아프리카돼지열병바이러스(ASFV): 면역력과 백신 개발

아프리카돼지열병 바이러스(ASFV)는 전염성이 높은 질병인 아프리카돼지열병(ASF)의 원인균으로, 이 바이러스에 감염된 돼지는 최대 100%의 폐사율을 초래할 수 있다[1]. 고대 실바틱 주기는 동아프리카에서 최초로 보고된 ASF 사례의 근원지로 확인되었으며, 급성 출혈열에 감염된 가축 돼지에서 거의 100% 폐사를 초래했으며, 이후 대부분의 아프리카 국가에서 감염이 보고되었습니다[2]. 가장 중요한 대륙 횡단 사건은 2007년 조지아에서 보고되었으며, 그 결과 우크라이나(2012), 벨로루시(2013), 리투아니아(2014), 루마니아(2017) 및 헝가리(2018)에서 발생한 이후 새로운 전송 시대가 되었습니다[3] . 2018년에는 중화인민공화국에서 새로운 전염병이 보고되어 대부분의 동남아시아 국가와 북마케도니아를 빠르게 휩쓸었습니다. 태국은 2022년에 첫 ASFV 감염 사례를 발표했습니다[4,5]. 낮은 동물 감염 가능성과 특정 숙주 범위에도 불구하고 ASF는 사회 경제적으로 상당한 영향을 미쳐 전 세계 돼지고기 산업을 위협했습니다. 세계동물보건기구(WHO)에 따르면 2020년 1월부터 2022년 1월까지 전 세계 35개 국가 또는 지역에서 ASF 발병이 보고됐으며, 그중 사육돼지에서 4767건(1,043,334마리 손실), 야생에서 18,262건(29,970마리 손실)이 발생했다. 멧돼지 [5].

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ASFV는 Asfarvirida 계열의 Asfivirus 속에 속하는 대형 핵세포질 이중 가닥 DNA(dsDNA) 바이러스입니다. ASFV는 170~190kb의 선형 DNA 게놈을 가지고 있으며 150개 이상의 ORF(오픈 리딩 프레임)가 있습니다. 그러나 그 안에 있는 대부분의 단백질의 구체적인 기능은 아직 불분명합니다[6]. ASFV는 한 세기 동안 양돈 산업에 심각한 피해를 입혔음에도 불구하고 허가된 백신은 아직 제공되지 않습니다. 효과적이고 안전한 ASF 백신 개발을 방해하는 중요한 요인은 ASFV 병인에 관한 연구 증거가 부족하고 선천성 면역 회피 ASFV 전략에 대한 깊은 기계론적 이해가 부족하다는 것입니다. 그러나 이러한 선천적 면역 회피 ASFV 전략의 최근 발전으로 ASFV 백신 개발에 중요한 역할을 할 수 있는 중요한 지식이 밝혀졌습니다. 이번 특집호의 목적은 ASFV가 감염을 일으키는 데 사용하는 면역 회피 메커니즘과 후속 자연 감염 시 숙주에게 이익이 될 수 있는 백신 개발에 대한 접근 방식에 관한 최신 지식에 기여하는 것입니다.

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ASFV의 관점에서는 감염 초기 단계에서 숙주의 선천적 면역반응을 예방하는 것이 중요하다. cGAS-STING 신호 전달 계통은 DNA 바이러스 감염 시 I형 인터페론(IFN) 또는 NF-κB 프로모터를 활성화하는 중요한 세포 신호 전달 경로로서 중요한 역할을 하기 때문에 ASFV 게놈은 cGAS-STING 신호 전달 경로 분자를 방해하는 여러 단백질을 암호화합니다. [7]. 예를 들어, ASFV EP364R 및 C129R은 20 3 0 -cGAMP와 상호작용하고 뉴클레아제 활성을 발휘하여 2 0 3 0 -cGAMP를 절단하여 후속 cGAS 시작 다운스트림 신호를 하향 조절합니다[7]. 또한 ASFV MGF-505-7R은 ULK1 자가포식 관련 단백질의 발현을 유도하여 STING을 분해하며[8], MGF505-11R은 STING과 직접 상호작용하여 프로테아좀, 리소좀 및 자가포식을 통해 STING 분해를 유도합니다. 메커니즘 [9]. 최근 연구에 따르면 ASFV D117L(p17)과 STING의 직접적인 상호작용이 STING 및 TBK1, IKK 상호작용을 방해하는 것으로 나타났습니다[10]. ASFV DP96R은 TBK1 및 IκB 키나제 베타(IKK)를 표적으로 삼아 IFN-I 발현 및 NF-κB 신호 전달 유도를 음성적으로 조절하는 반면[11], ASFV MGF-505-7R은 IRF7 및 TBK1과 상호작용하여 자가포식에 의해 IRF7을 분해합니다. , 시스테인 및 프로테아좀 경로와 프로테아좀 경로에 의한 TBK1 [12]. ASFV I215L은 RNF138을 모집하여 K{31}}관련 TBK1 유비퀴틴화를 억제하고 IFN-I 생산을 억제합니다[13]. ASFV MGF360-11L은 TBK1 및 IRF7과 상호작용하여 시스테인, 유비퀴틴-프로테아좀 및 자가포식 경로를 통해 TBK1 및 IRF7을 분해하는 반면[14], ASFV M1249L은 TBK1의 인산화를 억제하고 IRF3과 상호작용하여 결과적으로 IRF3 분해를 유도합니다. 리소좀 경로에 의해 [15]. 위에서 언급한 것은 ASFV 게놈에 암호화된 잘 특성화된 면역억제 유전자 중 일부입니다. 과학자들은 많은 면역억제 유전자의 작용 메커니즘을 성공적으로 정의했으며 아직 밝혀내야 할 것이 더 많습니다. 따라서 이들 유전자는 약독화 생백신 개발을 위한 잠재적인 표적 후보입니다.

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이미 언급한 바와 같이 ASFV 게놈과 바이러스 입자의 복잡한 특성은 ASFV 백신 개발을 지연시키는 주요 요인이었습니다. 따라서 다양한 백신 접근법에 대한 집중적인 연구(그림 1)에도 불구하고 유망한 백신 후보가 여전히 부족합니다. Polyge 또는 Emulsigen-D로 보강된 ASF 바이러스(ASFV) "Armenia08"의 비활성화된 제제는 ASFV에 대한 보호를 제공하지 못했습니다[16]. 독성이 덜한 균주에 처음 감염된 돼지는 해당 독성 바이러스로부터 보호되는 것으로 입증되었기 때문에[17], 약독화 생백신이 단기간에 가장 유망한 백신 개발 옵션이 될 가능성이 있습니다. 약독화 생백신은 ASFV 게놈에서 단일 유전자 또는 여러 유전자를 삭제하여 개발되었습니다. 그러나 LAV(생 약독화 백신)를 사용한 보호는 복제 수준 및 발현된 면역원성 유전자 수와 직접적인 상관관계가 있습니다. 따라서 단일 유전자가 결실된 LAV는 최적의 복제와 면역원성 유전자의 존재로 인해 더 나은 보호를 제공할 수 있습니다. ASFV-G-ΔI177L은 조지아주에 대해 보고된 것과 유사한 효능으로 현재 베트남에서 유통되고 있는 악성 ASFV 분리주로부터 돼지를 보호할 수 있습니다[18]. 약독화된 균주는 잔류 독성이 존재하고 독성으로 되돌아갈 가능성으로 인해 백신 접종된 돼지에서 만성 ASF 감염을 일으킬 수 있습니다. 따라서 현장에서 사용하기 전에 광범위한 실험적 증거를 확보해야 합니다. ASFV-G-ΔI177L은 가축 돼지를 대상으로 한 5회 계대 독성 연구에서 유전적으로 안정하고 표현형적으로 약독화되었습니다. 또한, 바이러스 전파 및 배출은 ASFV-G-ΔI177L이 안전한 약독화 생백신임을 검증하는 데 도움이 되었습니다[19]. ASFV-ΔL7L-L11L 약독화 균주를 사용한 백신 접종 실험은 동종 공격에 대해 100% 보호를 제공했습니다. 또한, 최근 증거에 따르면 COS{28}} 세포에서 Arm/07/CBM/c2 유전자형 II 균주의 EP402R(CD2v) 및 A238L 유전자를 삭제하여 개발된 LAV가 한국의 악성 파주 유전자형에 대해 100% 보호할 수 있는 것으로 나타났습니다. II 균주 [20]. 그럼에도 불구하고, ASFV는 다양한 유전자형 게놈의 특정 서열의 중복, 돌연변이 또는 결실로 구성되어 독성 변화를 초래할 수 있기 때문에 LAV의 상업용 백신 생산에는 더 많은 안전성 및 교차 보호 능력 테스트가 필요합니다[21].

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가능한 보호 항원을 발견하는 것이 필요하기 때문에 하위 단위 백신의 개발은 약독화 생백신에 뒤쳐져 왔습니다. 하위 단위 백신은 약독화 백신에 비해 안전성 이점을 제공합니다. 그러나 현재 이용 가능한 하위 단위 백신에 사용되는 대부분의 ASFV 보호 항원은 완전한 보호를 제공할 수 없습니다[22]. 악성 포르투갈 ASFV 분리물인 OUR/T88/을 사용함으로써 이전 조사에서는 CD{2}} T 세포가 보호에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다[23]. 대체 ASF 백신 플랫폼으로 DNA 백신과 벡터 백신 접종이 모두 이전 연구에서 조사되었습니다. 이론적으로 항원은 CD{4}} T 세포 활성화에 중요한 MHC I을 통해 세포 내에서 생산될 수 있어 DNA 백신과 벡터의 면역원성이 더욱 높아집니다[24,25]. DNA 백신, 벡터 백신, 프라임 부스트 면역 전략 모두 완전한 보호를 제공할 수 없습니다. 일부 연구에서 p30/CP204L, p54/E183L 및 CD2v/EP402R의 재조합 단백질이 부분적인 보호를 제공하는 것으로 입증되었습니다[26]. 특정 항원 에피토프는 ASF 백신 개발에서 항원 선택을 안내하는 관련 실험과 결합된 소프트웨어 분석 및 검증을 통해 결정될 수 있습니다. 최근 몇몇 연구팀에서는 보호 항원을 발견하고 돼지에서 바이러스 복제를 효과적으로 차단할 수 있는 항원 그룹을 식별하기 위해 하위 단위 백신에 대한 대규모 스크리닝을 수행했습니다[27].

그림 1. ASFV 백신의 발전 추세. 재조합 바이러스 벡터 백신, 서브유닛 백신, 전체 불활성화 ASF 바이러스 백신, 유전자 결실 약독화 백신, 세포 계대에 의해 약독화 백신, 자연 약독화 백신, DNA 또는 RNA 백신.

상업적 규모로 유망한 약독화 생백신 후보를 개발하려면 삭제된 유전자를 주의 깊게 미세 조정하여 최적의 안전성과 효능을 달성해야 합니다. 따라서 보호 특성 외에도 면역 상관관계가 있는 유전자를 식별해야 합니다. 또한, 감염동물과 백신접종동물을 구별할 수 있는 표적을 만들기 위해서는 변형되거나 결실될 수 있는 면역원성 단백질을 코딩하는 유전자를 식별하는 것이 필요하다(DIVA). 하위 단위 백신을 개발하기 위해 보호 세포 및 항체 반응 유도에 관여하는 주요 항원을 확인하려면 추가 연구가 필요합니다. 이는 백신의 효능을 향상시키고 ASFV에 대한 상업용 백신을 개발하는 데 사용할 수 있는 유전자 형식을 식별하는 데 도움이 될 것입니다[22]. 요약하면, 이번 특집호는 ASFV 백신 개발 현황과 ASFV가 사용하는 면역 회피 메커니즘에 대한 현재 스냅샷을 제시하며, 이는 유망하고 효과적이며 안전한 백신을 생산하는 데 도움이 될 것입니다. ASFV 백신 개발이 어렵다는 것이 입증되었지만 현재 이 문제를 해결하기 위해 적용되고 있는 다양한 유망 기술 플랫폼과 이미 상세한 조사가 진행 중인 여러 후보로 인해 희망할 여지가 많습니다. 상업적인 수준에서 달성되었습니다.

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