기억 재구성 및 재발의 알코올 관련 전사 역학 파트 1

알코올 중독의 중요한 문제인 재발은 알코올 관련 기억의 붕괴로 인해 약화될 수 있습니다. 기억은 재결합 과정에서 검색 시 일시적으로 불안정해지는 것으로 생각됩니다.

알코올 중독과 기억의 관계는 뜨거운 논쟁거리입니다. 많은 사람들은 알코올 남용이 뇌 기능을 손상시키고 기억력 상실로 이어질 수 있다고 생각하지만 현실은 그렇게 간단하지 않습니다.

알코올은 신경독이며, 과도한 음주는 뇌세포를 손상시켜 인지 저하 및 기억상실과 같은 질환을 유발할 수 있습니다. 하지만 적당한 음주는 기억력에 도움이 될 수 있습니다. 연구에 따르면 매일 레드 와인을 1~2잔 마시면 인지력과 기억력이 향상되는 것으로 나타났습니다.

레드 와인의 성분은 혈관 건강을 강화하고 혈류를 개선하며 산소 공급을 증가시킬 수 있는데 이는 뇌 건강에 매우 중요합니다. 또한 알코올은 뇌세포를 자극하여 새로운 뉴런을 생성하고 신경 재생 과정을 가속화하며 뇌 연결 및 학습 능력을 향상시켜 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 그러나 이것은 적당히만 작동합니다. 과도한 음주는 뇌에 손상을 줄 수 있습니다.

따라서 알코올 중독자이고 기억력을 향상시키고 싶다면 술을 끊거나 술 마시는 양을 줄이는 것이 가장 좋습니다. 동시에 콩, 생선, 레몬, 녹색 야채 등 기억력을 향상시키는 음식을 더 많이 섭취하고 새로운 기술을 배우고 책을 읽는 등 올바른 정신 훈련을 수행하여 건강한 식습관을 확보할 수도 있습니다. 뇌 활동과 기억 능력을 촉진합니다. 이는 알코올 중독자의 건강을 향상시킬 뿐만 아니라 뇌를 건강하게 만들어 삶의 질을 향상시키는 데에도 도움이 됩니다. 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 다진 고기의 효능은 산, 다당류, 플라보노이드 등 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 방식으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.

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여기에서 우리는 알코올 기억 재구성을 뒷받침하는 독특한 전사 역학에 대한 증거를 제공합니다. 마우스 위치 조건화 절차를 사용하여 우리는 알코올 기억 검색이 등쪽 해마와 내측 전두엽 피질에서 바로 초기 유전자의 mRNA 발현을 증가시키고 알코올 검색이 검색 후 유전자 전사의 비특이적 억제에 의해 폐지된다는 것을 보여줍니다. 안티센스-올리고데옥시뉴클레오티드를 사용하여 ARC 발현을 하향 조절함으로써.

그러나 자연적 보상(자당)에 대한 기억의 검색도 동일한 초기 유전자 발현을 증가시켰기 때문에 우리는 RNA 서열 분석을 사용하여 알코올 관련 전사 변화를 탐색했습니다.

우리는 알코올 기억에 의해 활성화되는 독특한 전사 지문을 밝혀냈는데, 이는 이 가소성 관련 유전자 세트의 발현이 자당 기억 검색에 의해 변경되지 않았기 때문입니다.
우리의 결과는 알코올 기억이 두 가지 병렬 전사 프로그램을 활성화할 수 있음을 시사합니다. 하나는 일반적으로 기억 재구성에 관여하고 다른 하나는 알코올 기억 처리 중에 특별히 활성화됩니다.

소개

알코올 사용 장애(AUD)는 심각한 의학적, 사회적, 경제적 부담을 안겨주는 해로운 신경정신과적 질환이지만[1], 이용 가능한 약물요법은 제한적이다[2]. 거의 70%의 환자가 금주 첫 해 이내에 재발하며[3], 재발은 주요 임상적 과제로 표시됩니다.

재발은 종종 이전에 알코올과 관련된 환경과 단서에 의해 유발된 알코올에 대한 갈망에 의해 유발됩니다[4]. 따라서 알코올 관련 행동을 유발하는 기억의 붕괴는 단서로 인한 재발을 줄이거나 예방할 수 있을 것으로 기대됩니다[5, 6].
잘 통합된 기억은 검색 시 재활성화될 수 있다는 사실이 점차 받아들여지고 있습니다.

검색된 기억은 일시적인 불안정화와 그에 따른 재안정화를 거치는데, 이를 재통합이라고 합니다[7-11]. 따라서 메모리 재활성화는 몇 시간 동안 지속되는 임시 "재통합 창"을 시작하며, 이 기간 동안 메모리는 특정 조작에 불안정합니다[7, 8, 11, 12].

실제로, 약물 기억의 재통합에 대한 간섭은 후속 발현 및 단서 유발 재발을 약화시켜 재발 예방을 위한 잠재적인 전략을 제공하는 것으로 나타났습니다[13, 14].

재활성화된 약물 기억의 처리를 뒷받침하는 정확한 메커니즘은 아직 특성화되지 않았지만 약물 및 알코올 기억의 재결합은 일반적으로 NMDA[15-17] 또는 베타-아드레날린 수용체[17, 18]의 억제에 의해 방해되는 것으로 나타났습니다. 또는 단백질 합성을 방지함으로써 [5, 10, 15].

최근 공포 및 약물 기억 연구에 따르면 기억 재구성에는 단백질 합성뿐만 아니라 유전자 전사도 필요합니다 [19]. 더욱이, 활성 조절 세포골격 관련 단백질을 코딩하는 Arc와 Egr1(Zif268)을 코딩하는 전사 인자를 코딩하는 특정 초기 유전자(IEG)의 전사는 다양한 유형의 기억의 재구성에 연루되어 있습니다[19-22]. 유사한 역학이 알코올 기억의 재결합을 제어할 수 있습니다.

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유사하게, 우리는 이전에 수지상 단백질의 하위 집합 [23]의 합성을 제어하는 라파마이신 복합체 1(mTORC1)의 기계적 표적의 억제가 알코올 기억의 재결합을 방해한다는 것을 보여 주었고 추가 연구에서는 이것이 또한 방해하는 것으로 나타났습니다 두려움[24] 또는 섭취 후 영양소[25]와 관련된 기억의 통합입니다.

그러나 알코올 추구의 기본 메커니즘 중 일부가 자연적 보상 추구를 제어하는 메커니즘과 다를 수 있다는 증거도 있습니다 [5, 26-28]. 더욱이, 다양한 보상(다양한 남용 약물 포함)에 대한 기억이 차별적으로 처리된다는 증거가 있습니다[29-32].

따라서 알코올 기억 재구성은 독특한 전사 프로필을 특징으로 할 수 있습니다.

따라서 우리는 등쪽 해마(DH) 및 내측 전두엽 피질(mPFC)[5, 33, 34], 알코올 사용 장애와 관련된 뇌 영역[35, 36] 및 형성에서 알코올 기억 재통합의 기초가 되는 전사 역학을 결정하려고 했습니다. , 약물 기억의 보유 및 표현 [5, 37, 38].

결과

알코올 기억 재구성은 DH의 새로운 유전자 전사에 달려 있습니다.

알코올 기억의 재구성에는 새로운 단백질 합성이 필요하다는 것이 확립되었지만 [5, 15] 이것이 새로운 유전자 전사에도 의존하는지 여부는 여전히 불분명합니다.

따라서 우리는 알코올 사용 장애와 연루되고 약물 기억 형성, 보유 및 발현[37, 38]에 관여하는 뇌 영역인 DH 내의 알코올 기억 재구성 동안 유전자 전사의 역할을 평가했습니다. ].

알코올 관련 기억을 형성하기 위해 우리는 알코올 조건화된 장소 선호(CPP) 패러다임을 사용했습니다.

이 패러다임은 알코올의 강화 특성을 조사할 뿐만 아니라 설치류[41, 42], 특히 DH[43]에서 알코올 추구에 대한 재발을 유발하는 기억의 처리 및 유지를 탐구하는 데 사용되었습니다.

알코올 기억 재구성에서 해마 유전자 전사의 역할을 평가하기 위해 우리는 CPP 장치의 한 구획을 알코올로 조절하여 알코올-CPP 절차에서 알코올 관련 기억을 형성했습니다(그림 1A, 실험 설계).

CPP 테스트에서 알코올 쌍 구획에 대한 강한 선호도를 확인한 후, 이전에 입증한 것처럼 쥐를 알코올 쌍 구획에 3분 동안 다시 노출시켜 알코올 관련 기억을 검색했습니다[44, 45].

기억 검색 직후 actinomycin D(4 µg/μl; 측면당 0.5 µl) 또는 비히클을 DH에 주입했습니다[19]. 24시간 후에 수행된 유지 테스트에서 우리는 회수 후 액티노마이신 D를 투여받은 쥐가 알코올-CPP를 나타내지 않는 반면, 차량 처리 쥐에서는 알코올 관련 구획에 대한 선호도가 높게 유지됨을 발견했습니다(그림 1B, 개별 데이터는 그림 S1 참조). .

따라서, 기억 검색에 따른 DH에서 유전자 전사의 억제는 알코올-CPP의 손실로 이어졌으며, 이는 알코올 기억 재구성이 DH에서 데노보 유전자 전사를 필요로 함을 시사합니다.

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그림 1. 알코올 기억 회복 후 등쪽 해마에서 전사 억제는 알코올 조절 장소 선호(CPP)의 발현을 방해합니다. 실험 설계 및 타임라인의 개략도.

알코올 기억을 검색한 직후 쥐의 등쪽 해마에 Actinomycin D(4μg/μl)를 양측으로 주입했습니다. B 장소 선호도 점수는 알코올 쌍 구획에서 보낸 시간의 백분율 ± SEM을 의미합니다.

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강한 알코올CPP(t(17)=8.31, p < 0.0001)을 보인 쥐는 기억 검색 시 알코올 장소 선호도를 잃었습니다. 이어서 비히클이 아닌 actinomycinD의 DH 내 주입(혼합 모델 ANOVA: 테스트 X 처리(F(1,16) {{1{19}}}}.97, p < 0.01), 사후: CPP 테스트 2(p< 0.05)). *p < 0.05,**p < 0.05; n 그룹당=9).

CPP 테스트에서 알코올 쌍 구획에 대한 강한 선호도를 확인한 후, 이전에 입증한 것처럼 쥐를 알코올 쌍 구획에 3분 동안 다시 노출시켜 알코올 관련 기억을 검색했습니다[44, 45].
기억 검색 직후 actinomycin D(4 µg/μl; 측면당 0.5 µl) 또는 비히클을 DH에 주입했습니다[19]. 24시간 후에 수행된 유지 테스트에서 우리는 회수 후 액티노마이신 D를 투여받은 쥐가 알코올-CPP를 나타내지 않는 반면, 차량 처리 쥐에서는 알코올 관련 구획에 대한 선호도가 높게 유지됨을 발견했습니다(그림 1B, 개별 데이터는 그림 S1 참조). .

알코올 관련 기억의 검색은 DH 및 mPFC에서 Bdnf mRNA 발현이 아닌 Arc 및 Egr1의 시간에 따른 상향 조절을 유발합니다

우리는 다음으로 알코올 기억 검색이 이전에 기억 재구성에 연루된 유전자, 즉 활동 조절 세포골격 관련 단백질(Arc) [5, 22, 46, 47], 전사 인자 Egr1(Zif268로도 알려짐)의 발현을 변경하는지 여부를 평가했습니다. 48] 및 뇌 유래 신경영양 인자(Bdnf)[49]는 DH 및 mPFC에서 약물 기억의 재통합과 관련된 뇌 영역입니다[5, 33, 34, 39, 40, 50].

알코올 기억 검색 후 Arc, Egr1 및 Bdnf mRNA 발현을 평가하기 위해 먼저 알코올 -CPP에 대해 마우스를 훈련시켰습니다(그림 2A, B). 24시간 후, 마우스를 알코올 쌍 구역에 다시 노출시키거나(검색 그룹) 처리했습니다(검색 없음 그룹).

우리는 IEG 표현의 변화[46, 47, 50-52] 또는 파블로프 억제 알코올 기억은 식염수 쌍 구획이 알코올이 없는 것과 연관되어 있기 때문입니다. 기억 검색 후 5개의 서로 다른 시점에서 뇌 조직을 수집하고 표적 mRNA 수준을 분석했습니다.

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