연령 관련 NAFLD: 보조적 치료 개입으로서 프로바이오틱스의 사용 1부

추상적인: 인간의 노화는 구조적, 생리학적 변화를 특징으로 하는 자연적 과정으로 항상성 메커니즘의 변화, 생물학적 기능의 저하로 이어지며, 결과적으로 유기체는 외부 스트레스나 손상에 취약해집니다. 노인 인구는 생리적 및 생물학적 시스템의 악화로 인해 질병에 걸리기 쉽습니다. 노화에 따라 반응성 산소종(ROS)의 생성이 증가하고 이로 인해 지질, 단백질 및 DNA 손상이 발생하여 세포 기능 장애 및 세포 과정 변경이 발생합니다. 실제로, 산화 스트레스는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 같은 간 질환을 비롯한 여러 만성 질환의 발병에 중요한 역할을 합니다. 서구 세계에서 가장 흔한 간 장애인 NAFLD는 간내 지질 축적을 특징으로 합니다. 고령화 인구에서 매우 만연합니다. 비만, 인슐린 저항성, 고혈압 및 이상지질혈증과 밀접한 관련이 있습니다. NAFLD의 발병에 관여하는 위험인자 중 dysbiotic 장내미생물총은 저등급 만성 염증, 산화 스트레스 및 다양한 독성 대사산물 생성을 유발하는 필수적인 역할을 합니다. 장내 미생물군은 생리적 항상성 유지에 관여하는 미생물의 역동적인 생태계입니다. 노화 동안 그 구성과 기능의 변화는 다양한 간 질환과 관련이 있습니다. 따라서 장내 미생물 복원은 NAFLD 치료에 보완적인 접근 방식이 될 수 있습니다. 산화 스트레스를 완화하고 몇 가지 노화 방지 특성을 이끌어낼 수 있는 프로바이오틱스의 투여는 구성을 수정하고 건강한 장내 미생물을 복원하는 전략이 될 수 있습니다. 실제로 프로바이오틱스는 NAFLD와 같은 일부 질병을 예방 및/또는 치료하는 데 도움이 되는 유효한 보충제가 될 수 있으므로 이미 사용 가능한 약리학적 개입을 개선할 수 있습니다. 또한, 노화에 있어서 프로바이오틱스뿐만 아니라 프리바이오틱스 및 분변 미생물 이식의 개입은 새로운 치료 접근법을 제공할 것입니다. 그러나 관련 연구는 제한적이며 그 효능을 확인하기 위해서는 단기간에 여러 과학적 연구 작업이 수행되어야 합니다.

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1. 소개

소위 장내 미생물군(GM)은 포유동물의 위장관에 존재하는 다양한 미생물군(박테리아, 고세균, 진균 및 바이러스)으로 구성됩니다. 최근 몇 년 동안 장내 미생물에 대한 관심이 확산되었는데, 이는 장의 생리적 항상성 유지, 병원체에 대한 보호 및 면역 체계의 조절에 기여하는 핵심 요소 중 하나로 간주되기 때문입니다. 이러한 모든 중요한 기능은 GM을 숙주의 건강을 조절할 수 있는 기본 시스템으로 만듭니다[1,2]. 동물과 인간 모두에서 수행된 GM 구성에 대한 많은 유형의 연구는 신경변성; 심혈관; 위장; 및 비만, 제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 같은 대사성 질환[3].

조직의 진행성 퇴화로 인해 장기 구조 및 기능의 변화와 항상성의 상실로 인해 노인들은 질병에 걸리기 쉽습니다[4-6]. 노화 과정에서 활성 산소종(ROS) 생성과 항산화 효소 발현 사이의 불균형 증가는 산화 스트레스(OS)의 시작으로 이어져 결과적으로 단백질, DNA 및 세포 소기관에 손상을 준다고 널리 보고되고 있습니다[7]. 구체적으로, 장에서 OS는 좌식 생활 방식, 식이 변화 및 약물 투여와 함께 GM 장내세균불균형을 유발하여 장 투과성 증가에 기여하여 박테리아, 내독소 및 산화촉진제를 체내로 방출합니다. 전신 순환. 궁극적으로 이러한 모든 요인들이 NAFLD와 같은 간 질환의 발병에 기여합니다[8]. 현재 NAFLD는 서구에서 가장 흔한 만성 간질환으로 간내 지방이 과도하게 축적되는 것이 특징이며 비만, 고혈압, 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있다[9]. NAFLD의 병인은 완전히 이해되지 않았지만 가장 인정받는 가설은 환경 요인(예: 고칼로리 식단), GM 변화, 좌식 생활 방식 및 유전적 소인 간의 상호작용입니다[10]. 시간이 지남에 따라 NAFLD는 비알코올성 지방간염(NASH)이 될 수 있으며 결국에는 섬유화, 간경화 및 간세포 암종으로 진행됩니다[11]. NAFLD의 진행을 차단하여 노인의 건강을 개선하기 위해서는 질병의 예방이 중요합니다. 많은 건강상의 이점을 가진 살아있는 미생물인 프로바이오틱스의 사용은 GM을 복원하고 산화 스트레스를 완화하는 능력 덕분에 유효한 전략이 될 수 있습니다[12].

이 리뷰는 변형된 GM과 NAFLD의 발달 사이의 연관성에 특히 주의하면서 무엇보다 OS에 초점을 맞추면서 노인의 GM 장내세균불균형 및 장 투과성 장애를 유발할 수 있는 요인을 강조하는 것을 목표로 합니다. 우리는 또한 NAFLD 관련 GM 시그니처와 GM을 건강한 상태로 복원하고 NAFLD 진행에 대응하기 위한 잠재적인 치료 전략으로서 프로바이오틱스의 사용에 대해 논의합니다.

2. 비알코올성 지방간질환 및 비알코올성 지방간염

비알코올성 지방간 질환은 단순 지방증 또는 비알코올성 지방간(NAFL) 및 비알코올성 지방간염으로의 진행을 포함하는 포괄적인 용어입니다. NAFLD는 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 저항성 및 당뇨병을 포함하는 "대사 증후군"의 간 징후이다[13,14]. 최근에 NAFDL이라는 용어는 대사 관련 지방간 질환(MAFLD)의 보다 일반적인 정의로 대체되도록 제안되었습니다. 현재 구체적으로 NASH를 목표로 하고 있습니다[15]. 세계 인구의 약 4분의 1이 NAFLD를 앓고 있으며[16], 대사 증후군 환자의 비율은 43%를 초과합니다[17]. NASH로의 진행은 NAFLD를 앓고 있는 환자의 약 10%에서 관찰되었으며, NAFL의 가장 높은 유병률(55.5%)을 나타내는 당뇨병(37.7%)을 앓고 있는 환자에서 더 일반적입니다[18]. NASH에서 간 지방 침착은 증가된 유리 지방산 산화 및 미토콘드리아 기능 장애를 동반하여 만성 염증 상태로 이어져 섬유화, 간경화 및 간세포 암종 발병 위험이 높을 수 있습니다 [11,19] . 전통적으로 두 가지 주요 "히트"가 NAFLD 병인과 관련된 것으로 여겨졌는데, 첫 번째는 좌식 생활 방식, 나쁜 영양 습관 및 인슐린 저항성에 의해 유발된 간내 지방 축적[20]이고 두 번째는 지질에 의해 유발된 과잉 생산입니다. 로스 [21]. 합의에 의한 2-적중 가설은 이제 너무 단순한 것으로 간주되어 "다중 적중 가설"이 대신 제안되었습니다 [11]. 다중 적중 가설은 유전적 소인이 있는 숙주에서 고칼로리 영양과 좌식 생활 방식의 조합에 대한 유기체의 "통합 반응"으로 기술되어 대사 증후군과 비만을 유발합니다[22]. 이러한 사건은 순환하는 유리 지방산의 증가된 수준에 대한 반응으로 근육의 인슐린 저항성을 동반하여 간의 DNL(de novo lipogenesis)을 증가시키고 지방 조직 지방 분해의 불균형을 초래하여 순환 지방산의 수준을 높입니다. 간으로 전달된다[22]. 인슐린 저항성은 또한 지방 조직에서 아디포카인과 염증성 사이토카인의 방출에 기여합니다[23]. 노화는 주로 인슐린 및 렙틴과 같은 전신 매개체의 변화를 통해 새로운 지방 생성(DNL) 과정에 영향을 미칩니다. 실제로 노화는 인슐린 및 렙틴 저항성 상태입니다[24]. 체지방 증가, 내장 지방 증가, 지방 조직 염증 증가, 순환 사이토카인 증가, 좌식 생활 방식, 성장 호르몬/인슐린 유사 성장 인자 I의 변화 등 많은 요인이 노화에 따른 인슐린 저항성에 기여합니다. GH-IGF) 축 [25]. 인슐린 저항성은 간 지질 축적에 대한 DNL 기여도의 증가를 유도하는 것으로 나타났습니다[26]. 전사 인자 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)-1c 및 탄수화물 반응 요소 결합 단백질(ChREBP)-1은 각각 인슐린과 포도당에 의해 구동되며 DNL을 자극하는 데 중요한 역할을 합니다. 지방산 신타제(FAS), 스테아로일-CoA 데새투라제-1(SCD1) 및 아실 coA 카르복실라제(ACC)와 같은 속도 제한 DNL 효소의 전사 증가를 통한 간세포 [27]. 인슐린 저항성과 유사하게, 노화에 따라 혈청 렙틴 수치도 증가하며 역설적으로 수용체 탈감작, 렙틴 및 그 수용체를 암호화하는 유전자의 돌연변이, 렙틴의 자기 조절에 관여하는 단백질을 포함한 여러 원인으로 인한 효과 부족이 나타납니다. 합성 및 혈액-뇌 장벽 투과성의 변화[28,29]. 렙틴은 식욕을 감소시키기 위해 주로 시상하부 수준에서 작용하는 "포만감 신호" 역할을 합니다. 따라서 감소된 렙틴 수치 또는 렙틴 저항성은 음식 섭취량을 증가시킵니다[30]. 중심적인 역할 외에도 leptin은 DNL에 직접적인 작용을 할 수 있습니다. 렙틴에 대한 수용체는 간을 포함한 말초 조직에서도 발견되었으며[31], 렙틴 신호의 변화는 직접적인 DNL 효소 양성 조절을 초래할 수도 있습니다[24]. 간에서 과도한 지방 축적은 산화 스트레스를 촉진하고 미토콘드리아 및 소포체 생리학적 기능에 영향을 미치는 상태인 지방독성을 유발합니다[32]. 전체적으로 이러한 과정은 세포 사멸, 간 성상 세포(HSC) 활성화 및 섬유증을 동반한 간 만성 염증을 유발합니다. 그러나 지방증이 항상 염증에 선행한다는 원래의 가정이 항상 올바른 것은 아닙니다. 사실, NASH는 또한 초기 간 손상일 수 있습니다. 지방증 또는 NASH가 먼저 발생할지 여부를 결정하는 것은 손상의 시기와 조합입니다[33]. 최근에 지방포식 결핍이 NAFLD 발병기전에서 지질 과축적에 추가로 기여하는 것으로 확인되었습니다[34]. Lipophagy는 (1) 세포질 소포 내 지질 방울의 단백질 매개 격리 및 phagosome 형성으로 구성된 고도로 조절된 단계 과정입니다. (2) 포식소체를 리소좀으로 수송하고 자가포식소체를 형성; 및 (3) 리소좀 리파제에 의한 지질 분해[35]. 이 과정에는 많은 단백질이 관여합니다. 화물 어댑터 p62는 지질 화물을 자가포식소체와 연결하기 때문에 필수적입니다. 상승된 P62 수치는 일반적으로 자가포식 감소의 지표입니다. 길쭉한 자가포식소체 막을 표적으로 하는 단백질인 LC3-II는 리소좀 프로테아제에 의해 분해됩니다. 따라서 LC3-II의 증가는 회전율이 손상되었음을 나타냅니다[36]. P62 및 LC3-II 단백질 모두 고지방식이를 섭취한 C57BL/6J 수컷 마우스와 고지방/고포도당 배양 Huh7 세포에서 축적되는 것으로 밝혀졌습니다[35]. 또한, NAFLD 환자에서 lipid droplet-loaded lysosomes 및 P62/sequestosome (SQSTM)1 클러스터는 각각 NAFLD 활동 점수(NAS) 및 섬유증 단계와 관련이 있을 뿐만 아니라 리소좀 유전자 및 autophagy 관련 유전자의 발현 수준과 관련이 있습니다. 손상된 autophagy가 진행된 질병의 특징과 연관되어 있음을 보여줍니다 [35].

3. 장내 미생물과 산화 스트레스

인간 미생물총은 피부, 위장관, 비뇨생식기, 호흡기관을 포함하여 신체의 다양한 부분에 존재하는 광범위한 미생물로 구성됩니다[37]. 이러한 신체 부위 외에도 요도와 유선에도 미생물이 있습니다[38]. GM은 위장관에 살며 숙주와 상호 관계를 형성하는 박테리아, 고세균, 진균 및 바이러스의 일부 구성원을 포함하여 수조 개의 공생 미생물의 복잡하고 역동적인 생태계입니다[39,40 ]. 박테리아에 의한 위장관의 식민지화는 태반과 모체의 양수를 통해 자궁에서 시작되며[41], 출생 후 분만 방식(자연 또는 제왕절개), 수유(모유 수유 또는 인공), 항생제 또는 프로바이오틱스 섭취 생애 초기에는 유전적 요인과 환경적 요인이 GM의 구성에 영향을 미칩니다[39,42]. Bifidobacterium은 주로 유아의 미생물군 프로필을 지배하며, 영양, 지리적 분포[44], 유전적 배경 및 면역학적 자극[45]과 같은 다양한 요인에 따라 생후 3년 동안 지속적으로 변할 수 있습니다[43]. . 3세 이후에 GM은 성년기에 걸쳐 상대적으로 안정적인 보다 복잡한 성체 패턴을 획득합니다[37]. 즉, 건강한 성인의 GM은 혐기성 세균으로 구성되어 있으며, 그 중 대부분(90% 이상)이 Bacteroidetes(Bacteroides, Prevotella 및 Porphyromonas) 및 Firmicutes(Clostridia)의 문에 속하며, 그 다음으로 작은 비율(1– 8%)의 Actinobacteria(Bifidobacterium), Proteobacteria 및 Verrucomicrobia[46,47]. GM은 인간의 건강에 필요합니다. 실제로 선천 및 적응 면역 반응을 조절하고 세포 성장을 조절하며 상피 장벽 기능을 보존할 수 있습니다[48]. 또한 GM은 포도당 및 지질 대사, 에너지 균형, 해독, 비타민 K 합성 및 단쇄 지방산(SCFA; 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트) 생산에도 관여합니다[45,47].

전반적으로 그 구성에 따라 GM은 높은 수준의 가변성과 이질성을 가진 기관으로 묘사되며 숙주의 인체 요구에 따라 변화하고 적응할 수 있습니다[37]. 결과적으로 각 개인의 GM은 다른 사람과 다른 고유한 구성을 갖습니다[49]. 그럼에도 불구하고 GM 구성은 생활양식, 식습관, 스트레스, 항생제 및 약물 사용, 환경적 자극을 포함한 다양한 요인으로 인해 사람들이 노화함에 따라 급격하게 변합니다[39,50](그림 1). 이 사건은 장내 항상성의 손상과 손실을 초래하고[51], 따라서 노인에서 GM은 더 적은 유익한 박테리아, 지배적인 장 종의 변화(Firmicutes의 감소 및 통성 호기성 박테리아의 증가)와 같은 특정 기능을 얻습니다. 장내 염증 상태의 장내 개시를 담당하는 병원균 증식(연쇄상구균, 포도상구균, 장내세균 및 장구균) [37,52,53]. 또한, dysbiotic microbiota는 더 이상 주요 유익한 기능을 수행할 수 없으므로 독성 대사 산물 및 염증을 유발하여 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비만, NAFLD와 같은 다양한 대사 질환의 발병을 유발합니다. , NASH로의 진행[54,55].

고령자는 붓기와 씹기에 어려움이 있기 때문에 소화기 운동 능력 저하[56]와 관련하여 영양이 GM 프로파일을 변화시키는 데 핵심적인 역할을 한다[57]. 예를 들어 비타민 D와 칼슘 결핍뿐만 아니라 섬유질과 단백질이 부족한 식단은 GM의 구성을 바꿀 수 있습니다[58,59]. 또한 식물성 단백질, 동물성 단백질, 이눌린, 올리브유, 오메가-3 다중불포화지방산(PUFA)의 섭취도 GM을 조절할 수 있습니다[60]. 식이 외에도 GM 장내세균불균형은 산화 스트레스와 항당뇨병제(메트포르민), 양성자 펌프 억제제(PPI), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 비정형 항정신병약(AAP) [61,62].

세포 대사 및 호흡 과정에서 생성되는 ROS의 축적은 노화를 촉진하는 원인 중 하나로 인식되고 있다[63]. 즉, ROS와 반응성 질소 종(RNS)은 세포 증식 및 분화, 사이토카인 방출, 대사 및 면역 반응에 필수적입니다. 그들은 자연적으로 유기체의 세포에서 낮은 수준으로 생성됩니다[7]. 생리적 조건에서 유기체는 효소(카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제, 슈퍼옥사이드 디스무타제)와 항산화제(예: 비타민 C, 비타민 E, 요산, 카로티노이드 및 플라보노이드)를 포함하여 여러 가지 항산화 방어 메커니즘을 가지고 있어 산화제로부터 보호할 수 있습니다. 종; 대신, 사람들이 나이가 들면서 이러한 방어와 ROS 생성 사이에 세포 불균형이 있어 산화제를 선호하여 OS를 초래합니다[7,64]. OS는 특히 단백질, 지질, DNA 및 소기관에 대한 분자 및 세포 손상을 유발하여[7,65], 따라서 통제되지 않는 증식, 염증 및 세포 사멸을 통한 세포 사멸에 기여합니다[66].

노화 동안 세포 거대 분자의 변화와 주요 에너지원인 미토콘드리아 수준의 기능 장애 및 그에 따른 ROS의 추가 생산은 결국 노화 관련 장애의 발병으로 이어집니다[64].

특히, 장 수준에서 식단과 박테리아에서 파생된 산화제에 대한 점막의 지속적인 노출은 ROS의 과도한 생산과 그에 따른 산화 스트레스의 시작을 초래합니다[66]. OS는 결장 상피 밀착 연접을 방해하여 장 점막 투과성을 증가시켜 "장 누수" 증후군으로 알려진 현상을 유발할 수 있습니다. 이 상태는 리포폴리사카라이드(LPS), 박테리아 및 이들의 내독소와 같은 산화촉진제 및 항원이 체순환으로 전이되어 다양한 표적 기관에 도달하는 것을 특징으로 합니다[40,46]. 대사 장애 및 감염성 및 전신 질환(예: 심장, 신경변성 및 종양)[40,67].

앞서 언급한 바와 같이 GM의 조성은 장내 ROS 생성과 직접적으로 관련이 있는 것으로 보이지만[68], 다른 저자[60]는 반대로 GM의 풍부함과 조성이 ROS의 장내 생성에 영향을 미칠 수 있음을 밝혔습니다. GM을 변화시킬 수 있는 프로바이오틱 박테리아와 항산화 영양소의 섭취는 pro-oxidant 효소를 억제하고 항산화 효소 및 관련 경로를 자극하여 ROS 생산을 낮출 수 있습니다[60]. 또한 GM 자체는 독소와 활성산소로부터 장을 보호할 수 있는 항산화 분자(글루타티온, 부티레이트 및 엽산)를 생성할 수 있습니다[69].

마지막으로, 산소 종 생성과 항산화 방어 사이의 불균형이 장 손상을 유발한다는 점을 감안할 때 과도한 양의 ROS 및 RNS는 세포 산화 스트레스를 증가시켜 염증 및 대사 장애와 같은 여러 위장 상태를 선호하는 GM 세균불균형에 기여합니다. NAFLD[60]와 같이. 장내 미생물의 변화는 NAFLD의 병인 및 NASH로의 진행에 기여하는 중요한 요소입니다[54]. 특히, 장내세균불균형과 산화 스트레스는 장내 투과성의 조절 장애를 일으켜 당분해 및 단백질 분해 발효에서 파생된 내독소와 미생물 대사산물을 간 수준에서 방출하여 결과적으로 간 지방 축적을 증가시킵니다. 및 염증[8], 이 질병의 전형적인 징후. 시간이 지남에 따라 이러한 상태가 지속되면 NAFLD는 간세포 손상, 만성 염증 및 섬유증을 특징으로 하는 더 심각한 형태인 NASH로 진행됩니다[70](그림 2).

4. 동물 모델에서 장내 미생물군과 NAFLD 발달

지난 수십 년 동안 마우스의 대변 이식 실험은 GM 변이와 NAFLD/NASH 발달 사이의 인과적 역할에 대한 점점 더 많은 증거를 제공했습니다[71,72]. GM은 NAFLD의 다양한 동물 모델에서 연구되었으며 GM의 변형은 NAFLD 발생 및 진행과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 규칙적인 식단을 먹인 무균 성체 쥐는 기존 방식으로 사육된 동물에서 채취한 미생물군에 노출되었을 때 체지방 함량이 60% 증가하고 인슐린 저항성이 급증하는 것으로 나타났습니다. 창자 내강, 간 de novo 지방 생성의 유도 [73]. 유사하게, 서양식, 고지방, 당분이 풍부한 식이를 먹인 야생형 무균 마우스는 기존 조건에서 사육된 동물과 비교할 때 지방증 발병 가능성이 적습니다[74,75]. 반대로, 지방증은 일반적으로 GM에 의해 억제되는 순환 지단백 리파제 억제제인 ​​단식 유발 지방 인자(FIAF)가 결핍된 무균 녹아웃(KO) 마우스에서 규칙적으로 발생하며, 이는 FIAF가 미생물에 의해 조절되는 에너지 저장의 매개체임을 시사합니다[74 ]. NAFLD 발병에서 GM의 역할을 인식하는 것은 또한 NAFLD가 잠재적으로 전염 가능한 과정이라는 개념을 의미합니다[76]. 고지방식이에 대한 반응자 또는 비반응자 기증자로부터 수집한 맹장 내용물을 식민지화한 무균 마우스는 동일한 식단을 섭취했을 때 각각의 기증자와 비슷한 증상을 나타냈습니다. 즉, 반응자 쥐로부터 장내 미생물군을 받은 무균 쥐는 거대 지방증과 고혈당증이 발생했습니다. 다르게, 무반응 쥐로부터 장내 미생물군을 받은 쥐는 고지방식이를 먹였을 때 NAFLD가 발생하지 않았습니다[77]. 건강한 개인이나 NAFLD 환자의 인간 GM이 집락화된 마우스에서도 유사한 효과가 나타났습니다. 고지방식이를 먹인 마우스는 NAFLD 환자의 미생물군을 받았을 때 더 심각한 NAFLD 증상이 발생했으며 그 반대의 경우도 마찬가지였습니다[78]. 보다 최근 연구에서 케르세틴은 미생물 구성을 조절하기 위해 고지방식이를 먹인 기증자 쥐에게 투여되었습니다. 케르세틴으로 처리한 공여자의 미생물군을 무균 마우스에 이식한 결과 식이 유발 NAFLD에 대한 보호 표현형이 나타났습니다[79]. 또한 서양식이를 먹인 쥐에서 NASH 증상의 악화는 G 단백질 결합 케모카인 수용체 CX3CR1의 고갈과 관련이 있었습니다. 광범위한 스펙트럼의 항생제를 사용한 GM의 고갈은 또한 무균 마우스에서 입증된 것과 유사하게 식이 유발성 NASH로부터 마우스를 보호하는 것으로 밝혀졌습니다[80].

메티오닌-콜린 결핍(MCD) 식단은 NAFLD의 또 다른 잘 확립된 동물 모델입니다. 이 모델에서 콜린 결핍은 초저밀도 지단백질(VLDL)을 통한 트리글리세라이드 수출에 영향을 미쳐 간 지방증을 유발합니다. 또한 메티오닌의 부족은 글루타티온 합성을 손상시켜 산화적 손상을 크게 증가시킵니다[14]. MCD 식이 유발 NAFLD는 고혈당증, 이상지질혈증 및 인슐린 저항성의 발달 없이 간 팽창, 현저한 산화 스트레스, 만성 염증 및 섬유증을 특징으로 합니다. 따라서 염증 및 섬유증 연구에 더 적합합니다[81]. 생쥐에서 MCD 식이요법의 투여는 GM의 지속적인 변화와 장 장벽의 손상을 유발합니다[82]. 그러나 예기치 않게 MCD 마우스에서 미생물을 고갈시키기 위한 광범위한 항생제 치료는 무균 또는 항생제 치료된 서양식 식단을 먹인 마우스에서 보이는 것과 동일한 효과를 나타내지 않아 지방증의 악화를 초래합니다. 염증, 더 높은 조직병리학적 NAFLD 활동 점수(NAS) 및 상당히 더 높은 간-체중 비율[83]. 대조적으로 프로바이오틱스를 통한 미생물군 조절은 고지방 NAFLD 모델과 MCD 유발 NASH 모두에서 유익한 효과를 나타냈으며 [84], MCD 모델에서 미생물군은 높은 지방에서 손실되는 보호 활성을 유지함을 시사합니다. -NAFLD의 지방 및 서양 식단 모델. 이 마지막 연구는 미생물총이 잠재적인 치료제이자 NAFLD 치료를 위한 약물 표적으로 보아야 한다고 제안합니다.

대안적인 NAFLD 모델은 규칙적인 식단에서 고용량의 과당을 보충하는 것으로 구성됩니다[14]. 흥미롭게도, 고과당 보충이 반드시 체중 증가로 이어지지는 않지만 실제로 간 중량/체중 비율이 증가하여 [75], 식이 유발 간 지방증이 반드시 체중 증가에 선행하는 것은 아니라는 새로운 개념을 뒷받침합니다 [85] ]. 고용량의 과당은 미생물의 과증식 및 장내 투과성 증가와 연관되어 간 쿠퍼 세포의 내독소 의존성 활성화로 이어집니다. TLR(toll-like receptor)-4 돌연변이 마우스에서 Kupffer 세포의 내독소 매개 활성화 억제는 과당을 먹인 야생형 마우스와 비교하여 간 트리글리세라이드 축적을 약 40% 감소시켰습니다[{{ 11}}]. Fructose 유발 지방증은 무균 마우스에서도 나타나지 않습니다. 이는 LPS와 같은 박테리아 제품이 간 지방증을 유발하는 데 필요하다는 것을 확인하고 장내 미생물군이 실험적인 지방간 질환의 병인에 관여한다는 것을 나타냅니다[75].

GM이 NAFLD 발달 및 NASH로의 진행에 어떻게 기여할 수 있는지에 대한 몇 가지 가설이 공식화되었습니다. 이전에 언급한 바와 같이 장 투과성이 증가하여 염증을 유발하고 면역에 영향을 미치는 LPS, 트리메틸아민 N-산화물(TMAO), 콜린 및 에탄올과 같은 미생물에 의해 생성된 독소 및 대사 산물의 호스트에 의한 흡수 증가로 이어집니다[71] . NASH 동안 간 염증의 두 매개체인 단핵구 유래 대식세포 및 호중구 과립구와 같은 침윤성 면역 세포는 NAFLD의 미생물군 매개 악화에 관련 역할을 하는 것으로 보입니다. 케모카인 수용체 길항제는 단핵구 모집을 억제함으로써 서양식이 요법과 MCD식이 요법 모델 모두에서 간세포 팽창, 섬유화 및 염증을 감소시킵니다 [87]. 침윤성 면역 세포는 문맥 순환을 통해 간에 도달하는 미생물총에 의해 방출된 독소를 인식하도록 지정된 NLR 인플라마좀 계열 구성원을 포함하여 높은 수준의 병원체 인식 수용체(PRR)를 발현합니다[88]. 흥미롭게도, NLRP3 및 NLRP6 inflammasome이 결핍된 마우스에서 바람직하지 않은 장내 미생물군은 장 장벽 무결성의 손실 및 미생물 기원의 독소가 간으로 이동하는 증가와 관련이 있으며, 여기서 간 염증을 활성화합니다[89]. 이러한 데이터는 장에서 간으로 박테리아 제품의 전좌가 종종 장-간 축이라고 하는 장, 장의 미생물군 및 간 사이의 고도로 조절된 일련의 복잡한 상호 작용의 일부이며 간에 기여한다는 것을 나타냅니다. NASH의 지방 축적 및 염증 [90].

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