IgG4-관련 질병을 모방한 Rosai-Dorfman 질병에서 급성 세뇨관간질 신염

추상적인

Rosai-Dorfman-Destombes 질병(RDD)은 림프절 내부 또는 림프절 외부에 조직구의 축적을 특징으로 하는 비-랑게르한스 세포 조직구증입니다. RDD와 IgG4- 관련 질병(IgG4-RD) 사이의 연관성이 논의됩니다. 저자들은 IgG4-RD를 모방한 급성 요세관간질 신염으로 발현된 RDD 1예를 보고한다. 첫 번째 신장 생검에서 S100-양성 조직구 및 IgG4-양성 형질 세포의 침윤을 동반한 심각한 세뇨관간질 신염이 나타났습니다. 층형 섬유증과 폐쇄성 정맥염은 확인되지 않았다. 프레드니솔론 치료 후 IgG4-양성 세포와 S100-양성 조직구는 감소하였으나, 임상적 호전에도 불구하고 IgG4/IgG 비율은 증가하였다. 이러한 결과는 tubulointerstitial nephritis로 나타나는 신장의 결절외 RDD를 나타냅니다.

키워드

Rosai-Dorfman 질병, IgG4- 관련 질병, tubulointerstitial nephritis.

소개

Rosai-Dorfman-Destombes 질병(RDD)은 대규모 림프절 병증을 동반한 부비동 조직구증으로도 알려져 있으며, 영향을 받는 조직 내에서 활성화된 조직구의 축적을 특징으로 하는 드문 비-랑게르한스 세포 조직구증입니다. emperipolesis의 조직학적 확인, 즉 온전한 백혈구가 조직구의 세포질로 삼켜지는 것이 진단에 필요합니다. 이러한 큰 RDD 조직구의 면역표현형은 S100- 및 CD68-양성 및 CD1 a-음성입니다(1). RDD는 임상적으로 간헐적인 열, 야간 발한 및 체중 감소를 동반하거나 동반하지 않는 림프절병증으로 나타납니다. 결절외 침범은 RDD 사례의 43%에서 보고되고 RDD의 신장 징후는 결절외 사례의 4%에서만 보고됩니다(1, 2). 대부분의 신장 침범 사례는 신장 폐문 종괴를 나타내는 반면, 종양 종괴가 없는 신장 실질 병변은 드뭅니다(1).

IgG4-관련 질병(IgG4-RD)은 종창성 병변, IgG4-양성 세포가 풍부한 조밀한 림프형질 세포 침윤물, 저장형 섬유증 및 종종 상승된 혈청 IgG4 농도를 특징으로 하는 섬유염증성 질환입니다. . 지배적인 IgG4-양성 형질 세포 침윤 및 섬유증을 동반한 세뇨관간질 신염은 IgG4-RD의 신장 침범에서 가장 흔한 조직학적 소견입니다(3). 최근 여러 연구에서 췌장, 림프절, 피부 및 유방과 같은 RDD의 영향을 받는 신장 이외의 기관에서 IgG4- 양성 형질 세포 수가 증가하고 IgG4/IgG 비율이 증가한다고 보고했습니다(4, 5).

저자들은 IgG4- 양성 형질세포의 침윤을 동반한 Rosai-Dorfman 질환의 급성 세뇨관간질 신염 1예를 보고하는 바이다.

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증례 보고

림프절 병증과 진행성 신기능 장애가 있는 {{0}}세 남자가 우리 병원에 소개되었습니다. 환자는 심한 대동맥판 역류로 인한 고혈압과 대동맥 판막 치환술 병력이 있었다. 내원 당시 양측 턱밑 림프절과 우측 액와 림프절은 촉지되었고 발열, 야간 발한 또는 피로와 같은 다른 중요한 증상은 없었다. 혈청 크레아티닌 수치는 0.88mg/dL의 기준선에서 1.80mg/dL로 상승했습니다. 의뢰 당시 혈청 IgG는 3,931mg/dL로 상승했습니다. 구체적으로, IgG4는 883mg/dL로, IgE는 648mg/dL로 상승한 반면, IgA 및 IgM 수치는 정상 범위 내에 있었습니다. 단클론성 면역글로불린은 발견되지 않았습니다. 보체 C3 및 C4는 각각 35mg/dL 및 2mg/dL로 감소했습니다. 소변 단백질 배설은 0.41g/gCr인 반면, 소변 베타 2-마이크로글로불린은 13,029ug/mL로 현저히 증가했습니다. 컴퓨터 단층촬영에서 자궁경부, 쇄골상부, 겨드랑이, 종격동, 대동맥주위 및 서혜부 림프절 비대를 확인했습니다. 양측 신장은 불규칙한 경계와 함께 광범위하게 부어 있었다.

림프절 생검에서 RDD의 전형적인 특징인 약간의 emperipolesis뿐만 아니라 정상색소성 핵과 창백한 세포질을 가진 큰 조직구 세포의 부비동 확장이 밝혀졌습니다. 백그라운드에서 형질 세포의 침윤이 두드러진 반면 호중구와 호산구 증가증도 층형 섬유증 없이 관찰되었습니다(그림 1A, B). Immunostaining은 sinus histiocytes가 S100- 및 CD68- 양성 및 CD1a 음성임을 나타냅니다(그림 1C, D). IgG4/IgG 비율은 42.1%였습니다(그림 1E, F). 이러한 결과를 바탕으로 결절 RDD를 진단했습니다.

그림 1. 림프절 생검 소견. 헤마톡실린 및 에오신 염색은 정상색소성 핵을 갖는 큰 조직구 세포의 부비동 확장과 림프 여포 주위의 형질 세포의 확산 침윤을 갖는 창백한 세포질을 보여줍니다. (B) 큰 조직구의 세포질에는 작은 림프구가 포함되어 있습니다. 이 현상은 emperipolesis(화살표)로 알려져 있습니다(A, 원래 배율, ×200; B, 원래 배율, ×400). emperipolesis를 나타내는 세포의 면역염색은 그것이 (C) S- 100-양성(emperipolesis를 가리키는 화살표) 및 (D) CD1a-음성임을 나타냅니다. (C, 원래 배율, ×200; D, 원래 배율, ×400). IgG 양성(E) 및 IgG4- 양성(F) 형질 세포 증식을 관찰할 수 있습니다. IgG4/IgG 양성 형질세포 비율은 41.7%이나 전형적인 IgG4-RD의 특징인 층형 섬유화 및 혈관염은 뚜렷하지 않다.

Cistanche 보충 교재

신장 생검에서 임파구, 조직구 및 형질 세포의 미만성 중증 간질 침윤이 나타났으며 잔류 세뇨관이 거의 ​​없었습니다(그림 2A). 사구체는 거의 이상을 보이지 않았다. 간질성 섬유증은 드물었다. IgG4-RD의 전형적인 병리학적 소견인 Storiform fibrosis와 obliterative phlebitis는 확인되지 않았다(Fig. 2B). Immunofluorescence 염색은 유의미한 침착을 나타내지 않았습니다. Immunohistochemical 분석은 S100- 및 CD68-양성과 emperipolesis 없이 CD1음성인 histiocytes의 침윤을 보여주었습니다(그림 2C). IgG4-/IgG양성 세포 비율은 38%였으며, IgG4- 양성 세포의 수는 91개 세포/high-power field(HPF)였다(도 2D, E).

그림 2. 신장 생검 소견. (AE) 초기 신장 생검 소견. (A) 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색은 염증 세포의 확산된 심각한 간질 침윤을 보여주고 단지 몇 개의 잔류 세뇨관만 인식될 수 있습니다(원래 배율, ×100). (B) Periodic acid-methenamine silver(PAM) 염색은 경미한 섬유증을 나타내지만 스토리형 섬유증이나 폐쇄성 정맥염은 보이지 않습니다(원래 배율, ×100). (C) 면역조직화학적 분석은 S100-양성 조직구 침윤(원래 배율, ×100; 삽입, 원래 배율, ×400)을 보여줍니다. (D, E) 면역조직화학적 분석은 (D) IgG 양성 형질 세포 및 (E) IgG4- 양성 형질 세포의 증식을 보여준다. IgG/IgG4 비율은 31.7%이고, IgG4-양성 형질 세포의 수는 91/HPF(원래 배율, ×100; I, 원래 배율, ×100)입니다. (FJ) 경구 프레드니솔론 요법 후 반복 생검. (F) H&E 염색은 염증 세포의 감소를 나타내지만, 림프구 및 형질 세포의 누덕누덕한 초점 침범은 남아 있습니다(원래 배율, ×100). (G)는 섬유증이 확장되었지만 스토리형 섬유증이나 폐쇄성 정맥염은 관찰되지 않음을 보여줍니다(원래 배율, ×100). 면역조직화학적 분석 결과 (H) S100- 양성 소실과 (I) IgG 양성 및 (J) IgG4- 양성 형질 세포의 감소가 나타났습니다. IgG/IgG4 비율은 41.4%이고, IgG4-양성 형질 세포의 수는 15/HPF입니다. 예상외로, IgG/IgG4 비율은 초기 생검보다 반복 생검에서 더 높았다(원래 배율, ×100; O).

Cistanche tubulosa

환자의 임상경과를 Fig. 3에 나타내었다. 환자가 핍뇨가 되고 혈청 크레아티닌 수치가 2.48 mg/dL로 증가하였기 때문에 요세관간질 신염 치료를 위해 prednisolone 40 mg (0.7 mg/kg)을 투여하였다. 경구 프레드니솔론이 15mg으로 감소한 후 그의 혈청 크레아티닌 수치는 1.34mg/dL로 개선되었습니다. 그의 혈청 보체 C3 및 C4는 각각 85 및 27로 개선되었고 그의 소변 베타 2-마이크로 글로불린 수치는 419 ug/mL로 감소했으며 그의 림프절 병증은 사라졌습니다.

그림 3. 임상 과정. 환자의 임상 과정. 경구 프레드니솔론 투여 후, 혈청 크레아티닌 및 소변 베타 2-마이크로글로불린 수치가 점차 감소했습니다. PSL: 프레드니솔론, b2MG: b2-마이크로글로불린

반복 신장 생검은 PSL이 시작된 지 4개월 후에 수행되었습니다. 초기 생검과 비교하여 반복 생검은 염증 세포의 침윤은 감소하였으나 림프구와 형질 세포의 국소적 침윤은 누덕누덕 남아 있었고(Fig. 2F), 간질 섬유화는 확대되었다(Fig. 2G). emperipolesis가 없었고 몇 개의 S100- 양성 세포만 있었습니다(그림 2H). IgG4-양성 세포의 수는 8 cells/HPF로 극적으로 감소했지만, IgG4/IgG 비율은 41.4%로 증가했습니다(그림 2I, J). 2차 신장 생검 소견을 바탕으로 우리는 요세관간질 신염이 IgG4-관련 신장 질환(RKD)이 아닌 결절외 RDD의 징후임을 확인했습니다.

씨스탄슈 캡슐

논의

저자들은 IgG4-RD를 모방한 RDD에서 발생한 요세관간질 신염 1예를 보고합니다. 여러 이전 보고서에서 RDD와 IgG4-RD가 관련될 가능성에 대해 논의했지만, 우리가 아는 한 신장에서 RDD와 IgG4-RD 사이의 가능한 연관성을 논의한 첫 번째 보고서입니다. 2016년 개정된 조직구증 분류에서는 모든 RDD 환자에서 IgG4-양성 형질 세포 침윤을 평가하고 IgG4 증후군의 유무에 따라 분류할 것을 권장합니다(6). 반대로 IgG4-RD에 대한 2019 American College of Rheumatology(ACR)/European League Against Rheumatology 분류 기준에서는 조직구증을 제외할 것을 권장합니다(7). 따라서 RDD와 IgG4-RD 사이의 연관성은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다.

요세관간질 신염은 IgG4-RD의 신장 침범 사례에서 가장 흔한 조직학적 소견이며, 반대로 일반적으로 신장 종괴로 나타나는 신장 RDD에서는 드물다. RDD에서 신장 실질 장애는 매우 드뭅니다. 중증급성신장손상이 보고된 경우도 있으나 대부분 환자의 상태가 악화되어 신생검을 시행하지 못하는 경우가 많다(8, 9). 현재까지 tubulointerstitial nephritis로 나타나는 생검으로 입증된 RDD의 사례는 2건뿐입니다(10, 11). tubulointerstitial nephritis로 나타난 RDD의 첫 번째 경우는 emperipolesis가 없는 S100- 양성 및 CD1 음성 조직구를 보였다. 이 사례는 신장에서 IgG4-양성 형질 세포 침윤에 대해 검사되지 않았으며 완전한 관해를 위해 etoposide가 필요했습니다(10). 세뇨관간질 신염으로 나타난 RDD의 두 번째 증례는 IgG-RD에 의해 유도된 세뇨관간질 신염으로 확인되었으나 S100 양성에 대해서는 검사하지 않았다(11). 그 사례는 우리 사례와 마찬가지로 스테로이드 요법에 적절하게 반응했습니다. 신장을 포함하지 않는 RDD는 일반적으로 양성 임상 경과를 보이지만 신장 RDD의 예후는 불량한 것으로 간주되기 때문에 이는 주목할 가치가 있습니다.

우리의 연구 결과는 IgG4-RD와 유사한 표현형을 가진 RDD가 스테로이드 요법에 잘 반응할 수 있음을 시사합니다. 즉, 현재 림프절병증이 있는 IgG 4-RKD로 진단되고 있는 경우도 요세관간질 신염이 있는 RDD일 수 있습니다. 대규모 경부 림프절 종대, 발열 또는 피로와 같은 전신 증상 및 기타 비정형 임상 증상을 동반한 IgG4-RD로 추정되는 경우에는 림프절 생검과 함께 임페리폴레시스 및 S100- 검사를 권장합니다. tubulointerstitial nephritis (12)와 함께 RDD의 가능성을 배제하기 위해 양성 세포.

우리의 경우 림프절 생검에서 일부 S100-양성 세포의 emperipolesis가 나타났으며 이는 IgG4-RD(7)의 제외 기준 중 하나입니다. 이 발견을 통해 노드 RDD를 진단할 수 있었습니다. 그러나 그 외에 본 증례는 IgG, IgG4, IgE 상승 및 저보체혈증을 포함하여 IgG4-RD와 유사한 표현형을 보였다. 우리의 경우 신장 생검은 38.4%의 IgG4/IgG 비율과 91/HPF의 IgG4-양성 형질 세포 수를 나타냈습니다. 이러한 결과만으로는 RDD와 신장 침범이 있는 IgG4-RD를 구분할 수 없었습니다. 그럼에도 불구하고, 신장 생검에서 S100-양성 조직구는 신장 실질 병변으로의 RDD의 침윤을 제안했습니다. 우리의 신장 생검은 emperipolesis를 보이지 않았지만 때때로 extranodal RDD에서 emperipolesis가 거의 발견되지 않습니다 (2). 대조적으로 신장에 영향을 미치는 결절외 RDD의 종양 병변에서 emperipolesis가 관찰되었습니다(13). 따라서 종양 형성 없이 림프절외 RDD를 진단하는 것은 어려울 수 있지만 때때로 림프절외 병변에서 S100-양성 조직세포를 검사하여 단순화할 수 있습니다.

표준화된 시스탄체

프레드니솔론 요법 후 2차 생검에서 증가된 IgG4/IgG 비율과 S100-양성 조직구 및 IgG4-양성 세포 수가 감소한 것으로 나타났습니다. Araiet al. 는 IgG4-RKD의 반복 생검에서 IgG4-양성 세포 수가 감소하고 IgG4/IgG 비율이 감소하는 경향이 있다고 보고했습니다(14). 이는 우리의 경우가 전형적인 IgG{{{{ 7}}RD, IgG 양성 세포의 수는 감소했지만. 또한 환자의 약 절반에서 관찰되는 IgG4-RD의 특징인 storiform fibrosis가 반복 생검에서도 관찰되지 않았다(15). 신경계 및 췌장과 같은 다른 부위의 결절외 RDD에 대한 이전 보고서에는 스토리폼 섬유증 또는 폐쇄성 정맥염을 나타내는 IgG4-RD 모방 환자의 예가 포함되지 않습니다(16). 모든 임상 및 병리학적 소견을 바탕으로 우리는 이 환자의 세뇨관간질 신염을 IgG4-RKD가 아닌 림프절외 RDD의 징후로 진단했습니다.

전통적으로 RDD는 특정 염증성 질환과 관련하여 발생하는 반응성 과정으로 간주되었습니다. 그러나 보다 최근에는 차세대 DNA 시퀀싱을 통해 RDD 사례의 33%에서 KRAS 및 MAP2K1 돌연변이와 같은 점 돌연변이가 밝혀졌습니다(17). 이러한 연구는 RDD가 클론성을 갖고 있으며 MAPK 경로의 활성화를 수반한다는 것을 보여주었습니다. 최근 자가면역 췌장염(AIP) 환자에서 laminin 511-E8에 대한 자가항체가 검출되어 IgG4-RD가 자가면역질환임을 시사한다(18). RDD는 IgG4-RD와 완전히 다른 개체이지만 일부 RDD의 경우는 IgG4- RD의 임상 및 병리학적 특성을 모방합니다. 현재 IgG4-RD의 병리학적 표현형은 T helper 2(Th2)와 조절 T(Treg) 세포에 의해 발생하는 것으로 생각됩니다(19). 장 외. Treg 세포 수가 반응성 림프절보다 림프절외 RDD 조직에서 유의하게 더 높다고 보고했습니다(20). 우리는 RDD의 Treg 세포에서 IL-6 및 IL-4의 상향 조절이 IgG4-RD를 모방하는 RDD 표현형으로 이어진다고 추측합니다. 또한 저보체혈증과 IgE의 상승이 본 증례에서 보이므로 IgG4-RD에 의한 요세관간질 신염뿐만 아니라 RDD에 의한 신염에서도 유발되며, 두 조건 모두.

결론적으로 우리는 IgG4-RD를 모방한 RDD에서 요세관간질 신염 1예를 접했습니다. 우리는 extranodal RDD가 tubulointerstitial nephritis로 나타날 수 있고 다른 기관에서 IgG4-RD를 모방하는 extranodal RDD의 하위 집합이 있기 때문에 IgG4-RD를 모방하는 신장 RDD의 하위 집합이 있을 수 있다고 추측합니다.

참조

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쿠라하시 사토시 1, 토다 나오히로 1, 후지타 마사아키 2, 타니가키 카츠야 1, 다케오카 준 1, 히라시마 히사코 1, 무소 에리 1, 이오 카츠히로 3, 사쿠라이 타카키 4, 코미야 토시유키 1

１일본 Kansai Electric Power Hospital 신장과,

２일본 Kansai Electric Power Hospital 류마티스과,

３일본 Kansai Electric Power Hospital 혈액학과,

４일본 Kansai Electric Power Hospital 진단 병리과