약리학 및 독성학 연간 검토 파트 2
Jul 28, 2023
이성질체 플라본은 4H-크로멘-4-원 코어의 2-아릴 치환기를 특징으로 하며 이러한 화합물은 다양한 식물성 에스트로겐으로 추가 대사됩니다. 바이칼레인은 중국 전통 의학에서 사용되는 약초에서 발생하며 단순한 2-페닐 치환체와 함께 유방암 세포에서 E2-유도 이동, 부착 및 침입을 감소시키는 GPER 길항제 역할을 합니다(66). E2-유도 세포 침입 및 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 발현 및 활성화를 억제했습니다(67).
이소플라본은 오이, 양파, 아스파라거스, 토마토와 같은 많은 야채와 과일에서 널리 발견되는 천연 화합물입니다. 최근 몇 년 동안 점점 더 많은 과학 연구에서 이소플라본이 인간의 면역력을 향상시키는 데 도움이 되는 매우 유익한 영양소라는 사실이 밝혀졌습니다.
첫째, 이소플라본은 자유 라디칼을 중화하고 자유 라디칼 활동을 억제하며 산화적 손상으로부터 세포를 보호할 수 있는 항산화제입니다. 이 항산화 효과는 인간의 면역력을 효과적으로 향상시키고 질병의 발생을 줄일 수 있습니다.
둘째, 이성화된 플라보노이드는 염증을 억제하는 효과도 있다. 연구에 따르면 염증은 심장병, 뇌졸중, 당뇨병, 암 등 많은 질병의 근원입니다. 이소플라본은 염증을 억제할 수 있기 때문에 인간의 건강을 보호하는 데 중요한 역할을 합니다.
마지막으로, 이소플라본은 또한 세포 분화 및 증식을 촉진하고 면역 기능을 강화하며 신체가 더 많은 항체와 면역 세포를 생성하도록 도와 신체의 면역을 강화할 수 있습니다.
일반적으로 이소플라본은 인간의 면역력을 향상시키고 질병의 발생을 줄일 수 있는 매우 중요한 영양소이다. 따라서 우리는 건강한 신체 및 정신 상태를 유지하기 위해 식이 구조의 합리적인 조합과 이소플라본이 함유된 식품의 증가에 주의를 기울여야 합니다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 또한 항 바이러스 및 항암 효과가있어 면역 체계의 전투 능력을 강화하고 신체의 면역력을 향상시킬 수 있기 때문에 Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다.
(-)-에피카테킨과 같은 폴리페놀성 카테킨은 녹차, 카카오 및 일부 과일에서 발생하며 잠재적인 건강상의 이점과 관련하여 상당한 관심을 끌었습니다. (-)-Epicatechin은 G-1(68)와 유사하게 혈관 확장을 위한 GPER 신호 경로를 활성화하고 마우스 골격근에서 미토콘드리아 생물 발생을 자극했습니다(69). (-)-에피카테킨의 합성 프로파길릭 에테르 유도체는 eNOS/NO 경로에서 활성을 유지했으며, 고정되었을 때 내피 세포의 단백질 추출물에서 GPER를 끌어내리는 친화성 컬럼으로 기능하여 (-)-에피카테킨을 GPER 리간드로 추가 검증했습니다. (70).
안토시아닌은 과일과 적포도주에서 발견되는 다양한 종류의 고색 플라보노이드로, 기능적 가치와 혈관 질환에 대한 잠재적 이점으로 인해 관심을 받았습니다. 아글리콘 델피니딘과 글리코실레이트 델피니딘3-글루코사이드는 수컷 쥐에서 빠른 NO 매개 혈관확장제 반응을 유도하는 데 있어 동등한 효능이 있었으며, 이 반응은 G-1 또는 E2를 사용한 조직 관류에 의해 모방되었으며 치료에 의해 상당히 감소했습니다. 이 경로에서 GPER를 연루시킨 G36과 함께(71).
제랄레논은 곡물과 곡류의 마이코톡신에 의해 생성되는 페놀성 마크로락톤이며 에피메릭 알코올 - 및 -제랄레논으로 대사됩니다. 광범위하게 발생하는 이러한 화합물은 동물과 인간에 의해 소비되어 생식계에 대한 에스트로겐 효과, 기타 독성 및 호르몬 의존성 암 발병의 잠재적 역할에 대한 우려를 제기합니다. 제랄레논은 GPER 작용제이며, 돼지 뇌하수체 세포와 분비선에 노출되면 GPER 메신저 RNA의 발현이 증가하지만 ER/이 아닌 GPER/PKC/p38 경로의 활성화가 마이크로RNA miR-7을 표적으로 삼습니다. FOS 유전자는 여포 자극 호르몬 합성 및 분비를 억제하여 생식 결함을 초래합니다(72, 73). 일반적으로 호르몬에 민감한 것으로 간주되지 않는 결장암 세포주에서 zearalenone은 MAPK 및 Hippo 경로 이펙터 YAP1을 통해 G15에 의해 억제되는 부착 독립적인 세포 성장 및 세포 주기 진행을 촉진하여 결장암 성장을 촉진하는 메커니즘을 제공했습니다. 74).
합성 내분비 교란 화학물질의 여러 구조적 부류는 GPER의 리간드이며 GPER 작용제/길항제 활동을 구별하기 위해 약리학적 스크리닝 접근법이 개발되었습니다. 이 방법은 GPER 활동을 평가하기 위해 G-1 및 G15에 대한 반응으로 MR5C 인간 섬유아세포의 형태 변화를 모니터링하기 위해 살아있는 세포 이미징을 사용했습니다(75). 비스페놀은 산업적으로 생산되며 전 세계적으로 대규모로 많은 소비자 제품에 통합되며 내분비 교란 화합물의 가장 중요한 부류 중 하나입니다. 이러한 유사체는 일반적으로 ER보다 GPER에 대해 더 높은 상대적 결합 친화도를 나타내며 약한 에스트로겐이라는 고전적인 지정에 도전하는 저용량에서 핵외 신호 전달 경로를 시작합니다(76, 77). 플루오르화 비스페놀 유사체 BPAF는 GPER-발현 SKBR3 세포에서 형광 경쟁적 결합 분석법을 사용하여 측정한 결과, 모 화합물보다 GPER에 대해 9배 더 높은 친화도를 가졌으며, GPER-매개 비게놈 효과는 10-nM 농도에서 관찰되었습니다(78). . 제조업체가 설폰 BPS와 같은 유사체를 사용하여 BPA가 없는 대안으로 이동함에 따라 에스트로겐 활동에 대한 우려가 남아 있으며 관련 수용체에 대한 광범위한 맥락에서 추가 연구가 필요하고 모니터링 및 위험 평가에 대한 노력이 증가했습니다.
합성 GPER 표적 화합물
GPER가 에스트로겐 화합물의 활동에서 역할을 할 수 있다는 발견은(19-21, 79) ER/GPER의 활동을 구별하기 위한 새로운 약리학적 도구에 대한 중요한 필요성을 확립했습니다. 멤브레인 결합 GPCR을 위한 원자 분해능 구조를 얻는 문제와 이러한 GPER 구조의 부재는 GPER 표적 화합물을 설계하고 최적화하려는 구조 기반 접근법에 상당한 장애가 되었습니다. 결합된 가상 및 생체분자 스크리닝 접근법은 최초이자 현재까지 가장 널리 연구된 GPER 작용제인 G-1(80)(그림 3)를 발견했습니다.
이 전략은 형광 합성 E2- 핵 수용체 아형과 관련하여 선택적 GPER 결합을 나타내는 화합물을 구별하기 위한 프로브(80). 테트라히드로-3H시클로펜타[c]퀴놀린 스캐폴드의 구조 활성 연구를 위한 합성 의약 화학의 후속 적용으로 최초의 GPER 길항제인 G15(81)와 개선된 유사체인 G36(82)이 확인되었습니다. G-1의 활성, 선택성 및 GPER 의존성은 SKBR3(유방암)(19), Hec50(자궁내막암)(83) 및 MCF10A(정상 유방 epithelium)(84) 세포, 작은 간섭 RNA 녹다운 접근법(32, 83, 84)뿐만 아니라 GPER 녹아웃(KO) 마우스(85)의 다중 시스템을 사용합니다.
지금까지 조사된 이러한 화합물의 활동은 고농도(3–50 μM)에서 튜불린에 대한 보고된 영향을 제외하고 GPER가 결여된 세포와 마우스에는 존재하지 않습니다(86, 87). 이러한 검증된 GPER 선택적 G 시리즈 화합물은 라세미 혼합물로 시판되고 있으며 새로운 리간드를 특성화하고 GPER와 ER을 구별하기 위한 분자 생물학 접근법과 다양한 체외 및 생체 내 연구의 적용을 가능하게 했습니다. 세포, 조직 및 기관 유형. G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3의 (S, R, R)-거울상 이성질체 ]디옥솔5-일)-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온] 키랄(고성능 액체) 크로마토그래피로 얻었으며 최초의 GPER 표적 조사 신약(IND)인 LNS8801(88)로 발전하여 인간 임상 시험에 진입했습니다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).
G 시리즈 화합물을 식별하는 데 사용된 접근 방식은 또한 GPER의 활성에 결합하거나 영향을 미치지 않는 G 시리즈 화합물과 비교하여 독특하고 역 선택성 프로필을 나타내는 oxabicyclic 화합물 AB-1의 발견으로 이어졌습니다. ER/고전적 게놈 반응/전사(및 ER에 의해 매개되는 신속한 비고전적 신호 전달 경로를 길항함)의 작용제로 작용하는 동안(89). 이 선택성은 많은 ER 표적 화합물이 GPER와도 상호 작용한다는 점을 고려할 때 특히 주목할 만합니다. 예를 들어 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(4-하이드록시)타목시펜(체외 실험에 사용된 타목시펜의 활성 대사물질)은 GPER의 강력한 작용제입니다(20, 21, 90). 구조적으로 관련된 diphenylacrylamide tamoxifen-raloxifene hybrid, STX도 mHippoE-18 해마 클론 세포에서 GPER를 활성화했습니다(37, 91).
최근 리뷰(92-101)에 설명된 바와 같이 분자 도킹 연구, 분자 역학 시뮬레이션 및 가상 스크리닝 접근법을 가능하게 하는 GPER에 대한 전산 상동성 모델 개발에 상당한 노력이 집중되었습니다. 이 주제에 대한 심층적인 범위는 이 리뷰의 범위를 벗어나고 많은 화합물의 특성화가 불완전하지만 확인된 새로운 리간드를 선택하고 결합 및 기능에 관한 통찰력을 요약하는 것이 유익합니다.
pharmacophore로서 G-1 스캐폴드의 구조적 중요성은 GPER 바인딩을 유지하는 유도체를 생성하는 여러 합성 프로그램을 통해 확립되었습니다. 사이클로펜텐 그룹은 포화되어 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피라닐 그룹으로 대체되었습니다(98, 102, 103). 메틸렌 그룹은 카르복실레이트 및 카르복스아미드 작용기로 대체되었으며(97, 104), 5-브로모벤조[1,3]디옥솔 그룹의 바이아릴 유도체는 Suzuki-Miyaura 교차 결합에 의해 제조되었습니다(94). 또 다른 예에서, 5-브로모벤조[1,3]다이옥솔 그룹의 6- 위치에 접합된 형광 보론디피로메텐 디플루오라이드(BODIPY) 염료는 G-1의 구조를 모방하고 경쟁적 리간드를 나타냈습니다. SKBR3 세포에서 3H-E2 및 G15로 GPER에 결합(105). 아미드 결합된 인돌-티아졸 SAGZ5는 3D 약전 모델의 가상 스크리닝에 의해 확인되었고, G-1와 유사한 EC50 값을 갖는 HL60 세포에서 adenylate cyclase 및 후속 cAMP 형성을 활성화하는 GPER 작용제로 밝혀졌습니다. 106). 도킹 모델은 SAGZ5가 G-1에 대해 모델링된 것과 동일한 소수성 사이트에 결합한다고 제안했습니다.
G15 및 G36과 일부 구조적 유사성을 갖는 몇 가지 추가 GPER 길항제가 확인되었습니다. 피롤로벤족사지논 화합물 PBX1 및 PBX2는 경쟁적 결합 연구에 의해 GPER 리간드로 확인되었으며 10-μM 농도에서 SKBR3 세포 증식 및 100nM E2 및 G-1에 의해 유도된 암 관련 섬유아세포의 세포 이동을 억제했습니다(107 ). pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 및 dihydopyrrolo[1,2-a]quinoxaline(PQO-14c 및 DHPQO-15g)과 같은 추가 구조 관련 화합물이 확인되었습니다. 케모카인 수용체 CXCR4에 기초한 상동성 모델을 사용하고 G-계열 화합물과 유사한 결합 모드를 갖는 화합물을 가상으로 스크리닝함으로써 GPER 길항제로서(108). 이들 화합물은 GPER-발현 MCF7 및 SKBR3 세포에서 세포 사멸을 유도하였으며, 구조적 유사체는 p53 및 p21의 발현에 대해 상이한 효과를 나타냈다. 이 스캐폴드의 구조적으로 관련된 유사체는 관찰된 디하이드로피롤로 유도체의 증가된 활성과 함께 TNBC 세포에서 세포 증식을 억제했습니다(109).
G-1- 유도 칼슘 이동을 억제하는 벤질 아닐린 CIMBA를 설계하기 위해 상동성 모델링 접근법이 사용되었습니다(110). CIMBA의 구조는 G36의 비환식 유사체로 간주될 수 있으며, 퀴놀린 스캐폴드와 비교하여 증가된 형태적 유연성과 수용성을 제공합니다. 난소절제 마우스 모델에서 CIMBA의 복강내 주사는 E2-유도된 콜레스테롤 담석을 용량 의존적으로 예방하였다. 이러한 결과는 여성의 콜레스테롤 담석 질환을 치료하기 위한 신약 개발을 위한 GPER 길항제에 대한 추가 연구를 장려합니다.
ER의 힌지 영역/AF2 도메인(ER 17p라고 함)의 잔기 295-311에 해당하는 펩티드는 유방암 세포에서 세포사멸을 유도하고 ER 음성 종양 이종이식 모델에서 퇴행을 촉진했습니다(111). 이 펩타이드는 EGFR과 ERK1/2의 인산화를 감소시키고, c-fos 발현을 감소시키고, GPER의 프로테아좀 의존성 하향 조절을 유도하는 GPER의 역 작용제로 제안되었습니다(112). 이 활성은 더 큰 펩타이드의 N 말단을 기반으로 하는 짧은 합성 테트라펩타이드 PLMI에 의해 복제되었으며 처음 고려할 때 이러한 펩타이드는 다른 헤테로사이클릭 스캐폴드와 현저하게 다르게 보이지만 분자 도킹 연구는 예측된 GPER 결합에서 상관관계를 시사했습니다. 헤테로사이클 길항제 PBX-1 화합물(112)의 부위.
GPER-선택적 리간드 암에 대한 치료 기회
GPER는 광범위한 인간 암에서 발현되며, 진단, 예후 또는 치료적 개입으로서의 활동 또는 발현을 목표로 삼을 수 있는 역할을 제안합니다. GPER 발현은 특히 유방암, 자궁내막암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 결장암, 폐암, 신장암, 흑색종 등의 인간 암(또는 세포주)에서 문서화되었습니다(113에서 검토됨). 유방암(84), 자궁내막(114), 갑상선(115) 및 난소(116)를 포함한 많은 암 세포주에서 G-1는 증식 및 관련 신호 경로를 촉진합니다(그림 4). 그러나 증식 억제는 유방(117), 흑색종(118), 전립선(119, 120), 췌장(121) 및 기타 암 세포주에서도 보고되었습니다. 안드로겐 민감성 및 거세 저항성 암을 모두 포함하는 마우스 이종이식 전립선암 모델에서 G-1는 암 진행을 억제하지만 거세 저항성 질환에서만 억제했습니다(119, 120). 사용된 G-1 농도뿐만 아니라 세포 증식 메커니즘의 차이가 이러한 시험관 내 차이를 설명할 수 있습니다.
인간의 경우 GPER 발현은 유방암(122–124), 자궁내막암(125) 및 난소암(126)의 불량한 결과와 관련이 있습니다. GPER 발현은 일치하는 원발성 종양과 비교하여 유방암 전이에서 증가하지만(127, 128) 흥미롭게도 타목시펜으로 치료받은 여성에서만 증가합니다(128). GPER 발현은 또한 아로마타제 억제와 비교하여 타목시펜으로 치료된 원발성 ER-/GPER-양성 유방 종양에서 감소된 종양 성장 억제와 관련이 있습니다. 이 차이는 GPER를 발현하지 않는 원발성 ER 양성 유방 종양에서는 나타나지 않습니다(123, 124). 자발적 유방 종양 형성의 MMTV-PyMT 쥐 모델에서 글로벌 GPER 발현의 역할이 평가되었습니다. 야생형 마우스에 비해 GPER KO 마우스는 전이가 감소된 더 작은 종양을 생성했으며, 이는 생체 내에서 GPER가 원종양 형성 기능을 가지고 있음을 시사합니다(129). 이 발견이 종양 세포 또는 간질 세포(예: 면역 세포 또는 섬유아세포)에서의 발현으로 인한 것인지는 아직 알려지지 않았습니다.
GPER의 작용제로서 유방암(세포)에 대한 (4-하이드록시)타목시펜의 효과는 광범위하게 조사되었으며 복잡합니다. 타목시펜 내성 MCF7 세포는 GPER-의존성 경로를 통해 타목시펜에 대한 반응으로 증식했으며(127, 130), GPER 녹다운 또는 G15 처리(81, 127)에 의해 차단되었습니다. Tamoxifen은 proapoptotic 전사 인자 Foxo3의 세포질 전좌를 유발했으며, 이는 차례로 저항 메커니즘에 기여할 수 있습니다(32, 90). 타목시펜은 또한 GPER를 통해 유방암 세포 이동(131)과 타목시펜 내성 세포(132)에서 아로마타제 발현을 증가시켰습니다. 생체 내에서 타목시펜 내성 MCF7 이종이식편은 G15 처리 시 타목시펜에 대한 감수성을 회복했습니다(127). G15는 상피-간엽 전이를 억제함으로써 유방암 세포를 독소루비신에 감작시켰습니다(133). 마지막으로, G-1(타목시펜 및 풀베스트란트뿐만 아니라)은 ER 음성 및 ER 양성 유방암 세포 모두의 자연 살해 세포 매개 살해를 증가시켰으며, 이는 면역 조절에서 GPER의 또 다른 가능한 역할을 시사합니다(134).
생체 내에서 GPER 작용제 및 길항제의 효과는 종양 관련 면역 및 간질 세포(예: 섬유아세포, 지방세포 및 혈관 세포)를 포함하여 종양 세포를 넘어선 GPER의 광범위한 발현으로 인해 복잡해집니다. GPER 및 G-1의 항염증 효과는 GPER 결핍 마우스에서 염증 유발 간 종양 형성 가속화에 의해 입증된 바와 같이 암 시작 및 조기 진행에 영향을 미칠 가능성이 있습니다(135). 유방암 관련 섬유아세포에서의 GPER 발현은 또한 암 진행(136-138)에서 역할을 암시하며, 여기서 암세포의 이동과 침입을 촉진합니다(139-141). 유방 및 비만(142)과 같은 지방이 풍부한 조직의 지방세포는 또한 여러 암(143)의 발암에 기여합니다. 지방세포는 아로마타제를 발현하여 국소 에스트로겐 수치를 증가시킬 뿐만 아니라 많은 아디포카인과 일반적으로 종양 형성을 촉진할 수 있는 전염증성 사이토카인 및 호르몬을 생성합니다. G-1은 비만과 대사 기능 장애(144), 염증(113, 145), 화학 요법으로 유발된 심장 독성(146)을 감소시키기 때문에 다양한 메커니즘을 통해 유방암 및 기타 암의 발생률을 줄이거나 결과를 개선할 수 있습니다.
GPER는 또한 많은 다른 암 유형에서 중요한 역할을 합니다. G-1는 부분적으로 염증과 섬유화를 억제하여 간 종양 형성을 감소시켰습니다(135). 대조적으로, 비소세포 폐암에서 종양 부담은 E2 또는 G-1 치료로 증가했고 G15 치료로 감소했습니다(147, 148). 흑색종 세포에서 G-1(및 타목시펜)는 시험관 내에서 증식을 억제했으며(149), 항 PD-1 항체 요법과 결합했을 때 G-1 프라이밍은 종양 감소로 이어졌습니다. 성장, 흑색종 보유 마우스의 생존율을 실질적으로 향상시킵니다(118). G-1 병용 면역 체크포인트 억제 요법도 췌장암 모델에서 효능을 보였다(121). 이러한 결합 요법은 면역 기억으로 이어져 종양 재도전을 방지하고 종양 및 면역 세포에 광범위한 효과를 시사합니다(118). 이러한 연구는 암에서 G-1에 대한 IND 승인과 2019년에 G-1의 첫 번째 임상 1상 시험 시작으로 이어졌습니다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516).
심혈관계
에스트로겐은 심혈관 기능의 조절에 중요한 역할을 하며, 따라서 그 수용체는 심근경색(관상동맥질환), 죽상동맥경화증, 동맥 및 폐동맥 고혈압, 심부전을 비롯한 여러 심혈관 질환에 대한 치료적 개입의 잠재적인 표적이 됩니다. 에스트로겐의 역할은 같은 연령의 남성에 비해 폐경 전 여성에서 고혈압 및 관상동맥 질환의 발병률이 더 낮고 폐경 후 두 질환의 실질적인 증가로 예시됩니다(150, 151). 심혈관 기능 및 질병 조절에서 GPER의 역할은 G-1를 사용하여 널리 입증되었으며 혈압, 혈관신생, 심근 기능 및 염증 조절을 포함합니다(152).
G-1는 E2와 마찬가지로 주로 여러 혈관(설치류, 돼지 및 인간 기원) 내에서 산화질소 생산을 통해 혈관 이완을 유도하고 쥐의 혈압을 급격하게 낮추는데, GPER KO 쥐에서는 효과가 없었습니다(31, 71, 153–155). 조기 이완기 기능 장애(박출률이 보존된 심부전)가 있는 염분 의존성 고혈압에서 mRen2.Lewis 쥐를 사용하여 만성 G-1 치료는 난소가 온전하고 난소 절제된 암컷의 심근 이완을 개선하고 심근 세포 비대 및 심장벽을 감소시켰습니다. 혈압의 명백한 변화가 없는 경우 두께(156, 157). G-1의 유사한 치료 효과가 노화된 쥐(158)와 AngII 유발 고혈압 쥐(159)에서 발생했습니다.
G-1 치료(14개월령에서 2주 동안)는 또한 고령(160세)에 발생하는 암컷 자궁 내 성장 제한 자손(즉, 저체중 출생) 쥐의 고혈압을 역전시켰습니다. G-1를 통한 GPER 효능 효과 외에도, G36은 AngII 유도 혈관 수축 및 따라서 고혈압(161). 당뇨병성 심근병증의 쥐 모델에서 평균 동맥압, 심장 무게, 동맥경화 및 심혈관 위험 지수는 E2 및 G-1 치료로 개선되었으며 E2의 유익한 효과는 G15에 의해 억제되었습니다(162). 동맥성 고혈압 외에도 G-1는 난소 절제된 암컷(163) 및 수컷(164) 마우스에서 심장 및 골격근 기능 이상을 역전시켜 폐동맥 고혈압 치료에 효과적이었습니다.
관상동맥질환으로 이어질 수 있는 죽상동맥경화증은 혈중 지질 수치 상승과 만성 염증 상태로 인해 발생합니다. G-1는 식이 유도(165) 및 유전 모델(166) 모두에서 다양한 작용을 통해 죽상동맥경화증 발병을 예방했습니다. 첫째, G-1는 혈장 콜레스테롤 수치를 감소시켰습니다(아래 참조)(144). 둘째, G-1는 분화를 유도하고 관상동맥 평활근 세포 증식을 억제했습니다(167). 세 번째로, G-1는 생쥐의 죽상동맥경화증의 다이어트 유발 모델에서 염증을 감소시켰습니다(165). GPER에 대한 항염증제 역할과 일관되게, GPER KO 마우스는 난소 온전한 마우스와 난소절제된 마우스 모두에서 죽상동맥경화증뿐만 아니라 염증 세포의 증가된 축적을 나타냈다(165). 넷째, G-1와 E2는 인간 내피 세포에서 산화질소 생성을 유도하고(둘 다 G36에 의해 억제됨)(165) 향상된 혈관확장(166)을 유도합니다. 내피 기능 장애 및 감소된 NO 생성은 죽상동맥경화증 및 혈관 질환의 특징입니다(151, 168).
내분비 및 대사
대사 항상성은 남성과 여성에서 차등적으로 조절되며(169, 170), 폐경 전 여성은 같은 연령의 남성에 비해 비만과 당뇨병 발병률이 낮습니다. 아마도 에스트로겐의 결과인 이러한 보호 효과는 폐경 후 소실됩니다(171, 172). 이 성별 차이와 에스트로겐 결핍의 영향은 생쥐에서도 나타납니다(173, 174). 폐경 후 여성과 난소 절제 마우스에서 에스트로겐 대체 요법은 체중 증가 및 이와 관련된 부작용을 완화할 수 있습니다(173-176).
GPER 발현은 체중, 에너지 소비 및 포도당 항상성과 관련이 있습니다. 이것은 GPER KO 생쥐가 증가된 체중과 비만(내장 및 피하 저장소 모두에서), 이상지질혈증, 인슐린 저항성 및 포도당 불내성을 나타냈다는 사실에 의해 입증됩니다(153, 177-180). GPER가 기초 대사를 조절한다는 것은 정상적인 일일 음식 섭취량이나 운동 활동에 변화가 관찰되지 않았지만 GPER KO 생쥐에서 에너지 소비가 감소했다는 사실로부터 결론을 내렸습니다. 열 발생 유전자의 갈색 지방 조직 발현 감소 관찰과 일치합니다. 분리 단백질 1 및 3-아드레날린성 수용체(177, 179). 흥미롭게도 음식 섭취량에는 전반적인 차이가 없었지만 암컷 GPER KO 생쥐는 렙틴과 콜레시스토키닌의 단기 섭식 억제에 대해 더 낮은 민감도를 보였습니다(179). 이 효과와 일관되게, 난소 절제된 쥐의 G-1 처리는 음식 섭취량의 급성 일시적 감소로 이어졌습니다(181).
에스트로겐 결핍(즉, 난소 절제술) 또는 고지방식(HFD)을 통한 비만 모델을 사용하여 체중 증가 후 만성 G-1 치료는 체중 및 지방 조직 손실, 순환 지질 수준 개선 및 증가로 이어졌습니다. 음식 소비나 이동에 변화가 없는 에너지 소비(144). 유사하게, 제지방량 또는 골밀도/미네랄 함량의 변화는 관찰되지 않았습니다. 골격근뿐만 아니라 백색 및 갈색 지방 조직 모두에서 G-1 처리는 염증, 저산소증 및 혈관신생과 관련된 많은 유전자의 발현을 감소시키면서 미토콘드리아 생물 발생 및 지방산 산화와 관련된 유전자의 발현을 증가시켰습니다. 144). 중요한 것은 이전에 관찰된 바와 같이(165), 난소 절제된 마우스의 G{6}} 처리는 에스트로겐 보충(182)에서 발생하는 것처럼 자궁 흡수(144)로 이어지지 않았습니다.
GPER KO 생쥐는 또한 더 높은 혈장 포도당과 손상된 인슐린 민감성 및 포도당 내성뿐만 아니라 결함 있는 포도당 및 에스트로겐 자극 인슐린 분비를 나타냈습니다(177-179). streptozotocin으로 유발된 1형 당뇨병 모델에서 암컷 GPER KO 생쥐는 혈당이 높을 뿐만 아니라 췌장 인슐린과 췌장 세포 함량이 감소한 것으로 나타났습니다(183). 섬 생존을 촉진하는 것 외에도(183), GPER는 E2 및 G-1에 대한 반응으로 고립된 섬에서 인슐린 분비를 매개했으며, 둘 다 GPER KO 생쥐의 섬에서 또는 G15로 GPER 억제에 의해 감소되었습니다(184). 마지막으로, GPER KO 생쥐가 아닌 난소 절제된 야생형 쥐는 급성 및 만성 에스트로겐 치료에 개선된 포도당 항상성으로 반응하여 생체 내 에스트로겐 기능에서 GPER의 역할을 추가로 밝혔습니다(178, 179).
위에서 설명한 모델은 또한 인슐린 저항성과 포도당 불내성을 포함한 대사 기능 장애를 초래했습니다. G-1로 치료하면 포도당 및 인슐린 내성 테스트와 공복 포도당 및 인슐린 농도 감소로 밝혀진 바와 같이 포도당 항상성이 개선되었습니다(144). 난소 절제술, 스트렙토조토신 및 HFD를 사용하여 중증 폐경 후 2형 당뇨병의 쥐 모델을 생성한 한 연구에서 에스트로겐과 G-1 치료가 공복 혈당과 HOMA-IR(인슐린 저항에 대한 항상성 모델 평가)을 개선한 것으로 나타났습니다. 에스트로겐의 유익한 효과가 G15에 의해 역전되었습니다(162). GPER가 또한 인간에서 인슐린 분비를 향상시키는 기능을 하는 것은 G-1 자극 시 포도당 자극 인슐린 분비가 증가하는 반면 글루카곤 및 소마토스타틴 분비가 감소하는 제2형 당뇨병 환자로부터 분리된 췌도에서 입증되었습니다(185, 186). .
다른 시스템에서 GPER 선택적 리간드의 작용
GPER는 피부에서 발현되고 다양한 역할을 합니다. 에스트로겐 유발 멜라닌 생성에서 GPER의 역할은 GPER 조절제가 기미 및 기타 피부 색소 침착 장애에서 응용될 수 있음을 시사합니다(187, 188). 황색포도상구균으로 인한 피부 및 연조직 감염에서 G-1는 전반적인 호중구 축적 감소를 통해 진피 괴사를 감소시키고 직접적인 살균 효과 없이 세균 제거율을 증가시킵니다(189). 관찰된 성별 차이와 상처 치유에서 에스트로겐의 역할(190, 191), GPER KO 생쥐의 치유 감소(R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., 미발표 결과), 피부 상태 및 상처 치유에서 GPER 작용제 치료에 대한 추가 기회를 제안합니다.
간담도계와 관련하여 에스트로겐은 간과 담낭 모두에서 다양한 기능을 수행하여 간 기능을 보호하고 지방간염을 감소시키며 담석 형성을 촉진합니다. 에스트로겐과 제니스테인은 부분적으로 GPER를 통해 간세포를 미토콘드리아 기능 장애와 트리글리세리드 축적으로부터 보호했습니다(192). DHEA는 GPER를 통해 작용하는 에스트로겐으로의 전환을 통해 쥐의 비알코올성 지방간염을 감소시켰습니다(47). 에스트로겐에 의해 촉진되는 담석 형성은 GPER와 ER 모두를 포함하며, 설명된 두 수용체에 대한 뚜렷한 콜레스테롤 결정화 경로가 있습니다(193). 또한, GPER KO 생쥐에서는 담석 형성이 없었지만 야생형 생쥐에 에스트로겐과 G-1를 처리하면 담석 형성이 증가했습니다(193, 194). 반대로, 담석 형성은 G36 유사체, CIMBA와 같은 선택적 GPER 길항제에 의해 감소되었으며, 길항제로 GPER를 표적으로 삼는 것이 이 상태에 대한 치료 기회를 나타낼 수 있음을 시사합니다(110).
위장관에서 G-1는 운동 기능(즉, 근육 수축성 및 그에 따른 운동성), 내장 통증(195, 196) 및 감소된 결장 선와 세포 손상을 통한 장 허혈/재관류 후 재관류 손상을 감소시킵니다(197). G-1는 또한 크론병 모델에서 사망률과 조직 손상을 감소시켰고(198), GPER 활성화는 또한 급성 대장염 모델에서 장 염증을 약화시켜 장 점막 장벽 기능을 개선했습니다(199, 200). GPER의 장 발현은 크론병(198), 궤양성 대장염(201) 및 과민성 대장 증후군(202)에서 증가하는 것으로 보입니다.
GPER는 신장 동맥 및 소엽간 동맥 혈관 색조를 포함하여 신장 기능의 여러 측면을 조절합니다(203, 204). 에스트로겐과 G-1는 GPER 활성화를 통해 신세뇨관 삽입 세포(205)에서 H 플러스 - ATPase 활성을 자극하고 생체 내에서 Na 플러스 배설을 조절했습니다(206). GPER 작용제인 Icariin은 신장 족세포를 세포사멸로부터 보호했으며(207), 고혈압성 신장병증에서 G-1는 혈압 변화를 동반하지 않고 단백뇨를 감소시켰습니다(208, 209). G-1는 또한 메토트렉세이트 치료로 인한 신장 세포 손상을 감소시켰습니다(210). 흥미롭게도, GPER KO 마우스는 심장 및 맥관 구조에서 관찰되는 바와 같이 Nox1의 조절을 통해 노화 관련 신장 섬유증 및 신장 질환이 크게 감소한 것으로 나타나 만성 신장 질환에서 GPER 길항제의 치료적 역할을 시사합니다(161, 211).
비생식 조직 및 질병에서 에스트로겐의 많은 유익한 효과는 면역 세포에서 광범위하게 발현되는 GPER를 통해 적어도 부분적으로 매개되는 항염증 효과를 포함하는 것으로 보입니다(145). 이와 일관되게, GPER KO 생쥐는 많은 모델(135, 165, 177, 179, 212)에서 염증 증가를 보인 반면, G-1 투여는 기도 과민성을 동반한 폐 알레르기를 포함하여 여러 생쥐 모델에서 염증을 감소시켰습니다(213). 만성 비만 및 당뇨병(144), 염증성 장 질환(198, 214) 및 만성 신경 질환(212, 215-218). 그 작용 중 G-1는 Th17 세포(219, 220)에서 항염증성 사이토카인 IL-10의 생성을 촉진하고 대식세포에서 지질다당류 유도 사이토카인의 생성을 감소시켰습니다(217). GPER 활동은 또한 모체 감염 및 태반 염증 시 태아 발달 및 신생아 생존 능력을 보호하기에 충분했으며, 이는 G-1(221)를 통한 치료 방법을 제안합니다.
GPER는 급성 및 만성 신경/신경퇴행성 질환(218)에서 일련의 보호 G-1 작용으로 입증된 바와 같이 중추 및 말초 신경계에서 광범위한 역할을 합니다. 다발성 경화증 모델(실험적 자가면역 뇌척수염)에서 G-1는 면역 반응성의 감소를 통해 중증도를 줄이고 증상의 시작을 지연시켰습니다(212, 217). 알츠하이머병 및 파킨슨병 모델과 외상성 뇌 손상 후 G-1는 부분적으로 신경염증을 줄임으로써 신경학적 기능의 여러 척도를 개선했습니다(222–225). 외상성 뇌 및 척수 손상 모델에서 G-1는 보호를 제공했습니다(223, 226, 227). 뇌졸중 모델에서 G-1는 개선된 신경 생존 신호(228, 233) 및 개선된 대뇌 미세혈관 기능(231)을 통해 경색 크기, 혈뇌 장벽 투과성 및 뇌졸중 유발 면역억제(228-232)를 감소시켰습니다. 성상세포(234)의 자가포식 또는 TL4- 매개 미세아교세포 염증 억제(229). G-1를 사용한 GPER 활성화는 또한 항우울제 및 항불안 효과를 나타냈으며(81, 235), 이는 GPER KO 쥐(236)에 대한 연구에서 뒷받침됩니다. 인지, 학습, 기억 및 기타 행동 효과(예: 전만증)도 G-1(222, 224, 237–241)의 작업을 통해 GPER와 연관됩니다.
결론 및 향후 방향
2015년(7) GPER의 약리학에 대한 마지막 검토 이후(7), GPER의 기능과 GPER 표적 리간드(작동제 및 길항제 모두)의 잠재적 응용을 이해하는 데 상당한 진전이 있었습니다. 새로운 천연 및 합성 화합물이 GPER 작용제 및 길항제로 확인되었으며, 이는 식물성 에스트로겐의 유익한 효과와 내분비 교란 물질의 유해한 효과에서 GPER의 역할을 시사합니다. 신체의 거의 모든 시스템에서 GPER 표적 리간드의 사용을 통해 자주 입증되는 새로운 GPER 작용 및 응용 프로그램의 지속적인 식별은 이러한 표적 리간드의 치료 개발 기회와 현재 및 개발 중인 약물의 GPER 효과 평가의 필요성을 예고합니다. . 2020년 진행성 암(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516)에 대한 G-1의 I/II상 임상 시험으로의 발전과 대사 장애 및 심혈관, 신장 및 간담도 질환, 면역, 신경계, 위장관 및 감염성 질환은 말할 것도 없고, GPER 표적 화합물은 약전에서 광범위하게 사용될 수 있습니다.
공개 성명서
저자는 Sandia Biotech, GPER G{{22 }} 개발 그룹, Linnaeus Therapeutics. 저자는 발명가에 대한 대학 정책에 따라 관리되는 로열티를 받을 자격이 있지만 라이센스 회사에 대한 지분은 없습니다.
감사의 말
이 분야에 대한 지식을 제공해주신 모든 분들께 감사드리며, 길이 제한으로 인해 인용되지 못한 분들께 사과드립니다. 저자는 National Institutes of Health R01 보조금 CA127731, CA163890 및 CA194496의 지원을 받았습니다. 투석 클리닉 Inc.; Autophagy, Inflammation 및 Metabolism의 Biomedical Research Excellence 센터(P20 GM121176); 및 뉴멕시코 대학 종합 암 센터(P30 CA118100).
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