2부 섬유아세포 성장 인자 23 및 골다공증: 벤치에서 머리맡까지의 증거

CKD-MBD 병인에서 FGF23의 역할

인간의 미네랄 항상성은 주로 신장에 달려 있습니다. 고인산혈증, 저칼슘혈증 및 감소된 칼시트리올은 CKD 및 ESRD에서 신장 기능의 상실로 인해 발생하며, 이는 속발성 부갑상선기능항진증 및 CKD-MBD를 유발합니다[32]. FGF23의 출현은 속발성 부갑상샘기능항진증의 발병 기전에 대한 이해를 개혁했습니다[33]. 인산염 효과를 통해 인산염 수준을 조절하고 PTH 분비를 억제하는 FGF23의 능력 상실이 ESRD 환자에서 나타났고, 그 결과 고인산혈증이 발생하고 FGF23 수준이 증가했습니다. FGF23은 Klotho/FGFRs 경로[7]와 Klotho 비의존성 경로[16]를 통해 부갑상선 일차 세포에서 PTH 합성 및 분비를 직접적으로 차단할 수 있지만 간접적으로 부갑상선기능항진증을 유발할 수도 있습니다. CKD 및 ESRD 환자에서 고인산혈증에 의해 유도된 증가된 FGF23은 비타민 D 활성화를 억제하고 결과적으로 장에서 칼슘 흡수를 감소시킵니다[34,35]. 결과적으로 낮은 칼시트리올 수치와 저칼슘혈증은 부갑상선에서 VDR과 CaSR을 통해 PTH 합성 및 방출을 촉진하여 FGF23의 억제 효과를 무시합니다[18]. 진행성 신장 기능 장애는 결과적으로 부갑상선에서 VDR의 저반응성을 유발하고 [36] 더 과도한 PTH 합성과 부갑상선에서 CaSR [37]의 발현 감소로 인해 부갑상선 과형성을 유발하고 자율적이 될 것입니다 [38]. 이 과도한 PTH는 뼈에서 더 많은 칼슘 재흡수를 유발하여 뼈 구조의 이상을 초래합니다. 결과적으로, 높은 수준의 순환 FGF23에 의해 매개되는 골 세포에 대한 FGF23의 자동/주변분비 효과는 속발성 부갑상샘기능항진증에 더하여 CKD-MBD의 또 다른 가능한 병인입니다. CKD 모델에 대한 최근의 전임상 연구는 신부전으로 인한 과도한 FGF23 분비가 TNAP 억제 및 PPi 축적을 통해 골 무기질화를 상당히 억제한다는 것을 나타냅니다[39]. 골질에 대한 FGF23 중화의 효과는 CKD-MBD에서 치료 가능성에 대해 생체 내에서 조사되었습니다[40,41]. 항-FGF23 치료는 속발성 부갑상선기능항진증을 교정하고 칼시트리올 수치를 증가시켜 CKD 마우스의 골질을 상당히 개선하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 FGF23이 CKD 관련 골 질환의 핵심 인자임을 나타냅니다. 그럼에도 불구하고, CKD 동물 모델에 대한 다른 연구는 FGF23 중화가 고인산혈증 및 혈청 칼시트리올 상승을 악화시켜 동맥 석회화를 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. 따라서 FGF23 중화로 인한 전신 미네랄 교란은 CKD-MBD의 골질에 대한 이점을 제한하며 이는 확실히 심혈관 사건 및 사망 위험 증가에 기여합니다.

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골다공증 및 CKD-MBD에서 FGF23의 잠재적 임상 적용

현재의 임상 연구는 FGF23이 노인 및 CKD-MBD의 골 무기질화 감소와 독립적으로 연관되어 있다는 가설과 이러한 발견을 뒷받침하기에 불충분하지만, 여러 임상 연구에서 FGF23이 취약성 골절의 잠재적인 예측인자임을 보여줍니다. 높은 순환 FGF23 수준은 노인 남성의 전반적인 취약성 골절에 대한 독립적인 위험 요소인 것으로 밝혀졌습니다[29]. 또한, 앞서 언급한 세 가지 연구에서 FGF23 상승과 중등도 CKD 및 ESRD 환자 모두에서 취약성 골절 발생 사이의 독립적인 연관성을 발견했습니다[28,34,35]. FGF23 수치가 폐경 후 여성의 BMD와 독립적인 음의 관계를 가졌음에도 불구하고[1,4], 골감소증/골다공증과 정상 골량 사이의 효과적인 판별자는 아니었습니다[4]. 또한 혈액투석 환자의 골다공증 예측을 위해 FGF23 수준을 활용하면 식별력이 떨어졌다[44]. 다양한 취약성 골절 예측 모델(예: FRAX 점수, Q 골절)이 잘 확립된 임상 예측 변수(예: 성별, BMI, CKD, 알코올, 흡연 및 코르티코스테로이드 사용)를 기반으로 한다는 점을 고려할 때 현재 이를 통합하는 모델은 없습니다. 전신 및 국소 뼈 미네랄 항상성을 설명하는 임상 예측 인자. 증가하는 증거는 FGF23이 전신 골 미네랄 균형, 신장 기능 및 아마도 뼈 리모델링의 상태를 나타낼 수 있음을 나타냅니다. 따라서 취약성 골절 예측에 대한 FGF23의 부가가치는 골다공증 및 CKD-MBD 환자.

계피 추출물

일상적인 임상 실습에서 FGF23 측정

상업적으로 이용 가능한 FGF23 분석은 임상 용도로 검증되지 않았기 때문에 FGF23은 현재 일상적인 임상 실습에 적용할 수 없습니다. FGF23의 측정을 위해 Immutopics(1st and 2nd generation, San Clemente, CA, USA), Kainos(Tokyo, Japan), Millipore(Billerica, MA, USA), DiaSorin(Saluggia, Italy)의 4가지 면역측정법이 시판되고 있습니다. . 대부분의 분석법은 단백질 분해 절단 부위 근처에 위치한 N- 및 C-말단 도메인의 에피토프를 동시에 인식하여 온전한 251개 아미노산 단백질(iFGF23)을 검출합니다. 또한 Immutopics는 2개의 C-말단 에피토프에 대한 2개의 항체를 사용하여 iFGF23과 C-말단 조각(cFGF23)을 모두 정량화하는 분석법을 제공합니다. iFGF23은 밀리리터당 피코그램(pg./mL)으로 측정되며 건강한 개인의 정상 참조 범위는 11.7–48.6 pg./mL인 반면, cFGF23은 밀리리터당 상대 단위(RU)로 보고되며 정상 참조 범위입니다. 21.6–91.0 RU/mL [47]. iFGF23이 프로테아제 효소에 의해 분해되거나 정맥 천자 후 변경될 수 있기 때문에 두 개의 iFGF23 안정성 연구에서 원심분리에서 8-시간 지연 후 FGF23 수준이 감소하는 것으로 나타났지만 처리된 샘플을 -80°에서 보관한 후 악화의 증거는 없음을 발견했습니다. 다 [48]. 건강한 개인을 대상으로 한 생물학적 변동성 연구는 iFGF23 수준이 이른 아침에 최고조에 달하고 낮 동안 점진적으로 감소하는 주간 변동성을 가지고 있음을 밝혔습니다[47]. 이에 비해 cFGF23의 농도는 하루 종일 약간 증가할 수 있으며[49], 식이 또는 인산염 섭취 후에는 큰 변화가 없습니다[50]. cFGF23의 안정성 및 생물학적 가변성 이점에도 불구하고 cFGF23 분석은 iFGF23 분석보다 특히 진단 및 예후 연구에 더 적합할 수 있습니다. 대조적으로 iFGF23은 진단 및 치료 연구에서 FGF23의 생물학적 효과를 나타내는 데 능가할 수 있습니다. 왜냐하면 c-말단 단편이 생리학적 활성 FGF23에 역조절 효과를 가질 수 있기 때문입니다[51]. FGF23 생산 및 그 측정의 도식 요약은 그림 4에 설명되어 있습니다.

그림 4. FGF23 생산 및 면역 분석 측정. (a) 전사 및 번역이 완료된 후, FGF23은 Thr178에서 GALN13과의 O-글리코실화 또는 Ser180에서 세포외 세린/트레오닌 단백질 키나아제 FAM20C에 의한 인산화를 포함하는 2개의 번역 후 변형 경로로 전달될 수 있습니다. GALANT3에 의한 O-글리코실화 변형, 안정화된 형태는 온전한 FGF23이 절단되는 것을 방지할 수 있습니다. 대조적으로, FAM20C에 의해 인산화된 FGF23은 골세포/골아세포 내에서 N-말단 및 C-말단 조각으로 절단될 수 있습니다. 전체 길이(온전한) FGF23, N-말단 조각 및 C-말단 조각을 포함하는 이러한 펩티드는 순환계에서 검출될 수 있습니다. (b) C-말단 검정의 경우 검출 항체는 C-말단 에피토프에 결합하여 전체 길이 FGF23 및 이의 C-말단 단편을 모두 검출하는 반면, 온전한 FGF23에 대한 검정은 항체를 사용하여 FGF23 절단 부위 주변의 에피토프를 검출하여 완전한 -길이FGF23. 이 그림은 캐나다 온타리오주 토론토의 BioRender에서 출판 허가를 받아 생성되었습니다(계약 번호: DV237ONHF, 2021년 11월 19일). 약어: GALNT3, 폴리펩타이드N-아세틸 갈락토사미닐트랜스퍼라제 3; FAM20C, 세포외 단백질 키나제 FAM20C; Ser, Serine;Thr, 트레오닌.

씨스탄슈 캡슐

결론

FGF23의 중추적인 역할은 비정상적 골 형성을 유발하는 초생리학적 수준을 갖는 국소 및 전신 골 리모델링에서 발견되었지만, 조골 세포에 대한 직접적인 영향은 불분명하고 FGF23과 파골 세포 형성 및 골 흡수 사이의 논란의 여지가 있는 연관성이 남아 있습니다. 임상 연구의 현재 증거에 따르면 FGF23은 CKD-MBD에서 뼈 취약성의 위험 요소가 될 수 있지만 연령 관련 골다공증의 주요 원인은 아닙니다. 증가된 FGF23 수준은 뼈 미네랄 항상성의 비정상 상태를 나타낼 수 있지만 BMD 감소의 직접적인 지표는 아닙니다. 건강한 노인과 신장 기능이 손상된 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 증가된 FGF23 수치가 취약성 골절의 독립적인 위험 인자임을 보여주었기 때문에, 취약성 골절에 대한 향후 예측 모델은 FGF23을 뼈 미네랄 항상성 상태를 나타내는 인자로 통합할 수 있습니다. FGF23은 CKD-MBD의 허약함에서 추정되는 요인이며 연령 관련 뼈 손실에서는 적습니다. 병인의 미래 해명에는 바이오마커의 리모델링이 필요합니다.

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Cistanche가 신장에 미치는 영향

Cistanche는 수세기 동안 중국 전통 의학에서 널리 사용되어 온 약초입니다. 그것은 강력한 의학적 특성으로 알려진 Cistanche 식물에서 파생됩니다. 알려진 많은 이점 중에서 Cistanche는 신장 건강에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다.

신장에 대한 Cistanche의 주요 효과 중 하나는 신장 재생을 촉진하는 능력입니다. 연구에 따르면 Cistanche 추출물에는 신장 세포의 성장과 증식을 자극할 수 있는 활성 화합물이 포함되어 있습니다. 이것은 신장의 정상적인 기능을 회복하는 데 도움이 될 수 있으므로 신장 손상이나 질병으로 고통받는 개인에게 특히 유익할 수 있습니다.

또한 Cistanche는 이뇨 특성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌는데, 이는 소변 생성을 증가시키고 신체에서 독소 제거를 촉진할 수 있음을 의미합니다. 이 이뇨 효과는 전반적인 신장 기능을 향상시키는 데 도움이 되며 요로 감염 또는 기타 신장 관련 문제를 겪고 있는 개인에게 도움이 될 수 있습니다.

또한 Cistanche는 신장 염증이나 감염이 있는 개인에게 특히 유익할 수 있는 항염증 특성을 가지고 있는 것으로 여겨집니다. Cistanche는 염증을 줄임으로써 신장의 통증과 부종을 완화하는 동시에 치유 과정을 촉진합니다.

그러나 Cistanche가 신장 건강에 긍정적인 영향을 미칠 수 있지만 신장 질환 또는 기타 심각한 상태에 대한 단독 치료제로 사용해서는 안 된다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 특히 기존에 신장 문제가 있거나 다른 약물을 복용 중인 경우 새로운 약초를 일상에 도입하기 전에 항상 의료 전문가와 상담하는 것이 좋습니다.

결론적으로 Cistanche는 신장 재생, 이뇨 특성 및 항염증 효과를 포함하여 신장 건강에 유망한 효과를 보였습니다. 그러나 작용 메커니즘을 완전히 이해하고 효능과 안전성을 확립하기 위해서는 추가 연구가 여전히 필요합니다.

시탕슈 파우더

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Wachiranun Sirikul 1 , Natthaphat Siri-Angkul 2,3,4, Nipon Chattipakorn 2,3,4 및 Siriporn C. Chattipakorn 2,4,5,

1 태국 치앙마이 50200 치앙마이 대학교 의과대학 지역사회 의학과; wachiranun.sir@cmu.ac.th

2 신경 생리학 부서, 심장 전기 생리학 연구 및 훈련 센터, 치앙마이 대학교 의과 대학, 치앙마이 50200, 태국; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (NC)

3 치앙마이 대학교 의과대학 생리학부 심장 전기생리학과, 치앙마이 50200, 태국

4 Center of Excellence in Cardiac Electrophysiology Research, Chiang Mai University, Chiang Mai 50200, 태국

5 치앙마이 대학 치의학부 구강 생물학 및 진단 과학과, Chiang Mai 50200, Thailand