알츠하이머병 퇴치를 위한 대체 표적: 성상세포에 초점 1부

추상적인:

알츠하이머병(AD) 환자에게 이용 가능한 치료법은 완치 효과가 없습니다. 지난 수십 년 동안 수많은 임상 시험이 실패했습니다. 따라서 과학자들은 이 질병을 해결하기 위한 새로운 방법을 모색해야 합니다.

알츠하이머병은 기억력과 밀접한 관련이 있는 신경퇴행성 질환으로 주로 노인층에서 발생한다. 이 질병으로 인해 환자의 뇌는 점차 줄어들고 기억력, 사고력, 언어, 신체 움직임 조절 등 많은 중요한 신경학적 기능을 상실하게 됩니다. 환자가 많은 수의 신경 세포를 잃으면 기억력에 문제가 생기기 시작하는데, 이는 많은 알츠하이머 환자에게 가장 명백하고 걱정스러운 증상 중 하나이기도 합니다.

알츠하이머병은 점진적인 기억력 감퇴를 가져오지만, 알츠하이머병이 기억력 감퇴와 같지는 않다는 사실에 주목해야 한다. 조기 진단과 치료를 통해 질병을 크게 완화할 수 있으며 환자가 비교적 건강하고 행복한 삶을 유지할 수 있습니다. 약물치료는 기존 치료법에 비해 증상을 완화하고 질병을 지연시키는 효과가 크다. 또한 물리치료, 언어치료 등의 보조치료를 통해 환자가 최적의 신체적, 정신적 상태를 유지할 수 있도록 돕습니다.

또한, 환자의 가족과 간병인이 환자가 정상적인 일상생활을 유지할 수 있도록 돕기 위해 취할 수 있는 조치가 많이 있습니다. 예를 들어, 규칙적인 일일 계획 수립, 규칙적인 식단 준수, 사회 활동 참여 등은 모두 환자가 질병의 진행을 늦추고 인지 및 행동 자율성을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한, 친척과 친구들의 동행과 지원도 환자에게 긍정적인 영향을 미쳐 환자를 더욱 낙관적으로 만들 수 있습니다.

요컨대, 알츠하이머병은 환자의 기억력을 손상시키겠지만, 적극적인 치료와 관리는 환자가 상대적인 건강과 행복을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 우리 사회 전체가 관심과 지지를 보내면 모든 환자들에게 더 나은 삶을 선사할 수 있다고 믿습니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, 시스탄체는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 전통 한약이기 때문에 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 글리코사이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.

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기억력을 향상시키는 10가지 방법을 알아보세요

본 리뷰에서는 지금까지 알려진 AD의 병리학적 메커니즘을 간략하게 요약하고, 다양한 치료 도구가 고안된 것을 기반으로 합니다. 그런 다음, 성상교세포를 표적으로 삼는 특정 접근법에 중점을 둡니다. 실제로 이러한 비뉴런 뇌세포는 AD를 포함한 뇌의 손상, 부상 또는 질병에 반응합니다.

성상교세포에 대한 연구는 이들이 과다한 항상성 기능을 발휘하고 질병으로 인한 변화가 상황, 시간 및 질병에 따라 달라질 수 있다는 사실로 인해 복잡해집니다. 그러나 이 복잡하지만 열정적인 연구 분야는 약리학적 접근법을 사용하여 다양한 성상교세포 기능을 표적으로 하는 많은 양의 데이터를 생성했습니다.

여기에서 우리는 새로운 가설과 아이디어를 자극하기 위해 지난 5년 동안 출판된 가장 최근의 문헌 결과를 검토하고, 형태 기능 상태에 따라 성상교세포를 조절하는 팔미토일에탄올아미드의 특성을 강조하며, 이는 궁극적으로 잠재적인 질병 가능성을 시사합니다. -AD에 대한 치료 접근법 수정.

키워드: 알츠하이머병; 성상교세포; 성상교증; 베타-아밀로이드; 신경염증; 신경보호; 반응성 신경교증; 팔미토일에탄올아미드.

1. 소개

응집된 형태의 베타-아밀로이드 펩타이드(A)에 대한 단일클론 항체인 아두카누맙(Aducanumab)은 알츠하이머병(AD)을 치료하려는 마지막 실패한 시도였습니다.

2020년 11월 초, 식품의약품안전청 말초중추신경계약물자문위원회 전문가들은 aducanumab의 실제 효능에 대해 일부 우려를 표명하여 마케팅 주장을 방해했습니다[1].

ADfield는 aducanumab 임상 시험에 대해 높은 기대를 갖고 있었는데, 그 이유는 이 인간 IgG1 단클론 항체가 단량체가 아닌 수용성 올리고머 및 불용성 원섬유를 포함한 A 응집체에 선택적으로 결합하도록 설계되었기 때문입니다[2]. 이는 이전에 실패한 다른 항-A 항체 접근법을 극복할 가능성을 시사합니다. .

불행하게도, 전임상 단계와 임상시험 초기 단계에서 잘 입증되었음에도 불구하고 그 목표는 결코 달성되지 않았습니다. 이 사건은 AD의 A에 대응하는 데 초점을 맞춘 기본 및 의학 연구의 한계를 다시 한 번 드러냅니다[3].

AD는 노인 치매의 가장 흔한 형태로, 전 세계적으로 약 4,700만 명에게 영향을 미칩니다[4]. 대부분의 AD 사례는 산발적이며 65세 이상의 사람들에게 영향을 미치며 노화가 가장 큰 위험 요소입니다[5].

기대 수명이 증가함에 따라 향후 수십 년 동안 AD 환자의 수가 증가할 것으로 예측하는 것이 합리적입니다. 그러나 노년기 외에 다른 위험요인도 확인됐다.

증가하는 역학 데이터는 대사 장애와 AD 사이의 연관성 존재를 뒷받침하며[6-10], 두부 손상과 향후 치매 위험 사이의 상관 관계도 제안되었습니다. AD 또는 혈관성 치매 발병 위험은 심부전, 당뇨병, 뇌졸중, 고혈압 및 고콜레스테롤 수치를 비롯한 심장 및 혈관의 여러 병리학적 상태에서 증가합니다[11].

가족력과 유전은 이 질병의 유전적 형태에 대한 가장 중요한 위험 요소이며 AD 환자의 약 1%에 영향을 미치고 증상은 빠르면 35세에 나타납니다[12].

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고칠 수 없는 유전이나 노화와는 달리, 다른 위험 요인들은 전반적인 생활 습관 개선과 건강에 해로운 상태의 효과적인 관리를 통해 조절될 수 있습니다. 실제로 신체적, 정신적 운동, 균형 잡힌 식단, 사회적 활동 유지, 흡연 방지를 포함한 건강한 노화는 신체와 뇌의 건강을 모두 유지하고 치매 발병 위험을 줄입니다[13-15].

분자 수준에서 두 가지 독특한 특징이 ADbrain을 특징짓습니다. (I) 세포외 공간에 A 펩타이드가 침착되어 형성된 노인성 플라크, (II) 미세소관의 과인산화로 인해 발생하는 신경원섬유엉킴(NFT)입니다. 관련 타우 단백질.

그러나 점점 더 많은 증거가 노인반과 NFT만으로는 AD에서 관찰되는 인지 장애에 책임이 없다는 것을 나타냅니다[16]. 신경염증과 비정상적인 성상교세포 및 소교세포 반응은 AD 병인 및 진행에 중추적인 역할을 하여 이 병리학의 복잡성을 강조합니다[17-19].

AD는 임상 증상이 나타나기 10~20년 전에 뇌 변형이 시작되고 질병 진행 전반에 걸쳐 변화하는 수십 년에 걸친 연속체로 간주될 수 있습니다[21].

무증상전임상, 전구증상, 경증, 중등도, 중증 AD와 같은 다양한 임상 단계가 분류되었으며[22,23], 1단계~6단계라고도 합니다[24,25].

각 단계는 다양한 치료 접근법의 가능한 표적을 나타낼 수 있는 독특한 분자 변화를 특징으로 합니다[26-28]. AD는 기억과 인지에 영향을 미치는 신경퇴행성 질환입니다. 정신 능력의 점진적인 손상 외에도, 수면 장애, 식욕 부진, 우울증 및/또는 무관심을 포함한 신경정신병적 증상을 포함하여 다른 쇠약하게 만드는 비인지 증상이 일반적으로 나타납니다[29,30].

말기에는 일상생활에 지장을 줄 정도로 증상이 악화돼 AD 환자는 지속적인 관리가 필요하다. 결과적으로 현재 승인된 약물이 치료약이 아니기 때문에 AD의 경제적 부담이 인상적입니다.

수십 년간의 집중적인 연구에도 불구하고 AD를 멈추거나 늦추거나 치료할 수 있는 치료법은 없으며 치료법은 여전히 콜린에스테라제 억제제(도네페질, 리바스티그민, 갈란타민)와 N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 길항제인 메만틴에 의존하고 있습니다.

이러한 약물은 모두 행동 증상을 관리하고 정신 능력을 보존하며 질병 진행을 늦추는 데 약간 도움이 됩니다. 그러나 그 효과는 되돌릴 수 있으며 질병의 지속적인 진행으로 인해 시간이 지남에 따라 감소합니다[31,32]. AD의 최종 확정 진단은 사후 조직병리학적 특징의 식별을 통해서만 이루어질 수 있습니다.

AD가 의심되는 환자는 이미 경증 또는 중등도의 병리 단계에 있으며 상당한 비가역적 신경 기능 장애 및 손실이 이미 발생한 상태입니다. 요즘 임상의들은 질병의 초기 단계에 개입하면 더 나은 결과를 얻을 수 있다는 데 동의합니다 [22,33].

이를 위해서는 질병의 무증상(또는 많아야 전구증상) 단계에서 진단을 가능하게 하는 생물학적 지표를 식별하여 무증상의 위험에 처한 개인을 인식하고 질병 수정 약물의 사용을 안내하는 것이 필요합니다.

이 접근법은 예방 치료 분야에 속하기 때문에 교묘하고 달성하기 어려울 수 있습니다. AD의 전임상 단계는 질병의 발생률과 진행을 줄이는 것이 가능할 수 있는 시간적 창을 나타낼 수 있음에도 불구하고[34], 병리학의 이 단계에서 지금까지 이용 가능한 전임상 데이터는 거의 없습니다[35].

앞으로 AD에 대한 예방적 치료 접근법을 개발하려면 AD의 주요 신경생물학적 메커니즘을 명확히 해야 합니다. 이 검토에서 우리는 AD와 관련된 기존 메커니즘과 새로운 메커니즘에 대한 최신 연구 결과를 논의하고 역할에 대한 특별한 언급을 제시합니다. 신경교 세포에 의해. 신경교에 의해 발휘되는 뇌의 항상성 기능은 AD 관리의 새로운 관점을 제시하여 이 질병을 치료하기 위한 새로운 전략을 제공할 수 있습니다.

2. AD의 기존 및 새로운 병리생리학적 메커니즘

2.1. 아밀로이드 캐스케이드 가설

A 침착과 치매 사이의 상관관계는 지난 수십 년 동안 광범위하게 연구되어 왔으며, 아밀로이드 생성 경로는 약물 개발의 표적으로 널리 조사되었습니다[36]. 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)는 자신의 환자 이름인 어거스틴 뇌(Augustine-brain)의 조직학적 검사 중 플라크의 존재를 직접 설명했습니다[37,38].

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나중에 그러한 플라크는 주로 펩타이드인 단백질 침전물로 인식되었습니다[39,40]. 여러 형태의 A 펩타이드가 AD 뇌에서 발견되었습니다[41,42]. 종단 PET 연구에 따르면 첫 번째 증상이 나타나기 약 20년 전에 단백질이 침착되기 시작합니다[43]. 따라서 플라크 형성은 느리고 장기간의 과정입니다.

플라크는 피질 전반에 걸쳐 광범위하게 축적되며 후두엽과 측두엽이 가장 큰 영향을 받습니다[44]. 펩티드는 생물학적 기능이 불분명하게 도처에서 발현되는 단백질인 유형 I 막횡단 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 절단에 의해 생성됩니다[45, 46]. APP는 특히 뇌에 풍부하며 영양 특성이 있다는 증거가 있습니다[47].

이는 신경줄기세포(NSC) 증식, 세포 분화 및 신경 성숙을 촉진하여 뇌 발달에 역할을 합니다[46,48]. APP는 시냅스 생성, 시냅스 리모델링, 신경돌기 성장[49,50]뿐만 아니라 성인 뇌 손상 후 축삭 성장에 필요한 것으로 보입니다[51].

비록 분자 메커니즘이 아직 밝혀지지 않았음에도 불구하고, BrainAPP의 신경퇴행성 역할은 가설이 세워졌습니다. APP의 생산은 신경성숙 및 분화 과정과 같은 일부 생리학적 조건과 AD, 뇌 외상, 다운증후군 [52].

그림을 복잡하게 만들기 위해 대체 전사 스플라이싱은 8~11개의 서로 다른 APP 이소형을 생성할 수 있습니다[53]. APP의 효소 처리는 세 가지 다른 단백질 분해 경로를 통해 독특한 기능을 가진 다양한 펩타이드를 생성하며 그중 하나만이 아밀로이드 생성인 것으로 보입니다.

이 과정에서는 주로 A의 두 가지 단량체가 방출됩니다. 약 90%는 A 40으로, 이는 자체 응집이 많지 않기 때문에 무독성으로 간주되며 나머지 부분은 주로 더 긴 A 펩타이드로 구성됩니다[54].

A42와 A43은 더 짧은 isoform보다 더 소수성이고 응집되기 쉬우므로 올리고머와 원섬유를 형성할 수 있으므로 신경독성 isoform으로 간주됩니다[36,55]. A42 및 A43 외에도 일부 보고서에서는 아밀로이드 전구체 단백질 세포내 도메인도 AD의 병태생리에 관여한다고 간주합니다[52,56,57].

비아밀로이드생성 경로는 독성 A를 생성하지 않는 것으로 생각되며, 용해성 엑토도메인을 방출하는 APP 세포외 도메인을 절단하는 θ-세크레타제를 포함하는 세 번째 단백질 분해 경로가 최근에 설명되었습니다.

새로 기술된 이 경로를 통해 생성된 모든 펩티드의 생물학적 기능은 아직 공개되지 않았습니다. 대부분의 연구에서 A 펩티드의 신경 독성을 조사했지만 생물학적 기능도 발휘합니다.

ADbrains [58]에서도 풍부하게 발현되지 않으며 세포 운명 지정 및 증식을 포함한 영양 작용을 수행합니다. 가용성 및 섬유성 A 펩타이드(올리고머 형태는 아님)의 외인성 적용은 인간 배아 줄기 세포(ESC) 증식을 자극합니다[59]. 올리고머 A 펩타이드는 인간 NSC의 증식 가능성을 감소시켜 신경 세포 대신 신경교세포로의 분화를 촉진합니다[60].

A40은 바람직하게는 신경발생을 향상시키는 것으로 보이는 반면, A42는 신경교생성을 촉진하는 것으로 보입니다[61,62]. 일부 저자들은 또한 쥐의 해마 NSC에서 A40이 아닌 A42의 올리고머에 의해 유도된 신경 발생을 관찰했습니다[63]. 이러한 모순된 결과는 아마도 사용된 A의 다른 형태 때문일 수 있으므로 추가 연구가 필요합니다.

아밀로이드 캐스케이드 가설은 A42의 점진적인 축적과 올리고머화가 뇌 실질에 확산된 플라크를 생성하여 신경 염증을 일으키고 나중에는 신경원섬유 엉킴을 유발하여 궁극적으로 시냅스 기능 장애 또는 손실 및 신경 세포 사멸을 초래한다고 명시합니다[36,64].

이 가설은 다운증후군에 걸린 사람들이 생애 초기에 AD 유사 증상을 보인다는 관찰과 함께 21번 염색체의 APP 유전자를 확인한 후에 확립되었습니다. APP 유전자의 여러 병원성 코딩 돌연변이가 확인되었으며 상염색체 우성AD의 발병과 연관되어 있습니다[64-66].

이 가설은 APP와 프레세닐린(PSEN) 1 및 PSEN2와 같은 세크레타제 일부를 코딩하는 유전자 모두의 상염색체 우성 돌연변이와 AD 발병률 사이의 상관관계에 의해 뒷받침됩니다[36,64,67]. 그러나 제거율 감소 A 펩타이드가 뇌에 축적되는 이유도 설명할 수 있습니다.

A의 제거와 원섬유를 응집하고 형성하는 능력 모두에 관여하는 단백질은 아포지단백질 E(apoE)입니다[68,69]. 동형접합성 ε4에 대한 동형접합성 보인자는 산발성 AD 발병 위험이 약 12-배 더 높은 반면, 덜 빈번한 ε2 동형접합성 보인자는 AD 위험이 낮습니다[70,71].

아밀로이드 연속 가설을 강력히 뒷받침하는 모든 연구 결과에도 불구하고, 다른 데이터에서는 뇌의 노인성 플라크 축적이 인지 장애와 상관관계가 없다는 사실을 제시하고 있습니다.

실제로, A 플라크의 대규모 뇌 축적은 인지 장애가 없는 개인에서도 관찰되었습니다. 또한, 면역요법에 의한 A 부하 감소는 AD 환자의 인지 기능을 향상시키지 않습니다[72]. 더욱이, A의 생산이나 축적을 목표로 지금까지 수행된 모든 임상시험은 실패했습니다.

문헌에서 논쟁이 뜨겁고 A 침전물이 엉킴 형성을 유발하여 신경변성을 일으키는 정확한 메커니즘을 명확히 하기 위해서는 의심할 여지 없이 더 많은 연구가 필요합니다[3].

2.2. 신경섬유엉킴

신경섬유매듭은 AD의 신경병리학적 진단에 필수적인 것으로 간주됩니다[26]. 이는 과인산화된 미세소관 관련 타우 단백질로 만들어진 뉴런 내 필라멘트 다발입니다[73].

이들의 축적은 세포골격 미세소관 및 튜불린 관련 단백질의 손실을 유발하여 신경세포 수상돌기와 축삭의 형태학적 변형을 초래합니다.

뇌에서 NFT의 출현은 일정한 패턴을 따르는 것처럼 보이므로 Braakand Braak은 세미나 논문에서 신경병리학적 발견을 기반으로 AD를 6단계로 분류할 것을 제안했습니다[44,75]. 생리학적 조건에서 단백질 타우(tau)는 주로 축삭에 국한되어 있습니다. 이는 미세소관의 안정화에 필수적입니다[76].

tau는 단백질의 펼쳐진 구조로 인해 쉽게 접근할 수 있는 85개의 잠재적인 인산화 부위를 갖고 있기 때문에 인산화 가능성이 높습니다[77]. 타우는 AD의 초기 단계에서 체성돌기질 구획으로 잘못 위치화(잘못 분류)된 것으로 밝혀졌습니다.

NFT 부하는 인지 저하 및 시냅스 손실과 상관관계가 있기 때문에[74], 타우 정렬의 역할은 AD[78]에서 제안되었으며, 이는 질병 진행 단계를 결정하는 진단 기준으로 사용됩니다[79].

흥미롭게도 타우의 비정상적인 인산화는 NFT 형성 이전에도 감지 가능합니다. 일치하지 않는 점은, 타우의 감소는 전임상 AD 모델에서 유익한 효과를 갖는 반면, 축삭에서 수상돌기로의 타우미스 국소화는 해로운 효과를 갖는다는 것입니다[80,81].

일반적으로 AD에서 발견되는 타우의 주요 변형은 과인산화, 잘못된 분류, 한 쌍의 나선형 필라멘트를 형성하는 도구고체 및 필라멘트의 집합, 미세소관으로부터의 해리 및 기타 번역 후 변형입니다[78].

타우를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 AD와 연관되지 않았습니다. 그러나 tauknockout 마우스는 매우 경미한 신경돌기 성장 변화를 나타내며 미세소관 관련 결함은 없습니다[82,83]. 인간 연구 결과에 따르면 AD 환자에서 미세소관 밀도가 감소하지만 이러한 감소는 놀랍게도 타우 이상과 관련이 없습니다[84].

위와 일관되게, 단순한 타우 기능 상실만으로는 AD에서 관찰되는 미세소관의 상실을 설명하기에 충분하지 않으며 다른 기전이 관련될 수 있습니다. AD에 대한 여러 타우 표적 치료법이 제안되었습니다.

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