신경퇴행성 질환에서 커큐미노이드의 항산화 특성에 대한 최신 기술 3부
May 28, 2024
이러한 결과에 따라 Jaroonwitchawan et al. 파라콰트에 노출된 SH-SY5Y 세포에서 A 생산과 산화 스트레스를 감소시키는 커큐민의 능력을 평가했습니다.
커큐민은 뇌와 신체 건강에 다양한 이점이 있는 것으로 생각되는 천연 화합물입니다. 그리고 기억과의 관계도 많은 주목을 받았습니다.
연구에 따르면 커큐민은 염증과 산화 스트레스를 줄여 뉴런을 손상으로부터 보호할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이 화합물은 뉴런의 성장과 연결을 촉진하는 성장 인자의 생성을 자극하여 기억력을 향상시킵니다. 또한 커큐민은 신경세포의 신진대사를 촉진하고, 뇌의 에너지 대사와 혈액순환을 강화하며, 기억력과 학습능력을 향상시킬 수 있습니다.
뿐만 아니라 커큐민은 알츠하이머병 발병을 예방하는데도 매우 유익한 것으로 생각됩니다. 알츠하이머병은 기억력과 인지능력의 저하를 동반하는 복합적인 원인을 지닌 퇴행성 뇌질환이다. 커큐민은 아밀로이드 응집을 억제하고 뇌의 철분 수치를 감소시켜 알츠하이머병의 위험을 줄일 수 있습니다.
커큐민이 사람의 뇌 기능을 즉시 개선하지 않는다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 최고의 효과를 얻으려면 장기간의 축적이 필요합니다. 그러므로 우리는 생강, 강황가루 등 커큐민이 풍부한 음식을 항상 적당히 섭취해야 한다고 주장합니다. 동시에, 커큐민이 우리 건강에 미치는 긍정적인 효과를 촉진하기 위해 올바른 식사, 적당한 운동, 숙면 유지 등 좋은 생활 습관을 유지하는 것을 잊지 마십시오.
요약하자면, 커큐민은 기억력과 밀접한 관련이 있습니다. 커큐민을 적당히 섭취하면 뇌 기능을 개선하고 건강을 보호하는 데 도움이 됩니다. 삶에 대한 긍정적인 태도를 유지하고 삶의 질을 향상시키는 것은 우리에게 매우 중요합니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
SH-SY5Y 세포를 파라콰트(0.5 mM)로 24시간 동안 처리하여 AD 진행과 관련된 유전자 발현에 미치는 영향을 평가했습니다. 구체적으로 파라콰트 처리군에서는 APP와 PSEN1 유전자의 mRNA 전사가 증가하는 것으로 나타났다. 커큐민(5 및 10μM)으로 2시간 전처리한 후, APP발현 및 APP 단백질의 상당한 감소가 관찰되었습니다.
또한, 커큐민에 의해 유발된 Bax/Bcl-2 비율의 상당한 감소는 이 화합물의 항아포토시스 효과를 입증합니다. 또한 커큐민 전처리는 SOD 및 GSH-Px 수준의 증가를 통해 항산화 잠재력을 강조했습니다. 주목할만한 점은 커큐민이 LC3I/II를 상향 조절하여 자가포식 활동을 강화했다는 것입니다.
자가포식 과정의 손상이 APP 처리에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 알려져 있으므로, 이 과정의 개선은 신경퇴행을 예방하기 위해 커큐민이 사용하는 작용 메커니즘일 수 있습니다[99].
또한 커큐민의 신경 보호 효과는 Shi et al. AD 모델을 재현하기 위해 아크롤레인으로 처리된 마우스 해마 HT-22 신경 세포에 대한 연구에서.
커큐민(5 µg/mL)을 30분간 전처리한 결과 세포 생존율이 증가하고 세포사멸 과정이 감소하여 아크롤레인의 신경 독성 효과가 감소했습니다. 또한, 커큐민으로 인한 전처리는 아크롤레인 처리된 HT-22 세포에서 SOD 및 GSH 수준의 증가를 보였고 MDA 수준의 감소를 보여주었습니다. 반면, 커큐민은 아크롤레인 독성에 의해 유발된 BDNF/TrkB 신호 억제에 대응할 수 있습니다.
그 결과, 커큐민이 AD에 대한 신경보호제임을 확인시켜 주었습니다. 특히, -secretase(ADAM-10)의 증가가 관찰되어 APP의 분해를 촉진합니다.
동시에, 아크롤레인 노출에 의해 증가된 베타-아밀로이드 전환 효소 1(BACE1)이 회복되었습니다[100].Morales et al. 세포독성 화합물에 노출된 후 커큐미닌 N2a 신경모세포종 세포의 항산화 특성을 평가하기 위한 연구를 수행했습니다.
N2a 세포를 nitrilotriacetate철과 H2O2로 별도로 처리한 후 커큐민(5-15 μM)으로 처리했습니다. 커큐민 처리는 세포 생존율의 증가를 보여 신경 세포의 세포 보호 효과를 확인했습니다. 또한 연구진은 AD 모델을 재현하기 위해 N2a 세포에서 인간 타우(htau40)를 배양했습니다.
N2a 세포를 단량체성 htau40 및 헤파린과 함께 8일 동안 배양하여 Tau 응집체를 형성했습니다. 실험 결과는 응집된 Tau 농도에 정비례하는 티오플라빈-S 형광 분석을 사용하여 시각화되었습니다.
배양 1일 후 커큐민과 헤파린을 동시 처리하면 형광이 감소하여 타우 응집체가 감소합니다. 그러나 헤파린 단독 처리 후 3일 동안 커큐민을 투여하면 형광이 급격히 감소하여 이미 형성된 타우 응집체에 대한 예리한 작용을 나타냅니다. [101].
이러한 결과를 고려하여 Buccarello et al. H2O2- 처리된 SH-SY5Y 세포에서 커큐민의 항산화 특성을 평가했습니다. 세포를 커큐민(1, 2.5, 5, 1{12}} 및 15 μM)으로 24분간 전처리한 후 0.5 mM H2O2로 30분간 처리했습니다. LDH 복용량과 세포 생존력은 커큐민이 H2O2에 의해 유발된 산화 스트레스로부터 세포를 보호한다는 것을 보여주었습니다.
커큐민을 사용한 전처리는 인카스파제-3 수준(고용량에서)과 LC3B II/I 비율(테스트된 각 용량에서)을 감소시켰습니다. 반대로, 10μM의 커큐민으로 처리된 세포는 유비퀴틴 수준이 증가한 것으로 나타났습니다. 또한, 커큐민은 SUMO{4}}화와 c-JNK 및 ERK의 인산화를 크게 감소시키는 것으로 관찰되었습니다.
또한, 커큐민 투여량 중 단지 5 μM만이 대조군에 비해 타우 인산화의 상당한 감소를 유도하여 타우 인산화 예방에 커큐민의 역할을 입증했습니다.
흥미롭게도, 면역형광 분석에서는 커큐민(5μM)으로 전처리하면 H2O2 처리에 의해 유도된 핵체에서 SUMO{3}}p-JNK-Tau 단백질의 공동 위치화가 감소하는 것으로 나타났습니다[102].
산화 스트레스에 대한 커큐민 치료의 효능은 AD 환자의 대식세포에서 평가되었습니다. Jairaniet al. 급성 단핵구 백혈병에서 유래된 인간 단핵구 THP-1 세포를 사용하여 실험한 후 대식세포로 분화했습니다. 대식세포는 AD 모델을 재현하기 위해 H2O2(500μM)로 처리되었습니다.
연구 결과에 따르면 H2O{1}}처리된 대식세포에서는 식세포작용이 덜 효율적이었습니다. 그 후, A 1-42 내재화를 평가하기 위해 대식세포를 A 1-42(1μg/mL)로 표시된 HiLyte Flour488-와 함께 밤새 배양했습니다.
또한 리소좀 마커는 리소좀으로의 A 1-42 내재화를 평가하는 데 사용되었습니다. 따라서 저자는 대식세포를 커큐민(10μM)으로 처리했습니다.
커큐민은 대식세포 및 리소좀 국소화에서 A 1-42 내부화를 개선했습니다. 이번 조사에서는 또한 AD 환자에서 APOE(Apolipo단백질E) 다형성의 존재도 평가했습니다. 커큐민으로 치료된 APOEε3 환자 대식세포는 APOEε4 환자보다 A1-42를 더 많이 내재화합니다. 따라서 커큐민은 신경변성을 예방하여 대식세포의 식세포 활동을 개선했습니다.
최근 연구에서는 A 펩타이드의 축적을 유발하는 스웨덴 돌연변이인 APPswe 유전자로 형질감염된 SH-SY5Y 세포에서 커큐민의 보호 효과가 입증되었습니다.
세포를 커큐민(0.625-5 μM)으로 4시간 동안 처리한 후 H2O2(250 μM)에 24시간 동안 노출시켜 산화 스트레스를 유도했습니다. 커큐민 치료는 세포 증식을 강화하고 LDH 방출을 감소시켜 H2O{9}}로 인한 세포 손상을 감소시키는 것으로 나타났습니다.
커큐민은 신경 세포의 구조적 변화를 감소시켜 염색질의 응축을 일으키지 않고 결과적으로 세포사멸 과정을 감소시킵니다. 미토콘드리아 기능에 대한 산화 스트레스에 의한 손상을 평가하기 위해, 커큐민이 전자 수송 사슬의 손상 활동을 감소시키고 H2O2에 의해 유발된 미토콘드리아 막 탈분극을 감소시킬 수 있다는 것이 관찰되었습니다.
산화 스트레스는 반대로 커큐민에 의해 회복되는 APP 및 BACE1 유전자의 발현에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 또한 커큐민은 APP 절단을 방지하고 H2O2로부터 세포 내 A 생성을 자극했습니다.
따라서 세포 내 A를 감소시킬 수 있는 커큐민의 항산화 효과는 AD 치료에 사용될 수 있다는 가설을 강화합니다[104]. 이전 연구에 따르면 Yan et al. 또한 커큐민(6.25~25μM)이 신경 PC12 세포에서 H2O{5}}유발 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 커큐민은 ROS 수준을 줄이는 것 외에도 여러 금속 이온을 킬레이트화할 수 있습니다.
실제로 금속 이온을 함유한 커큐민 복합체는 SOD와 유사한 방식으로 작용하는 것으로 나타났습니다. 이러한 맥락에서 저자는 H2O2에 의해 유발된 PC12 세포 손상에 대한 커큐민-Cu2+ 또는-Zn2+ 복합체의 보호 효과를 조사했습니다.
커큐민-Cu2+ 복합체는 커큐민 또는 curcuminZn2+ 복합체에 비해 세포 생존력을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 커큐민-Cu2+ 복합체는 SOD, CAT, GSH-Px와 같은 항산화 효소의 수준을 급격히 증가시켰으며 MDA, 카스파제-3 및 카스파제{{7)의 수준을 감소시켰습니다. }}.
반면, 커큐민과 커큐민-Cu2+또는 -Zn{3}} 복합체는 Bcl-2/Bax 비율을 증가시키고 NF-κB p65 수준을 감소시켜 커큐민이 세포 사멸.
따라서 이러한 결과는 AD에서 금속 이온과 복합체를 형성한 커큐민의 잠재적인 치료 가치를 강조합니다[105]. 그러나 커큐민은 생체 이용률이 낮은 것으로 알려져 있어 약리학적 효과를 명확하게 이해하기 어렵습니다. Djiokeng Paka 등은 이 화합물의 생체 이용률을 높이기 위해 젖산(LA) 비율이 50%인 폴리(락타이드-코-글리콜리드)(PLGA) 나노입자(NP) 내부에 커큐민을 캡슐화하여 시험관 내 실험을 수행했습니다. 및 50% 글리콜산(GA)(NPs-커큐민 50:50) 또는 65% LA 및 35% GA(NPs-커큐민 65:35) 비율.
SKN-SH 세포를 유리 커큐민(0.5 μM), NPs-Curcumin 50:50 및 NPs-Curcumin 65:35로 1시간 동안 처리했습니다. 연구 결과는 신경 세포에서 NPs-Curcumin 50:50의 우수한 흡수를 보여주었습니다. 커큐민의 항산화 효과를 평가하기 위해 세포를 H2O2에 노출시켰습니다. NPs-커큐민 50:50은 ROS 수준을 크게 감소시켰습니다.
따라서 저자는 SK-N-SH H2O2- 처리된 세포에서 유리 커큐민(0.5 μM) 및 NPs-Curcumin50:50을 사용한 처리가 감소함을 보여주는 Nrf2/Keap1 경로에 주목했습니다. Keap1의 활성화 및 결과적으로 Nrf2 활성화.
산화 스트레스는 Akt 및 Tau 인산화에서도 중요한 역할을 합니다. 이 경우 NPsCurcumin 50:50은 인산화를 줄이는 데 효과적입니다.
또한 항산화 및 신경보호 과정에서 중요한 역할을 하는 유전자의 발현 변화를 평가했습니다. 특히, NPs-커큐민은 글루타레독신(GLRX), 티오레독신(TRX)의 전사체를 증가시키고 아포지단백질 J(APOJ)를 감소시켰습니다. NPs-커큐민 50:50과 NPs-커큐민 65:35 모두 이러한 유전자를 조절하는 유리 커큐민보다 더 효과적인 것으로 보입니다.
결론적으로, PLGAnano입자에 캡슐화된 커큐민의 사용은 낮은 생체 이용률과 관련된 커큐민의 임상 적용 문제를 극복하기 위한 유효한 치료 전략이 될 수 있습니다[106].
커큐민의 안정성이 낮고 생체 이용률이 낮은 것은 빠른 분해를 유도하는 α-디케톤 부분 때문입니다. 이러한 맥락에서, 커큐민의 두 가지 모노-카르보닐 유사체,(1E, 4E)-1,5-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)펜타-1, 4-디엔-3-일(CB) 및 (1E, 4E)-1-(3,4-메톡시페닐)-5-(4-하이드록시{{ 18}}, 5-메톡시페닐)펜타-1, 4-디엔-3-온(FE)이 합성되었습니다.
PC12 세포는 다양한 농도(0.1-20 μM)의 커큐민, CB 및 FE 처리 전, 동시에 또는 처리 후에 A 25-35 (10 μM)로 처리되었습니다.
CB와 FE로 처리하면 세포 생존력이 향상되고 A25-35 유발 독성에 따른 ROS 증가가 억제되었습니다.
또한 CB와 FE는 CAT 및 SOD와 같은 항산화 효소의 수준을 회복하는 데 효과적입니다. 커큐민 및 유사체 치료 후에도 MDA 및 LDH 복용량이 크게 감소한 것으로 나타났습니다.
CB와 FE는 또한 Bcl2/BAX 비율을 증가시켰고, 세포사멸 억제의 결과로 시토크롬 C 방출을 감소시켰습니다. 그러나 Keap1/Nrf2/HO{3}} 신호 전달 경로의 단백질은 산화 스트레스와 세포사멸로부터 세포를 보호하는 핵심 경로인 PC12 세포에서 평가되었습니다. 커큐민, CB 및 FE는 Keap1 발현을 감소시키고 동시에 Nrf2 및 HO-1 발현을 증가시켰습니다.
이 연구에서는 커큐민의 모노-카르보닐 유사체가 커큐민에 비해 더 낮은 용량에서 큰 효능을 보였다는 점을 강조했습니다. 이는 CB와 FE가 커큐민과 유사한 메커니즘을 사용하고 있으며 주요 안정성을 나타냄을 보여줍니다.
따라서 모노케톤 부분의 변형은 커큐민의 안정성과 생체 이용률을 향상시킬 수 있습니다. 결론적으로, 이 연구의 결과는 커큐민의 모노카르보닐 유사체가 AD 치료에 연루될 수 있음을 보여주었습니다[107]. 대신 Pinkaew et al. 커큐민의 변형된 유사체인 di-O-demethylcurcumin의 신경 보호 효과를 평가했습니다. 이 연구에서 SK-N-SH 세포를 diO-demethylcurcumin(1~8μM)으로 2시간 동안 전처리한 다음 밤새 A 25~35(10μM)와 함께 배양했습니다.
di-O-demethylcurcumin 전처리는 A 25-35 그룹에 비해 세포 독성과 ROS 및 NO 수준의 감소를 보여주었습니다. di-odemethylcurcumin을 사용한 전처리는 iNOS 발현을 하향 조절하여 NO 생성을 감소시켰습니다. 또한 di-O-demethylcurcumin에 노출되면 핵에서 Nrf2 단백질 발현이 증가하여 HO{10}}, NQO1 및 NQO1과 같은 경로 관련 단백질이 증가했습니다. 잔디.
또한, di-O-demethylcurcumin은 NF-kB p65가 핵으로 이동하는 것을 방지하는 항염증 특성을 보여주었습니다. 따라서 di-O-demethylcurcumin은 A25-35- 유발 신경 독성에 대한 유효한 후보가 될 수 있습니다 [108].
커큐민 유도체 거동은 Orteca et al.에 의해 조사되었습니다. 해마HT-22 마우스 세포에서. 생체 이용률과 커큐민 안정성을 향상시키기 위해 연구자들은 케토-에놀 분획 제거, 피라졸 고리 추가 또는 프탈이미드 기능화 사슬 삽입을 통해 커큐민 분자를 변형했습니다.
신경 독성을 유발하기 위해 HT{0}} 세포를 글루타메이트(2 μM)로 처리한 후 커큐민 및 커큐민 유도체(1 μM)로 24시간 동안 공동 처리했습니다. 커큐민에 비해 커큐민 유도체는 글루타메이트 처리에 의해 유도된 세포 독성 효과와 세포사멸 과정이 더 크게 감소한 것으로 나타났습니다.
또한, 강황유도제는 iNOS를 하향조절하고 Bax/Bcl2 전사체의 비율을 감소시켜 산화 스트레스에 대한 세포 보호 및 항아포토시스 작용을 확인했습니다.
또한, 커큐민 유도체와 아밀로이드 원섬유 사이의 상호작용을 연구하기 위해 형광 분석을 수행했습니다. 이에 HT-22 세포에 A 1–40 (10 µM)을 처리하여 AD 모델을 유도하였다. 24시간 동안 커큐민 유도체(10 μM)로 처리한 결과, 이들 화합물은 커큐민에 비해 더 높은 결합 친화력과 원섬유 집합체의 해중합을 나타냅니다.
따라서 커큐민 유래 화합물은 커큐민에 비해 높은 생체 이용률을 나타냈으며 항산화 스트레스에 대응하고 원섬유 집합체를 해중합하는 만족스러운 능력을 나타냅니다[109].
5.2. In Vivo AD 모델의 항산화 효과
AD 유사 증상과 관련된 행동 및 생화학적 지표에 대한 커큐민의 효과를 생체 내 실험 모델 AD에서 조사했습니다.
AD 모델은 7주 동안 D-갈락토스(125 mg/kg)의 피하 투여와 관련된 스트렙토조토신(3.0 mg/kg)의 양측 해마 주사에 의해 유도되었으며, 이는 신경 퇴행을 촉진하고 산화 스트레스를 증가시키는 역할을 했습니다.
쥐에게 커큐민(10 mg/kg)을 7주간 복강내 주사하여 치료하였다. 치료 후, AD 그룹에 비해 커큐민 치료 그룹의 혈액 샘플에서 GSHPx 효소 활성의 증가가 관찰되었습니다.
커큐민은 스트렙토조토신과 D-갈락토오스의 결합으로 인한 산화 스트레스 손상을 감소시켰습니다. 조직화학적 조사를 통해 피질과 해마 CA1 및 CA3 영역에서 커큐민 매개 치료의 효과를 시각화할 수 있었습니다.
커큐민 매개 치료는 해마 조직의 뉴런의 실질적인 손실을 방지했습니다. 더욱이 커큐민은 AD그룹에 비해 APP 절단과 아밀로이드 유사 형성을 감소시켰고 해마에서 A1-42를 감소시켰습니다. 또한, 커큐민 투여군에서는 PSEN1과 BACE1의 발현이 감소하는 것이 관찰되었습니다.
따라서 커큐민은 신경퇴행을 예방하고 해마 조직의 완전성을 보존했습니다.
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