노화에 대한 개요 - 이론, 메커니즘 및 미래 전망 3부
May 09, 2022
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3. 화학적 상호작용
노화는 화학적 과정과 생화학적 과정 사이의 전쟁이라고 불렸지만(Clarke, 2003), 더 정확한 설명은 복잡하고 다소 상호 연결된 기어 메커니즘에 대한 설명일 수 있습니다. 그러나 이러한 관점에 근거하여 노화는 근본적으로 원치 않는 화학 과정의 최종 결과이며, 지질, 단백질, RNA, DNA 및 작은 세포의 돌연변이, 덜 활성 및 잠재적으로 독성이 있는 종을 포함하여 정상적인 대사의 자발적인 부산물을 생성합니다. 분자(Clarke, 2003). 따라서 유기체는 이러한 변형된 생체 분자의 축적을 최소화할 수 있을 정도로 견딥니다(Yin and Chen, 2005). 이러한 최소화 과정은 에너지 생성, 생합성 및 신호 전달과 관련된 대사 경로의 중추인 효소 매개 반응에 의존합니다(Vogel et al., 2004). 따라서 이론상 이러한 과정을 최적화하면 수명이 무한정해질 수 있습니다. 생화학에 반대되는 것처럼 보이는 것은 화학 그 자체입니다. 효소는 이러한 반응을 촉진시키는 촉매 역할을 할 수 있지만, 속도를 늦추는 것이 어려워지고 결과적으로 부반응이 계속되어 바람직하지 않은 부산물이 축적됩니다(Clarke, 2003). 이러한 제품은 소분자에 국한되지 않으며 단백질 및 핵산과 같은 복잡한 생체 분자를 포함합니다. 거의 모든 생체 분자는 열역학적으로 불안정하기 때문에(Ross and Subramanian, 1981), 비효소적 전환을 겪기 쉽습니다.시스탄체 살사 혜택이러한 전환은 노화에 대한 손상 기반 이론의 핵심인 질서 정연한 생화학적 과정에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 변형된 분자는 때때로 수리될 수 있지만 이러한 메커니즘은 거의 100% 효과적이지 않습니다(Yin and Chen, 2005). 그림 7은 노화된 단백질에 대한 자연 분해, 복구 및 대체 경로가 어떻게 설명되는지 보여줍니다(Clarke, 2003; Grimaud et al., 2001; Ruan et al., 2002; Schiene and Fischer, 2000). 그림 8에서 단백질의 아스파르틸 및 아스파라기닐 잔기의 자발적인 화학적 분해 경로와 메틸트랜스퍼라제 매개 복구 메커니즘이 예로 설명되어 있습니다.
노화 메커니즘에 대한 이해가 그 어느 때보다 복잡해졌지만 산화 스트레스 및 관련 손상과 같은 현상은 노화 동안 관찰되는 변화와 평행하지 않고 최대 수명과도 상관 관계가 없습니다. 방어기제(Sohal et al., 2002). 노화 관련 변화의 확장, 즉 다른 생체 분자와의 상호 작용을 정의할 수 있는 수리 후 나머지 변경입니다.cistanche tubulosa 복용량 레딧그 결과 노화 동안 발현이 더 극적으로 변하는 일부 분자(표 1 참조)와 보다 일반적인 활성 산소 종의 예측 및 알려진 상호 작용을 설명하는 그림 9에서 강조 표시된 것처럼 다소 복잡하고 상호 연결된 프로세스가 발생합니다.
4. 노화 모델 - 무엇이 변하는가?
노화는 본질적으로 복잡하며 생물학적 계층의 다양한 수준에서 일어나는 수많은 변화를 특징으로 합니다. 어떤 분자, 세포 또는 생리학적 변화가 노화 과정의 가장 중요한 동인인지 및/또는 이들이 서로 어떻게 영향을 미치는지에 대한 명확한 증거는 없습니다. 각 메커니즘은 전체 프로세스에서 역할을 할 수 있음을 나타내는 데이터에 의해 적어도 부분적으로 지원되는 경향이 있습니다. 그럼에도 불구하고 고립된 메커니즘의 크기는 일반적으로 미미합니다(Kirkwood, 2011). 결과적으로 이러한 제한된 접근 방식은 서로 다른 분자, 세포 및 생리학적 구성 요소가 서로 상호 작용하는 방식에 대한 완전한 이해를 방해할 수 있습니다. 이러한 제한을 피하기 위한 중요한 노력은 보고된 연령 관련 변화의 다양성을 통합되고 자유롭게 액세스할 수 있는 리소스로 통합하는 것을 목표로 하는 Digital Aging Atlas(http://ageing-map.org)의 개발이었습니다(Craig et al. 알., 2015). 궁극적으로 통합 접근 방식의 목표는 획득한 지식을 노화 과정이 어떻게 일어나는지에 대한 단일 묘사로 편집하는 것이며, 이상적으로는 전신/유기체 수준에서 표현형을 특성화할 수 있습니다(Cevenini et al, 2010).시스탄체 แอ ม เว ย์이러한 접근법은 필연적으로 노화 과정과 관련된 중추 유전자, 생화학적 경로 및 상호 작용의 식별과 열량 섭취와 "속도"의 상관 관계를 목표로 하는 생리학적 실험 및 조기 노화를 초래하는 유전성 유전 질환 연구에 의존할 것입니다. 노화의. 세포 및 분자 생물학은 유기체가 노화 동안 겪는 변화의 기초를 밝히는 데 핵심적인 역할을 할 것이며, 특히 고처리량 연구(de Magalhaes et al..2009)에서 얻은 다수의 이용 가능한 데이터는 시스템 생물학을 통해 관리될 것입니다. 계산 및 수학적 모델링이 노화의 오래된 문제를 이해하는 데 결정적으로 기여할 수 있는 접근 방식(Hou et al., 2012). 다음 섹션에서는 노화와 관련된 가장 악명 높은 분자적, 생리적, 병리학적 변화 중 일부를 탐구할 것입니다. 그러나 더 많은 것이 존재하고 그러한 설명이 불분명할 수 있습니다.
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(1) 분자 변화
성인 수명의 전체 변이의 약 25-32%는 유전 변이에 기인할 수 있으며 이는 고령의 생존에 특히 중요한 특징이 됩니다(Hjelmborg et al, 2006). 이와 같이 노화 과정과 결정적으로 연관될 수 있는 "특징(signatures)"을 찾기 위한 분자적 노화 메커니즘의 해명을 위한 괄목할 만한 노력이 있었고 많은 유전자 중심 연구에서 노화 세포에서 발현이 변하는 유전자를 확인했습니다. 장, 2007). 표 1은 분자 수준에서 연령 관련 변화에서 가장 두드러진 발견 사항 중 일부를 강조 표시합니다. 그러나 이러한 연구에서 명백히 입증하지 못한 것은 유전자 발현의 그러한 변화가 독특하고 노화의 원인인지 또는 세포 증식 중단의 단순한 비특이적 결과인지 여부입니다. 이러한 복잡성에 더해, 동물 모델에서 수행된 연구는 노화 경로가 종의 세포마다 크게 다르기 때문에 인간의 노화에 대한 우리의 이해에 매우 제한적인 방식으로 기여할 수 있습니다. 예를 들어, 마우스 섬유아세포는 인간 섬유아세포와 달리 텔로머라제를 발현하고 매우 긴 텔로미어를 나타냅니다(Greenberg et al, 1998; Kipling and Cooke, 1990). 배양에서 마우스 섬유아세포는 텔로미어 단축과 무관하게 노화를 겪습니다(Banito and Lowe Scott, 2013; Sherr and DePinho, 2000). 같은 종 내에서 세포는 노화 경로가 크게 다를 수 있습니다(Zhang, 2007). 예를 들어, 인간 섬유아세포는 제한된 수의 분열 후에 노화를 겪고 텔로머라제 발현이 이러한 정지를 피하는 것으로 입증되었습니다(Yamashita et al., 2012). 그러나 인간의 유선 상피 세포는 텔로미어 단축과 관련이 없지만 종양 억제 단백질 p16에 의해 매개되는 성장 정지 상태에 도달합니다(Stampfer et al, 2013b). 성장 억제에서 p16의 중요성은 p16을 표적으로 하는 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)에 의한 이들 세포의 불멸화에 의해 입증되었습니다(Stampfer et al., 2013a). 따라서 이러한 데이터는 노화에 대한 여러 경로가 있음을 강력하게 시사합니다(Zhang, 2007). 이 포스트 게놈 시대에 where-omics 접근법은 노화 중 분자 변화의 상세하고 포괄적인 특성화를 허용합니다(da Costa et al2016). 이러한 변화를 세포 및 생리학적 과정과 연결하는 것이 가능할 것입니다(Craig et al, 2015). 그러나 이러한 분자 변화를 평가하는 다양한 플랫폼 및/또는 방법론은 종종 서로 다른 결과를 산출하며, 별개의 명명법이라도 최종 결론에 영향을 미칠 수 있습니다(da Costa et al., 2016). 따라서 데이터 수집 및 분석을 위한 표준화된 방법을 만드는 것이 가장 중요하며 많은 시도(Kohl et al., 2014; Sun et al., 2014; Weis, 2005; Zheng et al, 2015)에도 불구하고 이러한 지금까지 보편적으로 구현되지 못했습니다. 최근 관찰된 in-omics 연구로 인해 수백만 개의 생화학적 개체를 동시에 측정할 수 있습니다(Zierer et al., 2015). 환원주의적 연관 연구는 omics 데이터와 노화 및 노화 관련 질병 사이의 높은 상관관계를 보여주었고, 시스템 수준에서 노화 과정을 목표로 하는 통합 네트워크 및 omics 분석이 이전에는 얻을 수 없었던 정보, 즉 경로를 제공할 수 있다는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다. 주요 내부 및 외부 요인 및 변수와의 관련 및 상호 작용(Valdes et al..2013; Van Assche et al.2015; Zierer et al., 2015).
omics 연구의 또 다른 주요 측면은 소프트웨어 패키지와 데이터베이스가 지속적으로 업데이트되므로 연구가 단백질 및 유전자의 안정적인 목록으로 끝나서는 안 되며 오히려 주기적으로 재검토되어야 한다는 것입니다(Zhou et al., 2016). 초기 연구는 새로운 주석이 달린 정보의 이점을 얻을 수 있을 뿐만 아니라 원래의 원시 데이터는 이전에 발표된 데이터의 새로운 결과를 공개하는 연구에서 분명히 알 수 있듯이 이전에 보고되지 않은 귀중한 결과를 포함할 수 있습니다(Mann and Edsinger, 2014; Matic et al., 2012). . 그럼에도 불구하고 그러한 포괄적인 재분석을 위한 표준 지침은 존재하지 않지만, 그 목표를 위해 일부 노력이 개발되었으며(Zhou et al, 2016) 이러한 전략의 성공적인 구현은 노화 메커니즘의 이해를 향한 잠재적인 핵심 발견을 보유할 수 있습니다. .
(2) 생리적 변화
생리학적 변화는 모든 장기 시스템에서 노화와 함께 발생합니다. 심박출량이 감소하고 혈압이 증가하여 종종 동맥경화증을 유발합니다. 퇴행성 변화는 여러 관절에서 발생하며 근육량의 손실과 함께 노인에서 움직임이 손상됩니다(Boss and Seegmiller, 1981). 결과적으로 많은 연구들이 나이에 따라 발생하는 생리적 변화에 초점을 맞추었고, 모든 것을 나열하는 것은 엄청난 노력이 될 것이지만, 가장 두드러진 작업 중 일부는 표 2에 간략하게 나열되어 있습니다.
그럼에도 불구하고 그러한 발견을 한 톨의 소금으로 고려해야 합니다. 예를 들어, 피하층의 위축은 연령에 따라 양의 상관관계가 있다고 기재되어 있지만(Arking, 2006), 이는 국소적 변화이며 일반적으로 얼굴과 손등에 영향을 미친다는 점을 강조해야 합니다. 그러나 노출과 관련될 수 있는 허리 및/또는 허벅지는 아닙니다. 또 다른 예는 나이가 들어감에 따라 전체적인 뉴런 손실이 있다는 다소 널리 퍼진 믿음입니다. 사실, 20-90세의 연령 범위에 걸친 총 뉴런 수의 차이는 10% 미만이지만(Pakkenberg et al, 2003; Pannese, 2011), 현저한 감소와 같은 일부 형태학적 변경이 발생합니다. 시냅스 손실(Mostany et al., 2013), 축삭 탈수초화(Adamo, 2014) 또는 수지상 가시 손실(Dickstein et al., 2013).
(3) 병리학적 변화
이름에 무엇이 있습니까? 예상과 달리 이 질문은 예상보다 병리학적 연령 관련 변화와 더 밀접하게 관련되어 있습니다. 사실, 병리학적 변화가 항상 쉽고 쉽게 식별되는 것은 아니며 "정상적인" 연령 관련 변화와 구별하는 것이 다소 애매합니다. 예를 들어, 신경학적 기능의 경미한 변화는 노화와 함께 발생하지만 질병이 개입하지 않는 한 일상 활동을 실질적으로 방해하지는 않습니다(Morris and McManus, 1991). 그러나 지주막이 두꺼워지고 심실 부피가 증가하며 다양한 정도의 피질 및 백질 위축과 같이 거의 보편적으로 관찰되는 노화된 뇌의 거시적 변화가 보고되었습니다(Donahue, 2012).
또한 보고된 데이터 중 일부는 비판적으로 평가되어야 합니다.얼마나 많은 cistanche를 복용예를 들어, Banks et al.(2009)은 폐경 후 여성에서 고관절 골절 발생률과 연령의 양의 상관관계를 보고했지만, 우리의 관점에서는 운동, 조정 및 시각 장애가 나이에 따라 필연적으로 유의하게 증가한다는 점을 고려할 때 놀라운 일이 아닙니다. 더 많은 낙상과 충돌로 이어져 궁극적으로 고관절 골절(및 기타 골절)로 이어집니다.
결과적으로 연령과 관련된 병리학적 변화의 대부분은 단일 측정의 결과가 아니라 지속적인 관찰 및 연속 발생 보고의 결과입니다. 표 3에는 병리학 적 연령 관련 변화의 이러한 발생률 중 일부가 나열되어 있습니다.
(4) 심리적 변화
노화의 심리학에 대한 논의는 필연적으로 약간이지만 사회학적 고려로 이어집니다(Tischler, 2013). 인지 결손의 측정 및 수면 패턴의 변화와 같은 구체적인 분석이 수행될 수 있지만 심리적 연령 관련 변화는 스트레스의 역학 및 노화 동안의 대처 메커니즘과 밀접하게 얽혀 있습니다. 다시 말해서, 인맥을 통해 유창하게 표현하자면 "노인은 늙는 법을 배워야 한다". 서구 사회는 노인에 대해 복합적인 감정을 보이는 경향이 있습니다. 일반적으로 높이 평가되는 젊음을 지향하는 대중 문화가 있지만, 우리는 다양한 과장된 노화 지연 크림에 의존하여 젊은 자신을 보호하려고 하며, 노인을 묘사할 때 종종 신체적으로 그리고/또는 정신적으로 느리고 TV 프로그램은 그러한 고정 관념에 거의 모순되지 않습니다(Lee et al., 2007).시스탄체란 무엇인가그러나 명백한 언어 생성의 변경을 유도하는 기능적 신경 해부학에서 관찰되는 것과 같이 평가할 수 있는 확실한 변경이 있습니까(Soros et al., 2011)? 표 4에는 이러한 정량화 가능한 변동 중 일부가 나열되어 있습니다.
5. 노화 요법 - 노화를 치료할 것인가, 아니면 죽을 것인가?
노화는 질병인가? 노화는 수많은 병리를 특징으로 하는 과정이며, 그 합은 필연적으로 항상성의 상실과 분자 손상의 축적에 의한 사망 및 생물학으로 이어집니다(Vijg and de Grey, 2014). 그러나 질병을 구조나 기능의 장애 또는 이상으로 정의한다면(Scully, 2004), 노화와 질병이 종종 겹치기는 하지만 모든 사람이 앓고 있기 때문에 확실히 노화는 질병이 아닙니다. 따라서 우리가 노화를 치료해야 하는가?로 질문이 이동합니다. 의견이 다르며(예:(Aledo and Blanco, 2015; Anton et al, 2005; Baars, 2012; Caplan, 2005; de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013; Viig and de Grey, 2014)) 일반적으로 설명되는 두려움은 다음과 같습니다. 인구 과잉과 불평등에 대한 우려, 의료로 인한 경제 붕괴, 노화는 자연적이며 조작해서는 안 된다는 생각(de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013). 수명연장 연구 옹호자들은 노화를 치료하는 것은 과학적으로 불가능하며 우리는 곧 "장수 탈출 속도"(de Grey, 2004)에 도달하게 될 것이라고 말합니다. 나중에 더 효과적인 치료법을 찾는 연구를 수행할 시간이 있는 정도(Vijg and de Grey, 2014), 인구 과잉으로 인한 재난에 대한 Malthus의 실패한 예측에 주목함으로써 다른 사람들이 제기한 경고에 이의를 제기합니다(Setthe and de Magalhaes. 2013; Trewavas, 2002). 점점 더 긴 수명을 추구하는 것과 관련하여 어느 입장에 있든 노화 관련 질병 및 동반 질환과의 싸움의 필요성에 대해서는 이견이 없습니다(Longo et al, 2015). 그럼에도 불구하고 궁극적으로 노화에 대한 "치료제"를 찾는 것은 확실히 개인적인 신념의 문제입니다. 다음 단락에서 자세히 설명하는 바와 같이, 우리가 질병을 치료하는 것과 마찬가지로 노화를 치료한다는 명백한 목적을 목표로 하는 기술 발전은 본질적으로 존재하지 않습니다. 아니면. 그러나 연구는 매우 초기 단계에 있으며 장수에 이르는 길은 여전히 멀다. 더욱이, 노화 과정의 다인자적 특성을 고려할 때 노화에 대한 은총알이 있을 가능성은 없습니다.
이 기사는 Aging Re Rev. Author 원고에서 발췌했습니다. PMC 2018 6월 7일부터 사용 가능.
