만성 신장 질환에 대한 조기 예측 모델

추상적인

최근 몇 년간 만성신장질환(CKD) 발병률이 높아짐에 따라 말기 신부전(ESRD)이 발생하기 전에 고위험군을 식별하기 위한 보다 나은 조기 예측 모델이 필요합니다. 우리는 "Tianjin Medical University Chronic Diseases Cohort"에서 348명의 피험자(116개 사례 및 232개 대조군)에서 내포 사례-대조군 연구를 수행했습니다. 모든 대상자는 기준선에서 CKD가 없었고 8월 2일018까지 5년 동안 추적 관찰되었습니다. 다변량 Cox 회귀 분석을 사용하여 CKD 위험과 관련된 5가지 비유전적 위험 요소를 발견했습니다. UK Biobank 및 기타 데이터베이스의 GWAS 분석에서 얻은 SNP(single nucleotide polymorphisms)를 선택하기 위해 로지스틱 회귀를 수행했습니다. 로지스틱 회귀 모델과 자연 로그 OR 값 가중치를 사용하여 CKD 유전적/비유전적 위험 예측 모델을 설정했습니다. 또한 최종 종합예측모델은 두 최적모델의 산술합이다. 예측모델의 AUC는 0.894, 민감도는 0.827, 특이도는 0.801이었다. 우리는 연령, 당뇨병, 요소 질소, TGF- 및 ADMA의 정상적인 높은 값이 CKD에 대한 독립적인 위험 요소라는 것을 발견했습니다. 조기에 CKD를 발병할 가능성이 가장 높은 개인을 식별하는 데 도움이 될 수 있는 포괄적인 예측 모델도 수립되었습니다.

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소개

만성 신장 질환(CKD), 특히 그 합병증은 전 세계적으로 공중 보건에 심각한 위협이 되고 있습니다. 1990년에서 2017년 사이에 전 세계적으로 CKD로 인한 모든 연령의 사망률이 41.5% 증가했습니다1. 단면 연구에 따르면 중국의 만성 신장 질환 유병률은 약 10.8% 2였으며 이는 중국에 약 1억 1,950만 명의 CKD 환자가 있음을 의미합니다. 중국.

현재까지 3세, 여성 4세, 비만 5세, 진성 당뇨병6을 포함한 특정 위험 요인이 만성 신장 질환과 밀접한 관련이 있습니다6. 최근에 CKD와 관련된 여러 바이오마커가 발견되었습니다. 이전의 몇 가지 연구에서는 ADMA(비대칭 디메틸아르기닌) 수치가 높아지면 신장 손상을 일으킬 수 있다고 밝혔습니다7. 여러 연구에서 ADMA가 CKD 사망률8-10을 예측하는 강력한 바이오마커라고 지적했습니다. 또한 NFAL(neutrophil gelatinase-associated lipocalin) 발현 수준은 신장 기능 장애의 정도와 상관관계가 있는 것으로 나타났으며, 이는 신장 기능이 보다 빠르게 감소할 위험이 높은 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다11. 또한, 혈청 CysC(시스타틴 C)의 감소는 eGFR 농도의 감소와 상관관계가 있습니다12. CysC는 혈청 크레아티닌과 함께 새로운 바이오마커 또는 일반 인구에서 신장 질환의 발생을 더 잘 식별하기 위한 혈청 크레아티닌의 대체물로 사용될 수 있다고 추측되었습니다13,14. TGF-(변환 성장 인자-)는 세뇨관 간질 섬유증의 주요 조절자이며 TGF- 신호는 다른 성장 인자 신호 경로에서 몇 가지 중요한 신장 손상 반응에 영향을 미칠 수 있으며 궁극적으로 CKD의 발병에 영향을 미칩니다. 이전 연구에서는 전 세계적으로 50개 이상의 단일 염기 다형성(SNP)이 신장 기능 지수 또는 CKD와 연관되어 있다고 보고했습니다19.

The treatment of chronic kidney disease and renal failure is costly and rarely effective. However, less than 5% of patients with early CKD report awareness of their disease20. Once CKD can be diagnosed, glomerular damage has reached over 50% and is usually irreversible. Effective prediction of chronic kidney disease can be immensely useful in this aspect. Therefore, several CKD prediction models for different populations were21–24 introduced. Recently, a study developed equations for predicting CKD based on 34 multinational cohorts25. Nevertheless, few models have considered both genetic and nongenetic risk factors. Although many prediction models reached high prediction power in a relatively large population, early prediction [at least when eGFR>60 mL/(min·1.73 m2 )]는 CKD 치료 및 예방에 필수적입니다. 이 연구에서 우리는 중첩 사례-대조군 연구에서 CKD에 대한 유전적, 비유전적(바이오마커 포함) 및 종합적인 위험 점수 예측 모델을 개발했습니다.

Cistanche tubulosa

논의

CKD의 조기 예측은 어렵습니다. 수십 년간의 연구 결과 당뇨병성 신병증, 원발성 사구체신염, 고혈압, 간질성 신염 및 다낭성 신장이 모두 CKD를 유발할 수 있음이 밝혀졌습니다. CKD에 대한 인식은 매우 낮습니다. 일단 CKD가 진행되면 ESRD에 투석 및 신장 이식이라는 마지막 치료가 필요할 때까지 치료가 일반적으로 제한됩니다. eGFR은 신장 기능의 민감한 지표입니다. 그러나 CKD의 조기 예측 인자는 아닙니다. 많은 바이오마커가 CKD에 대해 테스트되었지만, 대규모 샘플 크기의 전향적 코호트 연구에서 재평가가 필요합니다. 조기에 민감하고 수행하기 쉽고 비용 효율적인 예측 모델을 찾습니다.

우리는 "Tianjin Medical University Chronic Disease Cohort"26,27에서 CKD 예측을 위한 내포 사례-대조군 연구를 수행했으며, 이 분야에서 만성 신장 질환 발병의 5-년 확률 예측을 용이하게 했습니다. . 피험자의 평균 연령은 63세였습니다. 따라서 이러한 개인은 젊은 피험자보다 CKD를 개발할 가능성이 더 컸습니다.

우리는 전통적인 실험실 지표, 신장 기능과 관련된 여러 바이오마커 및 SNP 유전자좌를 결합하여 CKD 예측 모델을 개발했습니다. NGRS 모델에서는 당뇨병 및 연령25,28,29과 같은 다른 연구에서 사용된 일부 지표를 포함했을 뿐만 아니라 여러 바이오마커, 특히 TGF- 및 ADMA도 모델의 초기 CKD 예측 변수로 사용되었습니다.

CKD와 감수성 유전자 사이에서 수백 개의 연관성이 발견되었지만 큰 샘플 크기의 GWAS도 매우 중요한 결과를 얻었으며 유전적 요인은 예측 모델의 약간의 개선만 제공했습니다. 특정 SNP가 주어지면 유전적 상대 위험도(GRR)가 높을 수 있습니다. 그러나 일반 인구의 CKD 위험에 대한 기여도는 제한적이었습니다. 본 연구에 사용된 17개의 SNP는 모두 UK Biobank 및 기타 대규모 코호트의 GWAS에서 가져온 것입니다. 그러나 유전적 위험 모델(GRS)의 AUC는 0.643에 불과했고 종합 모델(0.889에서 0 .894). 일본의 한 연구에서는 유전자 예측자가 종합 예측 모델의 예측 효율성 향상에 크게 기여하지 않는 것으로 나타났습니다29. 특정 SNP가 표본 크기가 큰 GWAS(즉, 높은 유전적 상대 위험, GRR)에서 CKD와 매우 중요한 연관성을 가졌음에도 불구하고 표현형 분산에 대한 기여도는 제한적일 수 있습니다.

여러 바이오마커가 테스트되었고 예측 모델에 포함되었습니다. ADMA와 단독으로 혈장 TGF- 수준은 더 직접적인 사구체 여과 지표인 시스타틴 C보다 더 나은 예측 값을 제공했습니다. 이전 연구에서 우리는 TGF- 경로 유전자가 매우 초기 단계의 당뇨병성 신병증의 신장에서 높게 발현된다는 것을 발견했습니다. 신장 섬유증 및 감소된 여과가 발생하기 오래 전에 신장 생검. 실제로 조기 치료가 극복해야 할 또 다른 장애물이 될 수 있지만 eGFR을 감소시키기 전에 조기 바이오마커를 스크리닝하면 몇 년 더 일찍 CKD를 예측할 수 있습니다.

이 연구에는 몇 가지 제한점이 있습니다. 첫째, CKD 관련 바이오마커에 대한 연구는 만성 질환 코호트에서 선택된 내포된 사례-대조군 연구에서 수행되었으며 샘플 크기가 상대적으로 작았습니다. 따라서 연구 결과에 특정 편차가 있을 수 있습니다. 둘째, 우리의 위험 예측 모델은 만성 신장 질환의 발병에만 초점을 맞추었지만 만성 신장 질환이 신부전이나 다른 합병증으로 진행하는 것은 평가하지 않았습니다. 셋째, "천진 의과대학 만성질환 코호트"를 구성하는 참가자들은 대부분 도시 지역에서 근무하는 교사와 공무원이었다. 이 그룹의 사람들은 더 자제력이 있었고 건강에 더 많은 관심을 기울였습니다. 우리의 예측 모델을 다른 그룹의 사람들에게 적용할 수 있는지 여부는 더 많은 외부 검증이 필요합니다. 우리의 미래 연구는 CKD에 대한 예측 모델을 검증하고 개선하기 위해 더 큰 코호트에서 더 많은 신장 기능 관련 바이오마커를 탐지할 것입니다.

최근에는 수많은 예측 모델이 확립되어 의사 결정을 위해 클리닉에서 사용하게 되었습니다. 그 중에는 만연한 CKD22,28-31의 위험을 추정하는 몇 가지 모델이 있습니다. 그러나 인종, 생활 방식 및 지리적 환경의 차이로 인해 다른 인종 그룹의 만성 신장 질환에 대한 효과적인 예측 모델을 개발하는 것이 여전히 필요합니다. 위험이 낮은 개인이 의료 자원을 남용할 가능성을 방지하면서 가장 많은 혜택을 받는 개인에게 자원을 할당합니다.

계피 추출물

행동 양식

1. 연구 설계 및 모집단.

이 연구는 "Tianjin Medical University Chronic Diseases Cohort"의 참가자 348명을 대상으로 중첩 사례-대조군 연구로 설계되었습니다. 코호트는 2006년에 설립되었으며, 연간 신체 검사를 위한 초기 인원은 2068명입니다. 2018년 말까지 총 21,750명이 코호트에 모집되었으며 가장 긴 추적 기간은 13년이었습니다. 우리는 110개의 유전자좌에 대한 인구통계학적 마커, 실험실 마커 및 유전자형 결과를 수집했습니다(유전체 유전자형 데이터가 있는 380개 사례 포함). 우리는 다음 기준을 충족하는 환자를 선별했습니다: (i) 최소 5년의 추적 관찰 기간; (ii) 첫 번째 신체 검사에서 CKD가 없음; (iii) 1804명이 적격한 혈액 샘플 및 기타 중요한 정보; 116건이 사례군으로 선정되었습니다. 232명이 성별과 연령 ±3세 일치하는 대조군으로 선택되었고; 따라서 총 348명의 피험자가 포함되었습니다. 모든 피험자는 유전병 및 신독성 약물 사용의 가족력을 ​​부인했습니다.

이 연구는 Tianjin Medical University의 윤리위원회에서 검토 및 승인되었으며 모든 참가자는 정보에 입각한 동의서에 서명했습니다.

2. 진단 기준.

CKD의 진단 기준은 eGFR이었습니다.<60 mL/(min·1.73 m2 ) or positive proteinuria (≥1+). The glomerular filtration rate is estimated using the simplified Chinese MDRD equation 32. The determination of diabetes mellitus (DM) is based on the diagnostic criteria of diabetes published by the World Health Organization (WHO) in 1999: fasting plasma glucose≥7.0 mmol/L and/or 2 h postprandial glucose≥11 mmol/L. Obesity was defined as a body mass index (BMI)≥28 kg/m2 according to the recommendation of the "Guidelines for the Prevention and Control of Overweight and Obesity among Chinese Adults"33 by the Ministry of Health. Hypertension was defined as systolic blood pressure (SBP)≥140 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP)≥90 mmHg or a self-reported history of physician-diagnosed hypertension. The diagnostic criteria for hyperuricemia (HUA)34 were blood uric acid levels≥420 μmol/L in men and≥360 μmol/L in women.

3. 바이오마커의 측정.

12시간의 금식 후 참가자의 정맥혈 샘플을 오전 7시 30분~9시00에 비항응고제 채혈 튜브에 채취하고 실온에서 30분 동안 배양한 다음 4도에서 3000rpm으로 원심분리했습니다. 혈청을 분리하기 위해 10분 동안. 혈청은 분석 전 -80도에서 보관하였다. 공복 혈장 포도당, 혈청 크레아티닌, 요소질소, 혈청 요산, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 알라닌 아미노전이효소, 총 단백질, 알부민, 글로불린, 총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈 수치는 Hitachi 자동 생화학 분석기를 사용하여 측정했습니다. 시스타틴 C(CysC), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β), 비대칭 디메틸아르기닌(ADMA) 및 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린(NGAL)을 ELISA 키트(Shanghai Huyu Biotechnology Co., LTD)로 측정했습니다.

시탕슈 파우더

4. CKD 관련 비유전적/유전적 위험 인자의 선택.

여러 바이오마커를 포함한 21개의 잠재적 위험인자를 단변량 Cox 비례위험도모형에 통합한 후 유의인자를 설명변수로 삼아 다변량 Cox 비례위험도회귀모형에 통합하였다. 마지막으로 다섯 가지 비유전적 위험 인자를 얻었습니다. UK-Biobank 데이터베이스에 대한 데이터 액세스의 일부를 얻은 후 PLINK를 사용하여 eGFR, SCr 및 CysC를 포함한 신장 기능 관련 지표에 대한 GWAS(genome-wide association analysis)를 수행했습니다. GWAS의 결과는 맨해튼 플롯(보충 그림 S1)에 나와 있습니다. 이전 연구의 결과와 결합하여 10개의 유전자에 대한 총 10개의 SNP 유전자좌를 스크리닝했습니다(보충 표 S1). 한편, GWAS 데이터베이스, UCSC Genomic Bioinformatics Database, 아시아 또는 중국의 신장 기능 관련 표현형에 대한 GWAS 결과의 정보를 통합한 후35-37 높은 유전자형 상대 위험도(GRR)와 게놈 전체 다유전 점수(GPS)를 모두 가진 SNP 유전자좌 ) CKD에 대해 선택되었습니다. 마지막으로, 우리는 CKD에 대한 유전적 위험 모델을 구성하기 위해 24개의 유전자에서 총 27개의 SNP 유전자좌를 선택했습니다(보충 표 S2). 이 연구에서 선택된 27개의 SNP는 MALDI-TOF-MS(matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry) 플랫폼을 사용하여 348개의 내포된 사례-대조군 피험자에서 유전자형을 분석했습니다. Hardy–Weinberg 평형(HWE)은 27개의 모든 SNP에 대해 확인되었으며 HWE에 실패한 2개의 SNP를 삭제했습니다. 따라서 25개의 SNP에 대한 유전자형 데이터가 문서화되었습니다.

5. 예측 모델 개발.

본 연구에서는 다양한 위험인자의 OR 값에 대한 자연로그 가중치( )로부터 유전적 위험도(GRS) 모델과 비유전적 위험도(NGRS) 모델을 구축하였다. 비유전적 또는 유전적 요인 각각의 복합적 효과를 가중 방식으로 계산하고 최적의 조합 방법을 선택하여 CKD 예측 모델을 개발하였다. GRS 방정식은 CKD의 병인에 대한 각 후보 SNP 사이트의 다양한 기여도를 기반으로 설정되었습니다. 각 SNP 사이트는 CKD의 잠재적인 위험 요소로 간주되었습니다. 여러 조합을 설정하고 최적의 조합을 스크리닝하기 위해 로지스틱 회귀 분석에서 서로 다른 OR(또는 ) 값에 의해 CKD 발병 기여도에 대한 서로 다른 가중치를 결정했습니다. 가중 유전적 위험 점수(ωGRS)를 사용하여, ωGRS{{0}} I 1 iGi (i는 i번째 SNP의 가중치, Gi는 i번째 SNP의 대립유전자의 수이고 값을 0으로 지정하고, 1, 2). 가중치는 SNP의 교차비(OR)의 자연 로그이며 추정된 효과(계수)일 수 있습니다. 각 개인에 대해 ωGRS는 로지스틱 회귀 분석에서 각 SNP 사이트의 OR( ) 값으로 가중된 위험 대립 유전자 수의 합입니다. 자세한 내용은 공식 (1)을 참조하십시오.

위 공식에서 가중치를 미리 고정하기 위해 표본 크기가 크고 신뢰도가 높은 연구(예: 메타 분석)에서 로그 변환된 단일 위험 대립 유전자의 값을 실제 모델 구성의 가중치로 사용했습니다. 비유전적 위험 점수 모델의 구성 원리는 GRS와 동일합니다. 즉, 확인된 CKD 관련 비유전적 위험인자(예: TGF- 의 정상 높은 값, 노인)의 CKD 발생에 대한 기여도에 따라 로지스틱 회귀 분석의 서로 다른 OR(또는 ) 값이 사용됩니다. CKD 발병에 대해 다른 가중치를 결정하고 다른 조합을 설정하고 최적의 조합을 선택합니다. 가중 비유전적 위험 점수(ωNGRS)가 사용되었으며, ωNGRS= I 1 iSi(i는 CKD 발병 위험에서 i번째 해당 비유전적 위험 인자의 가중치이고, Si는 i번째 해당 비유전적 위험 인자임), 가중치는 다양한 위험 요인의 로지스틱 회귀 분석으로 얻은 OR 값의 자연 로그를 취합니다. 모든 개인에 대해 ωNGRS는 로지스틱 회귀 분석에서 서로 다른 비유전적 위험 요소의 OR( ) 값으로 가중된 위험 요소의 합입니다. 자세한 내용은 공식 (2)를 참조하십시오.

상기 식에서 S는 비유전적 위험인자의 집합 벡터를 의미한다. 1}}). 본 연구에서 사용된 값은 로지스틱 회귀분석에서 각 비유전적 위험인자의 값이었다.

포괄적인 위험 평가 모델의 구축은 최적의 GRS 모델과 두 모델의 합인 NGRS 모델을 통합합니다. 자세한 내용은 공식 (3)을 참조하십시오.

6. 예측 모델 평가.

구성된 GRS 모델, NGRS 모델, 종합예측모델의 평가는 ROC(Receiver Operating Characteristic Curve) AUC(Area under the Curve) 방식을 채택하였다. MedCalc 소프트웨어를 사용하여 ROC 곡선의 최적 절단점과 최적 절단점에서의 민감도 및 특이성을 결정했습니다. 마지막으로 구축된 CKD 예측 모델의 예측 유효성 평가를 실현한다. 구축된 GRS 모델, NGRS 모델 및 포괄적인 예측 모델은 부트스트랩 5중 교차 검증을 사용하여 중첩 사례-대조군 연구에서 내부적으로 검증되었습니다. 모든 데이터 분석은 SPSS 21.0 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 통계적 유의성은 임계값 P 값으로 결정되었습니다.<0.05.

모든 방법은 관련 지침 및 규정에 따라 수행되었습니다.

씨스탄슈 캡슐

결론

연령, 당뇨병, 크레아티닌의 정상 높은 수치, TGF- 및 ADMA는 CKD 발병률에 대한 독립적인 지표입니다. 우리 연구에서 분석된 유전적 요인이 CKD 발병률에 대한 제한된 예측 값을 산출했지만 포괄적인 예측 모델이 확립되었습니다. 조기에 적절한 개입을 통해 악화되거나 돌이킬 수 없는 상태가 되는 것을 방지할 수 있습니다.

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Jing Zhao1,4, Yuan Zhang1,2,4, Jiali Qiu1,4, Xiaodan Zhang1,4, FengjiangWei1 , Jiayi Feng1 , Chen Chen3 , Kai Zhang3 , Shuzhi Feng3, Wei‑Dong Li1

1 천진의과대학교 기초의과대학 유전학과, 천진 300070, 중국.

2 중국 천진 천진 의과 대학 공중 보건 학교.

3 천진 종합 병원, 천진 의과 대학, 천진 300052, 중국.

4 이 저자들은 동등하게 기여했습니다: Jing Zhao, Yuan Zhang, Jiali Qiu, Xiaodan Zhang