요쿠칸산 준비와 관련된 저칼륨혈증에 대한 급성 신장 손상의 영향: 후향적 관찰 연구

시간 경과급성 신장 손상그리고저칼륨혈증아직 밝혀지지 않은 상태입니다. 우리는 변경된 신장 기능이 저칼륨혈증 및 임상 예측 인자에 영향을 미치는지 여부를 조사했습니다.급성 신장 손상in patients who used Yokukansan preparation. We performed a secondary analysis of retrospective observational cohort data from adult patients who started Yokukansan preparation. The study was conducted from June 2015 to May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East. The effect of acute kidney injury (>1. 기준 대비 5-배 증가혈청 크레아티닌수준) 또는 저칼륨혈증 시 신기능 회복(혈청 칼륨 수준)<3.0 mEq/L) was investigated. The clinical predictors for acute kidney injury were determined using a multivariate Cox proportional hazard analysis. Out of 258 patients, 12 patients had both outcomes and all but one patient experienced in the order of 급성 신장 손상그리고 저칼륨혈증. 1명의 환자를 제외하면, 급성 신장 손상 후 환자 11/34(32%)와 그렇지 않은 환자 27/223(12%)에서 저칼륨혈증이 발생했습니다.급성 신장 손상(p= 0.005). 저칼륨혈증은 회복된 급성 신장 손상의 9/25(36%), 회복되지 않은 급성 신장 손상의 2/9(22%), 회복되지 않은 급성 신장 손상의 27/223(12%)에서 발생했습니다.급성 신장 손상(p= 0.014). 급성 신장 손상이 있는 환자는 급성 신장 손상이 없는 환자에 비해 저칼륨혈증이 늦게 발병하는 것으로 나타났습니다(p= 0.001). 258명의 환자를 대상으로 한 다변량 Cox 비례 위험 분석에서는 높은 수축기 혈압과 평균 동맥압이 급성 신장 손상 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 임상의는 다음과 같은 경우 저칼륨혈증이 발생한다는 점을 기억해야 합니다.급성 신장 손상요쿠칸산 준비치료를 하면서.

키워드 급성 신장 손상; 혈압;저칼륨혈증; 요쿠칸산; 요쿠칸산카침피항게

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소개

급성 신장 손상(AKI)는 다양한 집단에서 상당한 이환율 및 사망률과 관련이 있습니다.1-3) AKI 발병 기전은 신전, 신장, 신후로 분류됩니다.4,5) 철저한AKI 병인의 이해(예: 패혈성 쇼크, 급성 심부전, 전해질 장애 및 약물 치료)은 다음을 결정하는 데 필수적입니다.치료 전략.6) 

임상의들은 다음 사항에 적극적으로 투자했습니다.AKI 치료환자의 조기 퇴원과 상태 개선을 위해AKI의 늦은 결과. 집중 도입AKI 치료증가시키는 역할을 할 수 있다신장 칼륨 배설, 이에 따라 신장 회복 과정 및 고칼륨혈증 관리로 인해 혈청 칼륨 수치의 정상화를 촉진합니다.7) 따라서 신장 기능 회복은 저칼륨혈증의 잠재적 위험입니다. 반대로, 저칼륨혈증 자체는 신기능 저하 위험 및 모든 원인으로 인한 사망과 관련이 있었습니다.8,9) AKI 및 저칼륨혈증의 임상 사건의 연대순에 대한 정보가 부족합니다. Yokukansan 및 Yokukansankachimpihange(둘 다 Tsumura Co., Tokyo, Japan)에는 동일한 양의 Glycyrrhiza가 포함되어 있습니다. 요쿠칸산에는 7가지 조성분(Atractylodes lancea rhizome, Poria sclerotium, Cnidium sp. rhizome, Uncaria sp. Hook, Angelicae radix, Bupleuri radix 및 Glycyrrhiza sp.)이 포함되어 있습니다. 요쿠칸산카침피항게에는 감귤껍질과 Pinellia sp.가 함유되어 있습니다. 요쿠칸산 외에 괴경. 요쿠칸산 제제(요쿠칸산 및 요쿠칸산카침피항게)의 활성 대사물질인 글리시레틴산은 11 -히드록시스테로이드 탈수소효소 2형을 억제합니다.저칼륨혈증을 초래.10) 노인 환자는 임상 환경에서 요쿠칸산 제제 및 AKI와 관련된 저칼륨혈증의 위험이 높은 경우가 많습니다.11-13) 또한 요쿠칸산 제제는 가성 알도스테론증(저칼륨혈증 및 고혈압)을 유발하며 고혈압은 AKI의 잠재적인 예측 인자가 될 수 있습니다.14 ,15) 요쿠칸산 제제는 글루타메이트 신경계의 활성을 차단하고 세로토닌 5-HT1A 수용체를 자극하여 알츠하이머병과 같은 증상을 억제하기 위해 노년층에서 흔히 사용됩니다.16,17) 따라서 우리는 이를 선택했습니다. AKI 및 저칼륨혈증의 시간 경과에 관한 임상적 문제를 해결하기 위한 이상적인 입증된 약물인 요쿠칸산 제제.

본 연구의 목적은 AKI 및 저칼륨혈증의 발생/회복 시기, AKI 및 저칼륨혈증의 발생/회복 간의 관계, AKI에 대한 임상적 예측변수를 확인하는 것입니다.

재료 및 방법

연구 설계 및 환자 적격성

We further analyzed a previously described single-center retrospective observational cohort dataset collected between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East (a 450-bed university hospital in Tokyo, Japan).13) The study population included inpatients and outpatients aged >2015년 6월부터 2019년 5월 사이에 요쿠칸산 제제를 시작하고 치료 중 혈청 칼륨 수치를 모니터링한 20세. 제외 기준에는 기준선 혈청 칼륨 수준이 포함되었습니다.<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2. This study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and approved by the Institutional Review Board at Tokyo Women's Medical University (#5199).

데이터 수집

환자의 전자의무기록을 검토하여 인구통계학적 특성(성별, 연령, 키, 체중, 체질량지수), 일차진단(섬망, 치매 등 정신질환), 임상검사실 데이터(혈청알부민, 혈액)에 대한 데이터를 수집하였다. 요소질소, 혈청 크레아티닌, 혈청 나트륨, 혈청 칼륨, 혈청 염화물), 활력 징후(수축기 혈압(SBP), 확장기 혈압(DBP) 및 심박수), 요쿠칸산 제제의 세부 사항(복용량 및 후속 조치) 기간) 및 관심 약물(벤조디아제핀, 라멜테온, 수보렉산트, 콜린에스테라제 억제제(도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민), N-메틸-D-아스파르트산 길항제(메만틴), 전형적인 또는 비정형 항정신병약, 경구 코르티코스테로이드, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 루프 이뇨제, 티아지드 이뇨제 및 칼륨 보존 이뇨제). 용적 상태를 평가하기 위해 혈액 요소질소와 혈청 크레아티닌의 비율을 계산했습니다.18) eGFR을 결정하기 위해 성별, 연령, 혈청 크레아티닌 수준을 포함한 예측 방정식을 사용했습니다.19) 혈액 가스 데이터를 얻을 수 없었기 때문에 전자 의료 기록에서 우리는 산-염기 교란에 대한 대체 지표로 혈청 나트륨과 혈청 염화물 사이의 차이를 고려했습니다.20) 다음 방정식을 사용하여 평균 동맥압(MAP)을 계산했습니다.

결과 우리는 요쿠칸산 제제 치료 중 두 가지 연구 결과인 AKI와 저칼륨혈증(혈청 칼륨 수준)을 평가했습니다.<3.0 mEq/L). Because data on urine volume were unavailable, we assessed AKI based on Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, using the definition of >기준 혈청 크레아티닌 수준보다 1.5배 증가합니다.21) 혈청 크레아티닌을 고정적으로 증가시키는 KDIGO 기준은 위양성 결과를 초래할 우려가 있습니다.22) 또한 KDIGO 타이밍 기준(48시간 또는 7일)은 주로 설계되었습니다. 집중 치료 환경을 위한 것입니다.21)

통계 분석 정규 분포 데이터는 평균 ± 표준 편차로 보고되고 스튜던트 t-테스트를 ​​사용하여 비교된 반면, 비정규 분포 데이터는 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)로 보고되고 Mann-Whitney U-테스트를 ​​사용하여 비교되었습니다. 범주형 데이터는 숫자와 백분율로 표시되었으며 이질성은 카이제곱 검정을 사용하여 평가되었습니다.

이벤트 발생 시간 결과(AKI 또는 요쿠칸산 준비와 관련된 저칼륨혈증)는 Ka 계획-마이어 곡선을 기반으로 분석되었습니다. 추적 기간은 요쿠칸산 제제 도입부터 요쿠칸산 제제 중단 또는 결과(AKI 또는 저칼륨혈증) 발생까지의 시간으로 정의되었습니다. 우리는 AKI가 있는 환자와 없는 환자 사이의 저칼륨혈증 발생률과 발병 중앙값을 비교했습니다. 칼륨 배설 증가를 신기능 회복의 증거로 간주하였기 때문에 AKI 회복에 따른 저칼륨혈증의 발생을 추가로 조사하였다. 신장 기능의 회복은 AKI 후 1주 이내에 기준 혈청 크레아티닌 수준에서 1.{4}}배 이상 감소한 것으로 정의했습니다.23) Bonferroni의 보정을 통해 p-값을 보정했습니다. 수정된 p 값은 0.025(0.05 나누기 2)로 설정되었으며, 두 번의 그룹 간 분석이 수행되었다고 가정합니다. AKI 및 저산소증 라미아 환자의 관심 임상 특징이 요약되었습니다. 또한 Kaplan-Meier 곡선은 위에서 언급한 AKI에 의해 계층화된 저칼륨혈증의 누적 발생률을 분석했습니다. 이 비교는 로그 순위 테스트에 사용되었습니다. 지수 날짜는 AKI가 없는 환자를 위한 Yokukansan 준비의 시작과 AKI 환자를 위한 AKI 개발의 시작이었습니다. 우리는 다변량 Cox 비례 위험 분석을 사용하여 AKI에 대한 임상 예측 변수를 예비 조사했습니다. 우리는 노인 인구의 약 12%가 AKI에 걸렸다고 가정했습니다.24,25) 따라서 우리 연구에서는 하나의 독립 변수를 탐지하는 데 10명의 환자가 필요하다고 가정할 경우 최종 모델에서 세 개의 독립 변수를 식별하는 데 최소 250명의 환자가 필요했습니다. 종속변수는 요쿠칸산 제제 처리 중 AKI 발생이었다. 독립변수는 인구통계학적 특성, 일차진단, 임상실험실 데이터, 활력징후, 요쿠칸산 제제 용량, 관심 약물 등이었다. eGFR은 이진 변수(< 60 or ≥ 60 mL/min/1.73 m2 ) because this cut-off value was used for diagnosing chronic kidney disease.26) The daily dose of the Yokukansan preparation was categorized as ≥7.5 or <7.5 g because a daily dose of 7.5 g of Yokukansan preparation has been used in clinical trials.27) We prescreened potential independent variables using univariate Cox proportional hazard analyses, and all independent variables with a p-value <0.10 were further evaluated in the multivariate Cox proportional hazard analysis. We confirmed each independent variable for multicollinearity. Additionally, we constructed three final models using three blood pressure components (SBP, DBP, and MAP), because the effect of each blood pressure on renal function differed.28) We used a stepwise backward selection method to construct three final models according to the Akaike information criterion. The robustness of the final models was confirmed using a stepwise forward selection method. Three final models were used to determine the hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (95% CI). We attempted to examine the interactions of independent variables by introducing a cross-product term of respective independent variables into each final model as needed.

모든 통계 분석은 JMP® Pro 14(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)를 사용하여 양면으로 수행되었습니다. p-값<0.05 was considered statistically significant unless otherwise mentioned. Figures were prepared using GraphPad Prism ver. 8.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, U.S.A.).

결과

연구 인구

A flow chart of the eligible populations is depicted in Fig. 1. We identified 678 patients at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20세이며 2015년 6월부터 2019년 5월 사이에 요쿠칸산 준비를 시작한 사람. 그 중 기준 혈청 칼륨 수치가 있는 13명을 제외했습니다.<3.0 mEq/L, 307 with no multiple data for serum creatinine, and 100 with a baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2. The remaining 258 patients were included in the main analysis.

Table 1 shows the baseline clinical characteristics of the study cohort. Approximately 60% of patients were male. The median age was younger in the AKI group than the no AKI Fig. 1. The Flow Chart of Eligible Populations We identified 678 patients between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20년산으로 요쿠칸산 제제(요쿠칸산 및 요쿠칸산카침피항게)를 사용했습니다. 기준 혈청 칼륨 수치로 인해 420명의 환자를 제외했습니다.<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 (13, 307, and 100 patients, respectively). The final study cohort included 258 patients. Of them, 35 (14%) developed acute kidney injury, and 223 (86%) of patients did not. Hypokalemia developed in 12 (34%) patients in the acute kidney injury group and 27 (12%) patients in the no acute kidney injury group. Among 12 patients with acute kidney injury and hypokalemia, 11 (92%) patients experienced subsequent hypokalemia after acute kidney injury. N, number; K, potassium; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate, AKI; acute kidney injury group (75 [68–81] vs. 80 [73–85] years old, p< 0.01). The majority of patients had hypoalbuminemia (mean serum albumin <3.0 g/dL), and 83% of the patients in both groups received a daily dose of ≥ 7.5 g Yokukansan preparation.

저칼륨혈증에 대한 AKI 및 AKI 회복 추세

Kaplan-Meier 곡선에 따르면 AKI의 누적 발생률은 258명의 환자 중 35명(14%)이었고 평균 추적 기간은 10일(IQR: 5~26)일이었습니다(그림 2). 저칼륨혈증의 누적 발생률에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 보충 그림 1에 나와 있습니다. AKI와 저칼륨혈증이 모두 있는 환자는 35명 중 12명(34%)이었습니다. AKI 환자의 저칼륨혈증 발병 중앙값은 35일(IQR: 18–146)이었고, 이는 AKI가 없는 환자(18일, IQR:10–36)보다 훨씬 길었습니다(p= 0.001). 표 2는 AKI와 저칼륨혈증 환자의 관심 있는 임상 특징을 보여줍니다. AKI 이후 후속 저칼륨혈증을 경험한 환자는 12명 중 11명(92%)이었습니다. AKI에서 저칼륨혈증 발생까지의 기간 중앙값은 30일(IQR: 13~47)이었습니다.

AKI 이전에 저칼륨혈증이 발생한 환자 1명을 제외하고 AKI의 임상 경과와 요쿠칸산 제제와 관련된 저칼륨혈증을 표 3에 요약했습니다. 저칼륨혈증의 위험은 AKI 환자 34명 중 11명(32%)에서 223명 중 27명(12)에서 더 높았습니다. %) AKI가 없는 환자(p= 0.005). AKI를 경험한 34명의 환자 중 25명(74%)이 회복되었습니다. AKI가 회복된 환자 25명 중 9명(36%), AKI가 회복되지 않은 환자 9명 중 2명(22%), AKI가 없는 환자 223명 중 27명(12%)에서 저칼륨혈증이 관찰되었습니다(p= 0.014). AKI 회복 여부에 관계없이 저칼륨혈증 발병 중앙값은 AKI가 없는 환자의 경우보다 상당히 길었습니다(56[23-149] 대 25[10-615] 대 18[10-36], p< 0.001). However, the Kaplan–Meier curve revealed no difference in the cumulative incidence of hypokalemia (Supplementary Fig. 2, log-rank test, p= 0.303). Clinical Predictors of AKI Focusing on included 258 patients, univariate Cox proportional hazard analyses identified SBP, DBP, MAP, oral corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, potassium-sparing diuretics, and a daily dose of Yokukansan preparation of ≥ 7.5 g as potential independent variables for AKI. There was no multicollinearity except for the blood pressure component. A stepwise backward selection method determined three final models (Table 4), all of which remained unchanged regardless of a stepwise forward selection method. The final model demonstrated that SBP was the clinical predictor for AKI during Yokukansan preparation treatment (Model 1, HR = 1.007, 95% CI; 1.000–1.013, p= 0.036). However, DBP was an insignificant clinical predictor for AKI (Model 2, HR = 1.008, 95% CI; 0.999–1.018, p= 0.093). Conversely, MAP was a significant predictor for AKI (Model 3, HR = 1.010, 95% CI; 1.001–1.019, p= 0.035). A daily dose of ≥7.5 g/d Yokukansan preparation was significantly associated with AKI in Model 1 (HR = 1.520, 95% CI; 1.026–2.325, p= 0.036). As shown in Table 1, the limited number of patients who used Yokukansan preparation <7.5 g/d might contribute to an alpha error (false-positive). We did not perform further analysis of the interaction between blood pressure components and the daily dose of Yokukansan preparation.