신장 상피 표적 미토콘드리아 전사 인자 A 결핍과 다낭성 신장 질환 사이의 관계는 무엇입니까{0}}2부
Mar 13, 2022
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신장 상피 표적 미토콘드리아 전사 인자 A 결핍은 심각한 낭성 질환과 관련된 진행성 미토콘드리아 고갈을 초래합니다.{0}파트 II
이시이 켄1,2,11et al.
논의
여기에서 우리는 신장 조직 항상성에서 mt 전사 인자 TFAM에 대한 중요한 기능을 설정합니다. 우리는 HOXB7 전구 세포가 아닌 SIX2에서 TFAM의 비활성화가 심각한 산후 낭포성 질환의 발병을 초래했으며, 이는 mt 고갈 및 OXPHOS에서 해당 작용으로의 대사 이동과 관련이 있음을 보여줍니다. 또한, 세포 TFAM 수준의 감소 및 mt 기능 장애는 뮤린 및 인간 PKD의 특징적 특징입니다(다낭성 신장 질환), TFAM 활성의 감소가 신장 낭포성 질환의 발병에 기여 및/또는 조절할 수 있음을 시사합니다.
mt 질병 증후군 환자는 발병하기 쉽습니다.신장병리학.신장병이 상황에서 세뇨관 기능 장애 및/또는 세뇨관 간질 질환으로 자주 나타나는 반면, 신낭종 형성은 드뭅니다.12,{1}} MT-CO1과 같은 TFAM 조절 유전자의 돌연변이가 23 tubulointerstitial disease, TFAM 자체의 돌연변이는 만성 환자에서보고되지 않았습니다.신장병. 그럼에도 불구하고, 만성 신장 질환 진행은 최근 TFAM 활성 감소와 관련이 있으며, 이로 인해 mt 스트레스로 인한 섬유화 및 염증 경로의 활성화가 발생했습니다.14,24 Six2-티팜-/-돌연변이체에서 Ksp-Cre 매개 Tfam 비활성화가 있는 마우스는 신장 섬유증 및 염증을 발생시켰지만 낭성 질환은 발생하지 않았습니다. 2가지 모델 간의 표현형 차이는 Cre 발현 세포의 분화 상태뿐만 아니라 표적화된 신장 세포 유형을 반영하는 것일 수 있습니다. Ksp-Cre는 Henle 분절 및 요관 봉오리 유래 CD의 골수성 두꺼운 상행지에서 현저한 Cre 활성으로 말단 네프론에서 재조합을 매개하는 반면 Six2-eGFP/Cre는 캡 중간엽에서 발현되고 요관을 표적으로 하지 않습니다. 새싹에서 유래한 네프론 분절.16 이러한 발견과 일치하는 것은 15-월령 Hoxb{10}}Tfam /mutants에서 세포외 기질 침착의 증가와 낭성 질환의 부재입니다. Hoxb{11}}Cre는 요관 새싹 유래 네프론 분절을 표적으로 합니다(보충 그림 S5).26 또한 발달 단계 및 세포 유형 의존성의 개념에 따라 Nphs를 사용한 Tfam의 비활성화는{16 }}Cre(Podocin-Cre)는 발달 또는 성인 신장 표현형을 나타내지 않았지만27, Six{19}}티팜-/- 쥐에서 상당한 알부민뇨가 발생했습니다.
Six에서 네프론 분화의 결함이 완전히 예상치 못한 것은 아닙니다.{0}}티팜-/- 세포 분화가 ATP 생성을 위해 OXPHOS에 대한 의존도 증가와 관련이 있는 반면, 미분화 만능 세포는 에너지 요구량을 충족하기 위해 OXPHOS보다 해당 작용을 선호하기 때문입니다.28 OXPHOS 활성 자체의 점진적인 손실이 식스에서 방광 생성에 어느 정도 기여했는지{1} }티팜-/-돌연변이는 추가 조사가 필요합니다. 최근 연구에 따르면 PKD의 돌연변이가(다낭성 신장 질환)ADPKD 사례의 85%를 차지하는 1,29은 해당과정의 증가와 관련이 있습니다.30 그러나 이 발견의 병태생리학적 및 치료적 의미는 낭포 증식 및 PKD 진행에 대한 포도당 결핍의 영향이 논란의 여지가 있기 때문에 완전히 명확하지 않습니다. 31,32.
우리는 TFAM 기능 장애가 PKD 발달의 주요 사건이라고 제안하지는 않지만(다낭성 신장 질환), 우리의 연구는 TFAM 기능 장애가 발병 및/또는 진행에 기여하는 역할을 할 수 있는 가능성을 높입니다. 우리는 쥐와 인간 PKD 조직의 낭포 내벽 상피 세포에서 TFAM 단백질 수준이 감소한다는 것을 보여주고 6{0}}티팜-/- 조직은 PKD와 분자적 특징을 공유합니다.(다낭성 신장 질환)방광 형성과 관련된 조직. 비정상적인 섬모 기능은 신장 낭포성 질환의 발병기전과 관련이 있습니다.29,33,34 일부 PKD에서 섬모가 없는 것으로 보고되었지만(다낭성 신장 질환)동물 모델,35,36개의 섬모가 Pkd1에 형성됨-/-상피 세포37 및 Six{1}}의 신장 낭종에서도 검출되었습니다.티팜-/- 마우스(보충 그림 S3). 낭형성과 관련된 여러 신호 전달 경로가 섬모 관련 신호 전달에 관여합니다. 여기에는 미토겐 활성화 단백질 키나제/세포외 신호 조절 키나제 신호 전달 및 b-카테닌 조절 경로가 포함됩니다.33 p-ERK 및 b-카테닌 수준은 모두 Six2-티팜-/- 신장, 이러한 경로가 활성화되었음을 시사합니다. 이러한 발견은 인간 ADPKD 세포 및 여러 뮤린 PKD에서 이루어진 관찰과 일치합니다.(다낭성 신장 질환)모델.38–43.
TFAM의 상류 전사 조절자이자 mt 생합성의 원동력인 Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1a(PGC{3}}a)는 ADPKD 환자로부터 분리된 세포주에서 감소했으며 TFAM 자체에 더하여, PKD에 대한 잠재적인 치료 표적을 나타냅니다.(다낭성 신장 질환). PGC{0}} 발현의 감소는 PKD에서 증가된 mt 과산화물 생성으로 인한 포낭 증식을 촉진하기 위해 제안되었습니다.(다낭성 신장 질환)1-결함 세포.44 우리 모델에서 mt ROS 생성을 측정하지 않았지만 다른 세포 유형에서 조직 특이적 TFAM 비활성화는 mt ROS 생성 증가가 아니라 감소와 관련이 있었습니다.9 PGC 외에도 -1a/TFAM 축과 관련하여 최근 연구에서는 mt 질환 치료에서 저산소증 및 저산소증 유발 인자 경로의 잠재적 역할을 강조했습니다.45,46 저산소증 관련 경로는 치료를 위해 어느 정도 치료적으로 이용될 수 있습니다. PKD와 같은 mt 기능 장애와 관련된 질병에 대해서는 추가 조사가 필요합니다.
요약하면, 우리의 데이터는 mt 전사 인자 TFAM이 정상적인 네프론 분화에 필요하고 신장 상피 세포에서 TFAM 활성의 손실이 PKD와 관련된 분자 및 대사 기능을 재생한다는 것을 보여줍니다(다낭성 신장 질환). 우리의 연구 결과는 낭 형성에서 mt 건강과 기능의 역할에 대한 추가 조사에 대한 강력한 근거를 제공합니다. 우리는 mt 건강 개선을 목표로 하는 치료 전략이 PKD 환자의 치료에 도움이 될 수 있다고 제안합니다.(다낭성 신장 질환).
그림 7|신장 낭종에서 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM) 발현다낭성 신장 질환줄어들었다. (a) 정상 인간의 신장과 신장의 포르말린 고정 파라핀 포매 절편의 대표적인 이미지다낭성 신장 질환(PKD) 환자는 TFAM 발현에 대해 면역조직화학에 의해, 전압 의존성 음이온 선택성 채널 1(VDAC) 발현에 대해 면역형광(IF)에 의해, 미토콘드리아로 암호화된 시토크롬 c 산화효소 1(MT-CO1)에 대한 RNA 형광 제자리 혼성화에 의해 분석 및 미토콘드리아로 암호화된 ATP 합성효소 막 소단위 6(MT-ATP6) mRNA 발현. 화살표는 낭포 안감 상피 세포를 식별하고 숫자 기호는 낭포 루미나를 나타내고 별표는 사구체를 나타냅니다. 저배율 이미지의 경우 막대 =100 mm이고 고배율 이미지의 경우 10mm입니다. (b) 인간 PKD의 대표적인 3-차원 구조 조명 현미경 이미지(다낭성 신장 질환)VDAC 발현에 대해 IF로 분석된 신장 섹션. 4', 6-디아미디노-2-페닐린돌(DAPI)을 핵 염색(청색 형광)에 사용했습니다. 점선은 세관을 표시하고 숫자 기호는 관상 또는 낭포 루미나를 나타냅니다. Imaris 소프트웨어(n=5)를 사용하여 미토콘드리아(mt) 부피를 정량화했습니다. 막대=4 mm. 데이터는 평균 플러스 -SEM으로 표시되고 스튜던트 t-검정을 사용하여 분석되었습니다. *P < 0.05.="" 이="" 이미지의="" 보기를="" 최적화하려면="" www.kidney-international.org에서="" 이="" 기사의="" 온라인="" 버전을="">
시스탄체에 좋다다낭성 신장 질환
행동 양식
조건부 Tfam 대립 유전자의 생성은 다른 곳에서 설명되었습니다.9 마우스 라인 및 실험 방법에 대한 자세한 설명은 보충 방법 및 재료 섹션에서 찾을 수 있습니다. RNAseq 데이터 세트는 geo@ncbi.nlm.hih.gov(수탁 번호 GSE147189)에서 공유됩니다.
통계 분석
데이터는 평균 SEM으로 보고됩니다. 스튜던트 t-검정을 사용하여 Prism 6 소프트웨어(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)로 통계 분석을 수행했습니다. 생존율은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 분석하고 로그 순위 검정으로 그룹을 비교했습니다. 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.
연구 승인
마우스와 관련된 모든 절차는 살아있는 동물의 사용 및 관리에 대한 국립 보건원 지침에 따라 수행되었으며 Vanderbilt University Institutional Animal Care and Use Committee의 승인을 받았습니다.
폭로
모든 저자는 경쟁 이익을 선언하지 않았습니다.
감사의 말
VHH는 Vanderbilt 대학의 신장학 Krick-Brooks 의장, 국립 보건원(National Institutes of Health)에서 R{1}}DK101791 및 R01-DK081646, 재향군인부 공로상 1I01BX002348을 지원합니다. 국립 보건원은 R{8}DK103033(PVT), R{10}DK108433(MS) 및 R{12}}DK56942(ABF)를 지원합니다. 밴더빌트의 오브라이언신장중앙(P30-DK114809); Vanderbilt의 당뇨병 연구 및 교육 센터(P30-DK20593); Vanderbilt University Medical Center의 디지털 조직학 공유 리소스 코어(www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); 번역 병리 공유 리소스 코어(P30-CA68485); Vanderbilt 마우스 대사 표현형 센터(U24-DK059637); 공유 계측 승인 S10-OD023475. Haase 연구실에서 수행된 작업에 대한 정보는 www.haaselab.org에서 찾을 수 있습니다.
저자 기여
VHH는 프로젝트를 구상했습니다. KI, HK 및 VHH는 연구 연구를 설계하고 데이터를 분석 및 해석하고 원고를 작성하고 그림을 작성했습니다. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD, CRB는 실험을 수행하고 데이터를 수집하고 분석했습니다. MS, NSC 및 PVT는 마우스 시약 및 마우스 조직 및 개념적 입력을 제공하고 데이터 해석을 지원했습니다. ABF와 MEK는 인간 조직을 제공했습니다.
시스탄체에 좋다다낭성 신장 질환
보충 자료
보충 파일(PDF)
그림 S1. 그림 1과 연관됨. SIX2 전구 세포에서 이형접합 Tfam 비활성화는 연관되지 않음신장병. 포르말린 고정, 파라핀 포매의 대표적인 이미지신장 sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10개월(각각 n =4 및 3). 데이터는 asmean0.01로 표시됩니다. SEM 및 2-꼬리 스튜던트 t-검정에 의해 분석되었습니다. **피<>
그림 S2. 그림 1과 관련됨.티팜-/- 신장 낭종은 Six{0}}eGFP/Cre 발현이 있는 세포에서 파생됩니다. Six2-mT/mG에서 추출한 포르말린 고정 파라핀 포매 신장 절편의 대표적인 이미지티팜-/-강화된 녹색 형광 단백질(eGFP) 및 tdTomato 적색 형광 단백질에 대한 항체를 사용하여 면역형광(IF)으로 분석한 마우스. eGFP 발현은 mT/mG Cre-리포터 대립유전자의 6{0}} eGFP/Cre 매개 재조합을 나타냅니다. (A) tdTomato 및/또는 eGFP 발현의 IF 분석신장P7, P14 및 P29에서. 별표는 Six2-eGFP/Cre 표적 eGFP 발현 세포(녹색 형광)에서 파생된 큰 낭종을 나타냅니다. 숫자 기호는 비표적, tdTomato발현 세포(적색 형광)에서 파생된 2개의 작은 낭종을 나타냅니다. 빨간색 화살표는 eGFP 음성 세포(재조합 없음)를 나타냅니다. 흰색 화살표는 eGFP 양성 낭종 안감 세포를 나타냅니다(재조합을 나타냄). 바=100 mm. (B) Cre 제어 및 Six에서 IF에 의한 TFAM 표현 분석{10}}티팜-/-P7 시대의 돌연변이. 흰색 화살표는 TFAM 양성 관형 구조(적색 형광)를 나타냅니다. gl, 사구체. 바=25μm.
그림 S3. 그림 1과 관련됨.티팜-/- 신장증가된 증식 활동이 특징입니다. (A) Cre 한배새끼 대조군 및 Six{0}}의 대표적인 신장 절편 이미지티팜-/-P14 연령의 마우스를 면역조직화학(IHC)에 의해 Ki67 발현에 대해 분석하였다. 빨간색 화살표는 대조군에 있는 Ki{2}}양성 세포를 나타내고티팜-/- 신장에스. 막대 =100 mm. (B) ERK, 포스포-ERK(p-ERK) 및 b-카테닌 전체 발현의 면역블롯 분석신장Cre 한배 새끼 대조군 및 6{0}} Tfam/돌연변이 마우스 P14에서 균질화합니다. (C) 포르말린 고정, 파라핀 포매에서 절단된 카스파제 3 발현신장Cre 한배새끼 통제 및 Six{0}}mT/mG의 섹션;티팜-/- IHC에 의해 분석된 P14 연령의 마우스. 저배율에서 조직 분포를 설명하기 위해 절단된 카스파제 3 양성 세포 위에 빨간색 점을 배치했습니다. 빨간색 화살표는 고배율 확대 이미지에서 절단된 카스파제 3 양성 세포를 나타냅니다. 막대 =1 mm(상단) 및 100mm(하단). (D) 항아세틸화 α-튜불린 염색을 사용한 면역형광에 의한 섬모 축삭 라벨링. 포르말린 고정, 파라핀 포매의 대표적인 이미지신장Cre 한배수 통제 및 Six{0}} 섹션티팜-/- P14 나이의 돌연변이 생쥐. #, ##, ###은 각각 소형, 중형, 대형 낭종을 나타냅니다. 흰색 화살표는 섬모를 나타냅니다. 막대 =100 mm(상단) 및 10 mm(하단).
그림 S4. 그림 2와 관련됨. SIX2 계통에서 Tfam의 비활성화는 네프론 성숙을 억제합니다. 포르말린 고정, 파라핀 포매의 대표적인 이미지신장Cre 한배수 통제 및 Six{0}} 섹션티팜-/- P{{{1{12}}}}}, P7 및 P14(n=4–6) 연령의 돌연변이 마우스. 섹션은 LTL(Lotus tetragonolobus) 렉틴과 DBA(Dolichos biflorus agglutinin) 렉틴을 사용하여 렉틴 조직화학으로 분석되었습니다. Wilms 종양 1(WT1) 단백질 발현을 면역형광법으로 분석하였다. LTL 및 DBA 세관이 있는 영역은 ImageJ(National Institutes of Health, Bethesda, MD)로 정량화되었습니다. 사구체의 수는 수동으로 계산되었습니다. 흰색 화살표는 LTL 또는 DBA와 반응하는 네프론을 나타내고 별표는 사구체를 나타냅니다. 바 ¼ 100mm. 데이터는 평균 SEM으로 표시되며 2-꼬리 스튜던트 t-검정으로 분석되었습니다. **P < 0.01.="" ***p=""><>
시스탄체에 좋다다낭성 신장 질환
그림 S5. 그림 2와 관련됨. HOXB7 전구 세포에서 Tfam의 비활성화는 낭종 발생을 일으키지 않습니다. (A) 포르말린 고정, 파라핀 포매의 대표적인 이미지가 표시됩니다.신장3-생후 이형접합 Hoxb7-Tfamþ/ 및 Hoxb7-의 섹션티팜-/- 돌연변이 쥐. 섹션을 Masson trichrome(MTrichrome)으로 염색하고 tdTomato(TDT) 및 cytochrome oxidase IV(COX IV) 발현에 대해 면역형광(IF)으로 분석했습니다. 숫자 기호는 Mtrichrome 염색 섹션의 확장된 세관을 나타내고 별표는 tdT 양성 HOXB7 전구 세포 유래 집합관을 나타냅니다. (B) 3-개월 된 이형접합 Hoxb7-Tfam의 포르말린 고정, 파라핀 포매 신장 절편의 IF 및 RNA 형광 제자리 혼성화(RNA-FISH) 이미지-/-및 Hoxb7-티팜-/- 돌연변이 쥐. 섹션은 IF 및 tdT RNA에 의한 tdT 및 AQP2 단백질 발현 및 RNA-FISH에 의한 미토콘드리아로 암호화된 시토크롬 c 산화효소 소단위 1(mt-Co1) RNA 발현에 대해 분석되었습니다. 별표는 TD 발현 세관(집합 덕트)을 나타냅니다. Hoxb에서7-티팜-/- 돌연변이 마우스 tdT-발현 세뇨관은 AQP2 및 mt-Co1을 발현하지 않습니다. 막대 =100 mm. (C) 대표 이미지신장15-개월 된 컨트롤 및 Hoxb7-의 섹션티팜-/-Mtrichrome으로 염색한 쥐 막대 =100 mm. 오른쪽 패널, Cre 한배 새끼 대조군 쥐와 Hoxb의 혈액 요소 질소(BUN)7-티팜-/- 돌연변이(각각 n=6). 데이터는 평균 SEM으로 표시되며 2-꼬리 스튜던트 t-검정을 사용하여 분석되었습니다.
그림 S6. 그림 3과 관련됨. Six2-의 포낭에서 네프론 분절 마커 발현 부족티팜-/- 신장. 포르말린 고정 파라핀 포매 대표 이미지신장Six{0}}mT/mG의 섹션;티팜-/- P14 나이의 쥐. 섹션은 강화 녹색 형광 단백질(eGFP), 메갈린, 유로모듈린, 티아지드 민감성 염화나트륨 공동수송체(NCC) 및 아쿠아포린 2(AQP2)에 특이적인 항체를 사용하여 면역형광에 의해 분석되었습니다. 병합된 이미지가 오른쪽에 표시됩니다. 화살표는 각각의 네프론 세그먼트 마커를 표현하는 관형 구조를 나타냅니다. 바=100μm.
그림 S7. 그림 4와 연결됨.팀-/- 상피 세포는 MT-CO1이 결핍되어 있습니다. (A) 포르말린 고정, 파라핀 포매의 대표적인 이미지가 표시됩니다.신장Six{0}}mT/mG의 섹션;티팜-/- P7 나이의 쥐. 신장 섹션은 강화된 녹색 형광 단백질(eGFP) 및 미토콘드리아로 암호화된 시토크롬 c 산화효소 소단위 1(MT-CO1)의 발현에 대해 면역형광에 의해 분석되었습니다. eGFP 발현은 mT/mG Cre-reporter 대립유전자의 62-eGFP/Cre 매개 재조합을 나타냅니다. 별표는 MT-CO1을 발현하는 eGFP 음성 세관(재조합 없음)을 나타냅니다. 숫자 기호는 TFAM 기능의 손실을 나타내는 MT-CO1을 발현하지 않는 eGFP 양성 세관(재결합)을 나타냅니다. 바 =100μm.
그림 S8. 그림 5와 관련됨. SIX2 계통 세포에서 Tfam의 비활성화는 대사 유전자의 발현을 변경합니다. RNAseq에 의한 게놈 전체 RNA 발현 분석은 Cre 대조군 한배 새끼 및 Six{4}}에서 분리된 전체 신장 피질을 사용하여 수행되었습니다.티팜-/- P7 연령의 돌연변이 생쥐. 산화적 인산화, 해당과정, 포도당 수송, 지방산 대사 및 트리카르복실산 회로(각각 n=4)에 관여하는 유전자의 발현 패턴 변화를 보여주는 히트맵이 표시됩니다.
그림 S9. 그림 6과 관련됨. TFAM 발현은 Cyscpk/cpk 신장 낭종에서 감소합니다. (A) Cys의 포르말린 고정, 파라핀 포매 신장 절편의 대표적인 이미지가 표시됩니다.cpk/cpkP18 나이의 쥐. 섹션은 전압 의존적 음이온 선택적 채널에 대한 면역형광(IF)에 의해 미토콘드리아로 암호화된 시토크롬 c 산화효소 소단위 1(mt-Co1) 및 미토콘드리아로 암호화된 ATP 합성 효소 막 소단위 6(mt-Atp6) 발현에 대한 RNA 형광 제자리 혼성화에 의해 분석되었습니다. 1(VDAC) 발현, 그리고 로터스 테트라고놀로부스 렉틴(LTL)과의 렉틴 조직화학에 의해. 흰색 화살표는 낭종 안감 상피 세포를 나타내고, 점선은 낭종 안감 상피 세포를 설명하고, 숫자 기호는 낭포 루미나를 나타냅니다. 바=100mm(저배율) 및 10mm(고배율). (B) 한배새끼 야생형의 3D 구조 조명 현미경(3D SIM)신장나이 P18. LTL로 염색하고 사이토크롬 c 산화효소 소단위 IV(COX IV) 및 VDAC 발현에 대해 IF로 분석한 신장 절편의 대표적인 이미지가 표시됩니다. Bar ¼ 10mm(저배율 이미지) 및 2mm(고배율 이미지). 별표는 간질 세포 핵을 나타냅니다.
그림 S10. 그림 7과 관련됨. TFAM 발현은 다음이 있는 환자의 신장 낭종에서 감소합니다.다낭성 신장 질환. 5명의 환자의 신장 낭종에서 상대적인 TFAM 발현 수준다낭성 신장 질환면역조직화학(n=5)으로 평가했습니다. 낭종 내벽 상피에서 TFAM 발현이 낮거나 높은 낭종의 비율이 표시됩니다. 섹션당 계산된 낭종의 수는 흰색으로 표시됩니다.
시스탄체제품이 좋다다낭성 신장 질환
다음에서 발췌: '신장 상피 표적 미토콘드리아 전사 인자 A 결핍은 심각한 낭성 질환과 관련된 진행성 미토콘드리아 고갈을 초래합니다' by Ken Ishii1,2,11 et al.
---신장국제 (2021) 99, 657–670
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