당뇨병 및 다낭성 신장 질환을 동반하는 말단 비대
Mar 04, 2022
자세한 내용은:emily.li@wecistanche.com
오타니 다이스케, 무라카미 타카아키, 마츠바라 타케시, 호조 마사토, 나카에 타쿠로, 모리요시 코키, 야소다 아키히로, 우스이 료타, 타츠오카 히사토, 오구라 마사히토, 이나가키 노부야, 야마모토 타이조
1) 교토대학 대학원 의과대학 당뇨병내분비영양학교실
2) 일본 모리야마 시가종합병원 당뇨병 및 내분비과
3) 교토대학교 대학원 의과대학 신장내과학교실
4) 일본 모리야마 시가종합병원 신경외과
5) 일본 교토국립병원기구 교토의료원 진단병리과
6) 일본 교토국립병원기구 교토의료원 임상연구센터
추상적인
말단비대증은 일반적으로 GH를 생성하는 뇌하수체 선종으로 인한 자율적인 과도한 성장 호르몬(GH) 분비를 특징으로 하며, 진성 당뇨병을 비롯한 다양한 전신 동반질환과 관련이 있습니다. 다낭성신장질병(PKD)는 악화되는 신장의 수많은 낭종의 성장이 특징입니다.신장기능. 과도한 GH 노출의 가능한 신장 영향은 실험 의학에서 현재 문제이지만 이전에는 말단 비대증과 PKD가 공존하는 사례가 5건만 보고되었으며 말단 비대증이 신장에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.신장질병. 우리는 당뇨병이 있는 50-세 남성을 치료했으며, 이 남성은 당뇨병의 갑작스럽고 급격한 감소를 보였습니다.신장기능증가하는 단백뇨와 함께 PKD 및 말단 비대증 진단을 받았습니다. 그의 소변 단백질 수치는 과도한 GH 분비 및 혈당 조절 악화와 함께 증가했습니다. 총 신장 부피의 증가도 관찰되었습니다. 뇌하수체 샘종에 대한 접형상 수술이 성공적으로 수행되었습니다. 수술 후 고혈당증과 단백뇨의 현저한 개선이 관찰되었지만 신기능은 변하지 않았습니다. 환자의 임상 경과는 직접 및 간접 경로를 통한 당뇨병성 신병증 및 PKD의 진행을 가속화하는 요인으로서 과도한 GH 분비의 일반적인 측면을 제안했습니다. 말단비대증과 PKD가 공존하는 경우는 임상적으로 드물지만 당뇨병 및/또는 PKD 환자, 특히 예상치 못한 신기능 장애 악화를 보이는 환자에서 말단비대증의 조기 진단을 위해 주의를 기울이는 것이 적절합니다.
키워드: 말단비대증, 당뇨병,성장 호르몬, 다낭성신장질병
말단비대증은 일반적으로 GH를 생성하는 뇌하수체 선종에 의해 유발되는 자율적이고 과도한 성장 호르몬 분비를 특징으로 하는 드문 질환입니다[1, 2].
말단비대증의 연간 발생률은 대부분의 연구에서 백만 명당 약 3-4건으로 보고됩니다. 일본을 포함한 최근 연구에서 유병률은 백만 명당 85~133명입니다[3]. 말단비대증은 심혈관 질환, 대사 합병증(고혈당증 및 고지혈증), 호흡기 질환, 골관절병증, 척추 골절을 비롯한 다양한 전신 동반질환과 관련이 있으며 일부 신생물의 위험 증가 및 적절하게 치료하지 않을 경우 사망률 증가와 관련이 있습니다[2, 3]. 말단비대증 환자의 당뇨병 유병률은 정상인보다 11~53% 높은 것으로 보고되고 있다[3]. GH는 인슐린 분비를 자극하지만, 호르몬은 주로 인슐린의 작용에 대항하여 인슐린 저항성을 유도하고 이후에 진성 당뇨병의 유병률을 증가시킵니다[3].
다낭성신장질병(PKD)는 신장 실질을 대체하고 신장 기능을 악화시키는 신장에 수많은 낭종이 성장하는 것을 특징으로 하는 신장 장애이다[4]. PKD에는 두 가지 유형이 있습니다: 일반적으로 성인기에 진단되는 PKD1 및 PKD2 유전자의 생식계열 돌연변이로 인한 상염색체 우성 PKD(ADPKD) 출생. ADPKD는 일본 인구 4,033명당 1명에게 영향을 미치는 것으로 추정되며[5] 말기 환자의 5~10%를 차지합니다.신장질병[4]. 영향을 받은 환자는 일반적으로 양측 다발성 낭종이 있는 신장 비대를 나타냅니다[6]. 신장 용적, 단백뇨 및 사구체 여과율(GFR)은 질병 진행의 지표로 사용할 수 있습니다. 신장 기능의 변화는 일본 ADPKD 환자의 신장 용적과 밀접한 관련이 있습니다[7].
말단비대증과 ADPKD가 공존하는 사례가 몇 건 보고되었지만[{0}}] 말단비대증이 PKD의 중증도 및 진행에 미치는 영향, 특히 당뇨병성 신병증이 있는 경우에는 거의 알려져 있지 않습니다. 우리는 신장 기능의 급격한 감소와 총 신장 용적의 증가를 나타내는 당뇨병과 PKD를 동반한 말단 비대증의 드문 사례를 보고합니다. 이 사례는 과도한 GH 분비의 잠재적인 영향을 강조합니다.신장기능당뇨병 및 관련 진행성 신장 기능 장애 및 PKD가 있는 경우 말단비대증에 대한 경계의 임상적 중요성 뿐만 아니라 구조.
사례 발표
혈당 조절이 점진적으로 악화되는 50-세 남자가 당뇨병 치료를 위해 저희 클리닉에 의뢰되었습니다. 그는 당뇨병, 뇌하수체 또는 다발성 내분비 종양 1형을 포함한 기타 내분비 종양의 가족력이 없었습니다. PKD에 대한 확고한 가족력은 없었지만 그의 아버지는고혈압그리고 파열된 대동맥류로 사망했지만 신장 질환에 대한 자세한 임상 정보는 제공되지 않았습니다. 우리 환자는식이 제한이 없었고 알코올 섭취를 거부했습니다.
그의 병력에 따르면 발사르탄(1일 16{13}} mg), 암로디핀(1{{2{22}}}} mg/일) 및 카르베딜롤(1일 20mg)을 포함한 약물을 복용하고 있었습니다. 36세부터 고혈압. 46세에 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 9.7%, 혈당 399mg/dL로 제2형 당뇨병 진단을 받고 항글루타민산탈탄산효소항체 음성 판정을 받고 처방받았다. 메트포르민(1일 500mg) 및 글리메피리드(1일 0.5mg). 당뇨병 초기 진단 당시 당뇨병성 신증[소변단백:음성, 소변 알부민/크레아티닌(Cr) 비율: 7.1mg/gCr] 또는 망막병증을 시사하는 소견은 관찰되지 않았습니다. 9개월 후 그는 미세알부민뇨[소변 알부민/Cr 비율: 285.5mg/gCr]로 내원했습니다. 48세에 명백한 단백뇨가 발생했습니다[소변 단백/Cr 비율(UPCR): 0.96g/GCR, 혈청 Cr(SCr): 0.96mg/dL, 추정 GFR(eGFR): 67mL/min/1.73m2], 그의 HbA1c 수치는 위에서 언급한 치료를 받았지만 최대 6.4%까지 유지되었습니다. 그러나 50세에 환자의 혈당 조절이 악화되었고(HbA1c: 7.6%) 양측 전증식성 당뇨망막병증이 발생했습니다. 그런 다음 그는 우리 클리닉에 의뢰되었습니다(그림 1).
그의 첫 방문에서 그의 UPCR은 eGFR의 감소와 함께 1.20g/GCR로 증가했습니다(40mL/min/1.73m2). 복부 초음파 및 자기공명영상촬영(MRI)에서 양측 다발성 낭종이 있는 확대된 신장이 관찰되었으며(그림 2A, 2B), 이는 PKD를 시사합니다. 추정된 총 신장 용적(TKV)은 1,078mL였습니다. 다수의 신낭종 때문에 신생검을 시행하지 않았다. 추가적인 영양 공급으로 혈당 조절이 일시적으로 개선된 후 HbA1c가 다시 상승했고 UPCR이 급격히 증가했습니다(그림 1). 추적 관찰하는 동안 주의 깊은 재면담에서 환자가 몇 년에 걸쳐 손과 발이 점차 커지는 것을 알아차렸다는 사실이 밝혀졌습니다. 치료 불응성 비인슐린 의존성 당뇨병에 더해 거칠어진 얼굴형과 손발이 커진 것은 말단비대증을 의심하게 했다. 따라서 그는 추가 평가를 위해 승인되었습니다.
입학할 때 그는 주의를 기울였습니다. 키, 187cm; 무게, 88kg; 맥박, 분당 63회; 및 혈압, 117/83 mmHg. 그는 메트포르민[5{6}}0mg semel in die(sid)], glimepiride(0.5mg sid), valsartan(160mg sid), 암로디핀(10mg sid) 및 카베딜롤(20mg sid)을 처방받았습니다.
입원에 대한 실험실 데이터는 표 1에 나와 있습니다. 말단비대증의 진단은 다음과 같은 그의 임상적 특징으로 확인되었습니다. (i) 혈청 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF{3}}) 수치는 718 ng/mL(정상 참조 범위: 87 ~ 245ng/mL); (ii) 혈청 GH 수준은 기준선(8.16ng/mL)에서 상승했고 75g 경구 포도당 내성 테스트 동안 적절하게 억제되지 않았습니다(최저: 6.72ng/mL); (iii) 뇌하수체 MRI에서 지름 9mm의 별 덩어리가 밝혀졌다[13]. 종괴는 T{14}}강조 영상에서 낮은 신호 강도를 보였고 Rathke's cleft cysts를 암시하는 초강력 병변을 보였습니다(그림 3). 발목 방사선 사진에서 발뒤꿈치 패드 두께(23mm)가 나타났으며 이는 말단 비대 진단과 일치했습니다.
내분비 데이터는 또한 고프로락틴혈증, 무증상 갑상선 기능 항진증 및 혈청 티로글로불린(Tg) 수치 상승을 보여주었습니다(표 1). 항TSH수용체, 항갑상선과산화효소(TPO), 항Tg항체는 음성이었다. 갑상선 초음파 검사에서는 갑상선이 확장된 것으로 나타났고, 테크네튬-99m pertechnetate 갑상선 신티그래피 검사에서는 갑상선 흡수가 광범위하게 억제되어(0.3%), 이는 파괴성 갑상선염을 시사합니다. 정맥 내 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH)에 대한 TSH 및 프로락틴(PRL) 반응은 둔화된 반면, 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬(CRH) 자극 ACTH 및 코티솔 반응 및 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 자극 성선 자극 호르몬 반응은 정상이었습니다.
신장 데이터는 UPCR 및 eGFR이 각각 4.79g/GCR 및 43mL/min/1.73m2인 것으로 나타났습니다. 복부 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔은 신장 낭종과 양측성 낭종의 성장을 보여주었습니다.신장돌(그림 2C, 2D). 추정된 TKV는 1,180mL였습니다. 뇌의 자기공명혈관조영술(MRA)에서 좌전대뇌동맥과 기저동맥의 근위 A2 분절의 방추형 동맥류 확장을 보였다. 심장초음파상 명백한 판막 이상 없이 좌심실 비대가 나타났다.
내원 3개월 후 뇌하수체 종양에 대한 접형상 수술을 시행하였다. 수술 중 종양은 흰색으로 밝혀졌습니다. 또한, 뇌하수체 종양 내의 낭성 병변에는 얇은 섬모상피층이 있는 무색의 흰색 점액이 포함되어 있어 MRI 소견과 함께 고려할 때 Rathke의 분열낭종을 시사한다[14]. 종양의 병리학적 검사에서 난형 핵과 호산성 또는 양친매성 세포질을 가진 시트형 세포가 나타났으며, 이는 뇌하수체 선종과 일치합니다(그림 4A, 4B). GH 및 PRL에 대한 면역염색은 양성이었고(그림 4C, 4D) 항-사이토케라틴(CAM 5.2) 면역조직화학은 주로 케라틴 필라멘트의 핵주위 패턴을 보여 조밀하게 과립화된 체세포 영양 선종과 유사한 구조적 특징을 나타냅니다(그림 4E). , T{13}가중된 MRI 영상의 저강도 신호 패턴과 일치합니다(그림 3B)[15, 16]. Ki{17}} 라벨링 지수는 5% 미만이었습니다(그림 4F). 수술 후 혈청 GH 및 IGF{{2{21}}}} 수준은 정상화되었으며(각각 0.92ng/mL 및 170ng/mL), 이는 GH를 생성하는 뇌하수체 선종의 성공적인 외과적 절제를 나타냅니다. 수술 3개월 후, HbA1c 수치와 UPCR은 현저하게 감소(각각 5.7% 및 1.09g/GCR)되었지만 eGFR은 변화가 없었습니다(34mL/min/1.73m2)(그림 1).
논의
우리는 당뇨병 및 PKD를 동반한 말단 비대증의 매우 드문 사례를 보고합니다. 본 증례에서 환자는 알부민뇨가 비교적 일찍 발병하고 명백한 단백뇨 및 신장애의 빠른 진행을 보였고, 이는 GH를 생성하는 뇌하수체 선종의 외과적 절제로 부분적으로 개선되었다. 우리가 아는 한, ADPKD와 관련된 말단 비대증의 첫 번째 사례 보고는 2002년에 보고되었습니다[8]. 이후 4건의 다른 사례가 보고되었으며[9-12] 영향을 받은 모든 개인이 여성이었습니다(표 2). 이 사례는 이러한 질병의 조합이 남성에게도 발생할 수 있음을 보여줍니다. Ruggenenti et al. GH 분비를 조절하기 위해 2년 동안 somatostatin analog octreotide로 계속 치료를 받은 뇌하수체 선종이 있는 ADPKD 환자를 간략하게 언급했습니다[9]. 5가지 경우 모두에서 신장 기능 및 신장 용적에 대한 자세한 데이터를 사용할 수 없습니다. 이 보고서에서 우리는 당뇨병과 PKD를 동반한 말단 비대증의 장기적인 신장 변화에 대해 자세히 설명하고, 이는 말단 비대증과 드문 당뇨병 증례에서 PKD에 대한 임상적 주의가 필요함을 강조합니다. 또한 이 사례는 과도한 성장 호르몬과신장질병, 직접적인 경로뿐만 아니라 당뇨병성 신증과 같은 간접적인 경로를 통해서도 가능합니다.
말단비대증의 지연된 진단은 임상 문제로 남아 있습니다[3]. 이 경우 수술 후 개선이 관찰되어 기저 말단 비대증이 혈당 조절에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 또한, 치료 불응성 비인슐린 의존성 당뇨병은 임상 환경에서 말단 비대증의 검증되지 않은 의심으로 이어질 수 있습니다[3].
진단되지 않은 말단 비대증은 혈당 조절 상태의 악화를 통해 간접적으로 신장 손상에 영향을 줄 수 있습니다. 본 사례에서 HbA1c의 증가는 환자의 UPCR 수준에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. GH/IGF-1 축이 초기 발달에 중요한 역할을 한다는 축적된 증거가 있습니다.당뇨병 환자신장질병[17, 18]. 실제로 IGF{2}}는 메산지움 세포 증식과 메산지움 기질 생성을 유도하고[19], 고혈당으로 인한 DNA 손상으로부터 메산지움 세포를 보호하는 것으로 보입니다[20]. 따라서 사구체 경화증에 대한 GH의 일부 효과는 IGF-1[21]와 무관하지만 GH는 IGF-1를 통한 사구체 비대와 관련이 있습니다. 또한, 최근에 GH가 활성 산소 종의 수준을 직접 증가시키고 이들 세포에서 발현되는 기능적 GH 수용체를 통해 사구체 족세포에서 액틴 세포골격 재구성을 유도한다는 것이 입증되었습니다[22]. 이것은 당뇨병성 신병증의 초기 사건인 사구체 족세포의 세포자멸사 및 기능 장애를 유발할 수 있습니다[23, 24].
흥미롭게도, 본 증례에서는 환자가 당뇨병 진단을 받은 후 비교적 초기에 알부민뇨가 발병하는 것으로 나타났습니다. 더욱이, 그는 허용 가능한 혈당 조절 상태에서도 지속적인 단백뇨가 발생했습니다. 당뇨병성 신증을 가정한 임상 추시 후 복부 초음파 및 MRI 소견에서 PKD가 단백뇨 및 신장애의 또 다른 원인으로 밝혀졌다. 비록 우리의 경우에는 확고함이 부족하지만가족PKD의 병력, 그의 아버지는 파열된 대동맥류로 사망했습니다. 이전 연구에서는 영상 연구를 기반으로 ADPKD로 진단된 ADPKD 환자의 20~40%에서 가족력이 없는 것으로 나타났습니다[6]. 이러한 맥락에서, PKD의 신속한 진단을 보장하기 위해 초음파, MRI 및 CT와 같은 신장 영상 검사는 알부민뇨의 조기 발병 및 단백뇨 및 신장 기능 장애로의 예기치 않은 진행을 나타내는 당뇨병 사례에서 보증됩니다.
GH 및 IGF{0}} 과분비에 장기간 노출되면 신장의 형태학적 변화 및 PKD의 발병기전과 관련될 수 있다는 것이 확인되었습니다[25]. 인간 GH에 대해 형질전환된 마우스에서 세뇨관의 대규모 낭성 확장을 포함한 심각한 신장 변형이 관찰되었습니다[26]. PKD 마우스 모델의 신장에서 IGF{3}}의 mRNA 발현은 낭성 병변의 진행에 따라 증가하였다[27]. 유사하게, 신장 IGF-1 수치는 PKD의 쥐 모델에서 질병의 진행과 양의 상관관계가 있는 반면, 식이 유발 신장 IGF{7}} 수치의 감소는 신장 및 낭종 크기의 감소를 초래했습니다[28] . 또한, PKD1 낭포성 세포주의 폴리시스틴{9}} 결핍은 세포 성장에 대한 고리형 아데노신 일인산(cAMP)의 허용 효과뿐 아니라 IGF{11}}에 대한 민감도 증가와 관련이 있습니다[29]. 또 다른 연구에서는 GH-신호 변환기와 전사(STAT) 축의 활성제가 PKD 결핍 마우스에서 비정상적으로 활성화되어 증식을 증가시키는 것으로 나타났습니다[30]. 활성화된 STAT3가 세뇨관 상피세포에서 강하게 발현된다는 사실을 고려하면신장단순 신장 낭종 환자의 [31], 신장 낭종 발달에서 GH에 의한 STAT3 활성화의 가능성이 제안되었습니다[32]. 이 증거는 GH 및 IGF-1가 PKD에서 병원성 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
이러한 맥락에서 복부 MRI나 CT를 이용하여 입체학으로 측정한 이 경우의 TKV에 대해 논의해야 한다. Irazabal et al.에 의해 설명된 세로 혼합 효과 회귀 모델을 기반으로 합니다. [33], 우리 환자는 클래스 1B[5세의 키 조정 TKV(HtTKV): 576.5mL/m]로 분류되었으며, 여기서 HtTKV의 추정 성장률은 1인당 1.5~3%입니다. 년도. 이에 반해 입원 당시 HtTKV는 631.0mL/m로 1년 만에 9% 증가했다. TKV의 수술 후 추적 관찰은 말단비대증이 PKD 진행에 관여하는지 확인하는 데 도움이 될 수 있지만, 수술 후신장환자의 정기 방문 중단으로 인해 영상 검사를 받을 수 없었습니다. HtTKV의 잠재적인 급속한 증가를 감안할 때 말단 비대와 PKD의 진행과의 연관성에 대한 추가 조사는 임상적으로 함께 발생하는 경우가 매우 드물지만 바람직합니다.
마지막으로, 이 경우에 톨밥탄의 가능한 사용을 언급해야 합니다. Tolvaptan은 2014년 일본에서 ADPKD에 대해 승인된 바소프레신 V2 수용체 길항제입니다. 이전 연구에서 tolvaptan은 말기 ADPKD 환자에서 연간 TKV 성장률을 감소시키고 eGFR 감소의 연간 속도를 늦추는 것으로 나타났기 때문에[34, 35], 이러한 경우 미래 치료 옵션으로 고려할 수 있습니다.
결론적으로 당뇨병과 PKD를 동반한 말단비대증 1예를 보고한다. 빠르게 악화되는 단백뇨와 신장 기능은 당뇨병성 신병증과 PKD 모두의 가속 인자로서 과도한 GH 분비의 일반적인 측면을 시사합니다. 말단비대증과 PKD가 공존하는 경우는 임상적으로 드물지만 비정상적인 당뇨병이나 예상치 못한 단백뇨의 악화 및 PKD가 있는 환자에서는 말단비대증과 PKD의 조기 진단을 위해 주의를 기울이는 것이 적절합니다.신장기능 장애.
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