으로 유의한 차이(p < 0.05)를 나타냅니다. , 각각.
출처: Arora, S.에서 재인쇄됨; Singh, J. 유전자 치료를 목표로 하는 뇌 기반 리포솜 나노입자의 시험관 내 및 생체 내 최적화. 국제 약학 저널 2021, 608, 121095 [122]. 엘스비어의 허가를 받아.
항산화제는 아밀로이드- -플라크 매개 산화 손상으로부터 뉴런을 보호할 수 있습니다. 커큐민은 다양한 ND에 대해 유망한 항산화 잠재력을 보여주었습니다.
이는 A 침착물에 결합하여 응집을 방해하고 시험관 내 및 생체 내 모두에서 미리 형성된 원섬유를 분해합니다[124,125]. 리포솜 외에도 고체 지질 나노입자(SLN)도 다양한 ND를 관리하기 위해 뇌를 대상으로 치료제를 전달하는 데 사용되었습니다. Rosmarinicacid가 포함된 SLN은 헌팅턴병과 관련된 행동 장애 및 산화 스트레스를 개선하기 위해 비강 내로 투여되었습니다[126].
나노미셀, 특히 고분자 나노 미셀은 다양한 치료제를 전달하는 잠재적인 수단으로 부상했습니다[127,128]. 친수성 및 소수성 특성에 따라 자체 조립하여 미셀을 형성하는 폴리머는 화물을 운반하기에 충분한 작은 내부 직경을 유지하면서 합리적으로 낮은 농도를 수행할 수 있습니다[129].
최근 일부 연구에서는 기능화된 키토산 나노 미셀이 유효 농도에서 뇌 세포를 형질감염시키는 능력을 입증했습니다[130]. 키토산 나노 미셀은 생분해성이고 사용 농도에서 무독성이며 표면 변형에 유연성이 있다는 장점을 제시합니다[131].
이러한 장점으로 인해 키토산 나노 미셀은 약물, 단백질, 유전자 및 심지어 항체를 뇌에 전달하는 데 탁월한 운반체입니다. 최근에는 Xue et al. [132], 결합된 키토산 나노입자는 시험관 내에서 α-syn 응집에 의해 크게 억제될 뿐만 아니라 파킨슨병 모델에서 중요한 신경 보호 효과를 발견했습니다.
키토산은 BBB를 통한 전달을 향상시키기 위해 다른 폴리머와 결합하여 동일하게 사용할 수 있습니다. Jaruszewski 등의 별도 연구에서. 키토산으로 코팅된 PLGA 나노입자는 노출된 PLGA 나노입자에 비해 BBB 흡수가 더 우수했습니다.
나노입자 생산에는 다양한 고분자 제제가 사용되었지만 폴리 D, L-(락틱-코-글리콜)산(PLGA)은 뇌 표적화 및 제어 약물 전달을 위해 광범위하게 사용되었습니다[134].
조정 가능한 분해 속도, 높은 약물 적재 용량, BBB를 통과하여 뇌를 표적으로 하는 능력을 갖춘 이 생분해성 생체 적합성 폴리머는 ND 치료에 이상적인 운반체 시스템입니다. 한 연구에서는 TET1 펩타이드로 코팅된 PLGA 나노입자를 사용하여 친수성 약물인 나토키나제를 캡슐화하여 뇌에 전달했습니다.
TET1 펩타이드는 뉴런에 대한 높은 친화력을 입증하고 역행 수송을 촉진했습니다. 이 제제는 나토키나제 단백질의 안정성과 하향 조절된 아밀로이드 응집을 성공적으로 개선하여 AD 치료를 위한 필수 옵션임이 입증되었습니다[135].
Carradori 등의 별도 연구에서는 A 1-42를 향한 항 A 1-42 공액 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 나노입자를 합성했습니다. 형질전환 AD 마우스에 이러한 나노입자를 처리한 경우 A 수용성 펩타이드와 그 올리고머의 뇌 및 혈장 수준이 크게 감소하여 기억 결함이 교정되었습니다[136].
Safari 등의 별도 연구에서 포스파티딜세린 나노리포솜은 또한 메트포르민을 투여했을 때 AD 유발 쥐의 기억력을 향상시켰습니다. 본 연구에서는 해마 부위에서 IL1- , TNF- 및 TGF- 수준이 감소하는 것으로 나타났습니다. 신경발생은 괴사 및 신경염증의 현저한 감소와 함께 관찰되었습니다[137].
우리가 논의한 바와 같이, 나노입자는 생체 내 시스템에서 신경발생을 시작할 수 있지만, 줄기세포의 뉴런 분화를 돕기 위해 나노입자도 연구되었습니다. 예를 들어, 폴리카프로락톤-리그닌 나노입자는 PC12 및 hADSC 세포에서 신경발생과 신경돌기 성장을 유발했습니다. 개발된 나노 지지체는 생체 적합하고 안전했습니다.
저자는 15% 리그닌 나노입자의 통합이 예상되는 결과인 신경 구성 및 재생을 개선했다고 주장했습니다[138]. 마찬가지로, NGF가 탑재된 키토산 나노입자는 개 중간엽 줄기세포를 신경세포로 분화시켰습니다.
마찬가지로, RA-NP는 허혈 효과 후 신경 세포 분화, 생존 및 생존 능력을 향상시켰습니다.
6. 임상시험 중인 나노의약품
증상 완화를 제공하기보다는 신경변성을 일시 중지하는 신경퇴행성 장애에 대한 새로운 치료 전략을 개발하는 것이 절실히 필요합니다.
나노입자에 대한 여러 연구는 신경퇴행성 장애에 대한 희망의 빛이 될 수 있는 효과적인 약물 전달 접근법에 대한 가능성을 보여줍니다. 진행 중인 임상 시험에 대한 최근 검색에서는 ND에 대한 다양한 임상 시험 단계에서 10개 미만의 나노입자 기반 제제가 밝혀졌습니다(표 2 ). 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증에 대한 지질 나노입자 기반 제형에 대한 단 한 번의 임상시험이 완료되어 대중 판매가 승인되었습니다. (CRISPR)/Cas9 유전자 기반 연구가 임상 1상 단계에 있는 동안 지질 나노입자는 이 연구의 약물 전달 플랫폼으로 사용되고 있습니다.
경증~중등도 AD에 대한 APH-1105의 나노입자 매개 전달에 대한 흥미로운 접근 방식이 포함되었습니다. 이 임상시험은 2023년에 시작될 예정입니다. 그러나 금 나노입자를 매개로 하는 CNM-Au8 전달 접근법은 임상 2상 단계에 있습니다. 한편, CNM-Au{10}}금 나노결정 기반 연구에 대한 여러 연구가 진행 중입니다. ALS에 대한 임상 1상과 2상을 진행 중이다.
7. 과제, 향후 전망 및 결론
신경 세포 사멸은 ND, 즉 AD 및 파킨슨병의 주요 특징입니다. 따라서 신경 발생은 이러한 장애에 대해 가장 구상된 치료 전략입니다. 그러나 뇌로의 약물 전달은 BBB, 친유성, 약물의 분자량 등을 포함한 여러 중요한 요인으로 인해 여전히 어려운 과제입니다.
이러한 요인은 약물의 치료 효능을 제한하고 ND를 치료하기 더욱 어렵게 만듭니다. 따라서, 최근 몇 년간 신경발생을 위해 나노입자를 매개로 한 뇌로의 표적 약물 전달이 연구되어 왔으며, 이는 치료 전략 개선을 위한 유망한 플랫폼을 제공합니다.
이러한 잠재적인 장점에도 불구하고 나노캐리어를 이용한 약물 전달에는 안전성, 생산, 규제 등 몇 가지 어려운 측면이 있습니다.
나노입자의 독성은 주로 크기, 표면 전하, 이온 용해 및 모양에 따라 달라집니다. 공식 나노독성 지침에 따라 나노입자 기반 약물 전달 시스템을 개발하려면 이러한 기능을 고려해야 합니다[140].
또한 건강과 환경에 미치는 영향을 포함하여 이러한 나노운반체의 승인을 비판적으로 조사해야 합니다[141]. 많은 문헌에서는 생분해성 또는 고유 기원의 생체 분자를 사용한 표면 변형과 같이 크기 및 전하와 관련된 독성을 최소화하기 위한 몇 가지 수정안을 제안합니다[142,143].
나노캐리어 생산에 관한 한, 크기와 함량 측면에서 배치 간 균일성을 유지해야 합니다. 고압 균질화, 마이크로에멀젼, 압출 등을 포함하여 나노입자 생산에 대해 문서화된 여러 방법이 있습니다. 또한, 나노치료제의 약동학적 특성은 효능과 독성에 큰 영향을 미칩니다.
따라서 관련 동물 모델에서 나노치료제의 약동학적 매개변수를 조사하는 것이 중요합니다. 이와 관련하여, 약동학 및 보다 진보된 생리학 기반 약동학 모델은 나노치료제의 생체 내 특성을 예측하는 잠재적인 도구로 활용될 수 있습니다[144]. 또한, 나노치료제의 임상적 수용을 위한 규제 요건을 비판적으로 고려해야 합니다[145].
나노의학은 ND에 대한 희망의 광선이며 현재 및 전통적인 치료 접근법의 장벽을 극복하는 효과적인 도구가 될 수 있습니다[146]. 우리는 나노의학의 가능성을 열어줄 수 있는 다양한 ND에 대한 나노입자 기반 보고서를 강조했습니다.
당연히 치료법의 개발은 즉각적인 과정은 아니지만 해당 분야의 예비 연구는 ND를 근절하는 데 도움이 될 수 있는 디딤돌로 이어질 수 있습니다. 그러나 ND에 대한 효능을 입증하려면 더 많은 in vitro 및 in vivo 데이터 생성이 필요합니다. .
또한, 나노입자의 효능을 평가하기 위해서는 철저한 시험관 내 및 생체 내 조사와 상관 관계 확립이 필요합니다. 이는 연구 단체가 진단 또는 치료 응용 분야에 효과적인 나노입자를 확장하거나 식별하는 데 도움이 될 것입니다.
저자 기여: 모든 저자(RNLL, BC, RT, AG, BL 및 JS)가 원고 초안 작성 및 편집에 기여했습니다. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 지원: 이 작업은 국립 보건원 보조금 RO1 AG051574 및 RF1 AG068034의 지원을 받았습니다. BL은 또한 NIGMS COBRE 상 1P20 GM109024 및 DaCCoTA CTR 파일럿 타당성 보조금 U54GM128729의 지원을 인정합니다.
기관 검토 위원회 성명: 해당 사항 없음.
사전 동의서: 해당 사항 없음.
데이터 가용성 설명: 해당 사항 없음.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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