전사체 프로파일링을 통한 Leontopodium Alpinum(Edelweiss) 캘러스 배양 추출물의 노화 방지 효과 Part 3
May 06, 2022
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3.4. 보습 효과와 관련된 LACCE 추출물의 체외 평가
피부 세포에서 발현되는 물과 글리세롤 수송 단백질을 코딩하는 Aquaporin 3(AQP3)의 발현을 이용하여 HaCaT 세포에 대한 LACCE의 보습 효과를 실시간 RT-PCR을 통해 조사하였다(그림 3C). 음성 대조군과 비교하여, AQP3 유전자는 LACCE 추출물의 첨가에 의해 유의하게 상향 조절되었다.cistanche tubulosa의 이점과 부작용흥미롭게도 LACCE 추출물의 농도가 증가함에 따라 AQP3의 발현이 3.19(0.1% LACCE)에서 4.5(1% LACCE)로 점차 증가했습니다.
3.5. 주름 개선제로서의 LACCE 추출물의 시험관 내 평가
우리는 실시간 RT-PCR을 통해 세포 성장을 촉진하는 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2)를 인코딩하는 마커 유전자를 사용하여 LACCE의 주름 개선 효과를 테스트했습니다(그림 3D). UVB 조사는 UVB 조사가 없는 음성 대조군과 비교하여 MMP-2의 발현을 유의하게 증가시켰습니다(0.{15}}5보다 작은 값으로 배수 변화 0.67). MMP{11}}의 발현은 UVB 조사에 대한 LACCE의 첨가에 의해 하향 조절되었습니다. 일반적으로 LACCE의 농도가 증가할수록 MMP{13}}의 발현은 점차 감소하였다. UVB가 조사되지 않은 정상 조건에서 MMP{14}}의 발현은 UVB를 조사한 0.5% LACCE에서와 유사했습니다.
3.6. LACCE의 안면 리프팅 및 눈가 주름 개선, 피부 탄력, 진피 밀도 및 피부 두께에 대한 임상 평가
LACCE의 생체 내 효과를 알아보기 위해 안면 리프팅 및 눈가 주름, 피부 탄력, 진피 밀도, 피부 두께 개선과 관련된 LACCE의 임상 평가를 수행했습니다. 이를 위해 40대 12명, 50대 9명으로 나누어 여성 자원봉사자 21명이 4주간 임상평가에 참여했다.
Cistanche 캔 안티 에이징
먼저 PRIMOS 고해상도 시스템을 사용하여 LACCEon 눈가 주름의 효과를 조사했습니다. 두 개의 서로 다른 거칠기 매개변수인 거칠기 평균(Ra)(그림 4A)및 제곱 평균 제곱근 거칠기(Rq)(그림 4B)가 분석되었습니다. LACCE와 위약으로 치료한 지 4주 후, Ra와 Rq 값은 두 샘플에서 모두 감소했습니다.cistanche tubulosa 추출물,그러나 Ra 및 Rq 값의 감소율은 위약 처리된 샘플보다 LACCE 처리된 샘플에서 훨씬 더 높았다(표 2). 예를 들어, Ra 값의 감소율은 2주와 4주에 각각 3.654%와 6.118%로 통계적으로 유의했습니다(p<0.05). similarly,="" the="" decrease="" rate="" for="" the="" rq="" value="" was="" 3.583%and="" 6.189%="" at="" two="" and="" four="" weeks,="" respectively,="" with="" statistical="" significance=""><0.05). moreover,="" the="" ratio="" of="" volunteers="" who="" displayed="" a="" reduction="" in="" the="" roughness="" parameters="" for="" the="" lacce-treated="" sample="" was="" much="" higher="" than="" that="" for="" the="" placebo-treated="" sample.="" for="" example,="" at="" four="" weeks,="" the="" ratios="" of="" volunteers="" showing="" a="" decrease="" in="" ra="" and="" rq="" values="" were="" 90.476%="" in="" the="" lacce-treated="" sample="" and="" 57.142%="" in="" the="" placebo-treated="">
그림 4. 안면 리프팅 및 눈가 주름, 피부 탄력, 진피 밀도 및 피부 두께 개선을 위한 LACCE의 생체 내 임상 테스트. Ra(A) 및 Rq(B) 값은 LACCE(1%)의 눈가 주름 효과를 관찰하기 위해 세 가지 다른 시점에서 PRIMOs 고해상도 시스템으로 측정되었습니다. 총탄성(R2)(C), 순탄성(R5)(D), 생물학적 탄력(R7)(E) 값을 측정하여 LACCE로 피부탄력을 관찰하였다. 진피 밀도(F) 및 피부 두께(G) 측정. 입가의 R 측정(H). 전/후:확률 p(반복 측정 ANOVA, 유의:*p<><><0.001).lacce lacebo="" b:="" probability="" p(repeated="" measures="" anova,="" significant∶="" 十="" p=""><>
Cutometer를 이용하여 LACCE가 볼 피부 탄력에 미치는 영향을 조사하였다. 총 탄성(R2), 순 탄성(R5) 및 생물학적 탄성(R2)(R7)의 세 가지 매개변수가 측정되었습니다(그림4C-E). LACCE 및 위약 치료 조건 모두에 대한 R2, R5 및 R7 값은 4주 동안 증가했습니다.cistanche tubulosa 리뷰,예를 들어, LACCE 처리 샘플의 R2 값은 0.728에서 0.752로 증가한 반면, 위약 처리 샘플의 R2 값은 0.74{ {10}} ~ 0.752(그림 4C). 더욱이, LACCE 처리된 샘플의 증가율은 위약 처리된 샘플보다 훨씬 더 높았다(표 3). 예를 들어, LACCE 처리 샘플의 증가율은 3.296(R2), 5.816(R5) 및 6.756(R7)인 반면, 위약 처리 샘플의 증가율은 1.621(R2), 2.895(R5), 4주에 3.378(R7)입니다. 그러나 두 시료 사이에 피부탄력 증가를 보이는 지원자의 비율에는 차이가 없었다.
Dermascan-C를 사용하여 진피 밀도와 피부 두께에 대한 LACCE의 효과를 조사했습니다. 두 샘플 모두 처리 4주 후 진피 밀도와 피부 두께의 증가를 보여주었습니다(그림 4F,G). 예를 들어, LACCE 처리 샘플의 진피 밀도는 26.708에서 28.168로 증가한 반면 위약 처리 샘플의 진피 밀도는 26.936 ~ 28.168(그림 4F). 진피 밀도 증가율은 치료 4주 후 LACCE 샘플(5.466%)이 위약 처리 샘플(3.118%)보다 훨씬 더 높았다(표 4). 다시 말하지만, 피부 두께 증가율은 치료 4주 후 LACCE 샘플(10.192%)이 위약 처리 샘플(4.829%)보다 훨씬 더 높았다. 흥미롭게도 많은 지원자들이 LACCE 치료 4주 후에 진피 밀도(90.476%)와 피부 두께(100%)의 강력한 증가를 보였습니다.
우리는 모아레 분석을 사용하여 LACCE가 입가의 안면 리프팅에 미치는 영향을 조사했습니다. LACCE 및 위약 처리 샘플 모두 안면 리프팅의 감소를 보여주었습니다(그림 4H). 그러나 안면거상술 감소율은 치료 4주차에 LACCE 샘플(2.541%)이 위약 샘플(0.437%)보다 훨씬 높았습니다. 안면 리프팅 감소를 보이는 지원자의 비율은 위약(57.142%)보다 LACCE(85.714%)에서 더 높았습니다.
3.7.RNA-Seq에 의한 LACCE에 대한 HaCaT 세포의 전사체 분석
LACCE 추출물은 미용제로서 여러 가지 긍정적인 효과를 나타내었지만, LACCE에 대한 인간 전사체의 변화를 조사하는 것은 주목할 만하다. 이를 위해 낮은 농도의 LACCE가 각질 세포에 미치는 영향이 작을 수 있다고 가정했기 때문에 낮은 농도 대신 1% LACCE 추출물을 사용했습니다. HaCaT 세포는 1% LACCE(처리)로 처리한 반면, 대조군 HaCaT 세포는 멸균수로 처리하였다. 3개의 생물학적 복제물이 RNA-Seg에 적용되었습니다. 시퀀스 읽기의 범위는 32.776,672에서 42,640입니다.{8}}(표 5). 6개 샘플 모두에서 판독의 90% 이상이 159,998개의 전사체를 포함하는 인간 참조 전사체에 매핑되었습니다(그림 5A). 유전자 발현 분석을 위해 FPKM(transcript per million) 값의 킬로베이스당 단편을 계산했습니다. 도 5B에 도시된 바와 같이, 3개의 처리된 샘플의 FPKM 값은 3개의 대조군 샘플의 FPKM 값보다 높았다. 중복된 전사체를 제거한 후 68,158개의 전사체 중 11,290개의 전사체만이 인간 각질세포에서 발현되었습니다(표 S1).
그림 5. 매핑 결과, FPKM(transcript of transcript per million) 값의 킬로베이스당 단편 분포 및 차등적으로 발현된 유전자의 시각화. (A)인간 참조 전사체에서 매핑된(주황색) 및 매핑되지 않은(회색)의 일부입니다. (B) 각 라이브러리에서 FPKM 값의 분포를 보여주는 상자 그림. (C) 모든 발현된 유전자에 대한 log1o(adj) 및 log2(FC)의 분포를 표시하는 화산 그림. 패드 및 FC는 각각 조정된 p-값 및 폴드 변경을 나타냅니다. 식별된 10개의 DEG는 파란색(하향 조절된 유전자, Down), 빨간색(상향 조절된 유전자, Up) 및 회색(크게 발현되지 않은 유전자, NS) 점으로 표시됩니다.
화장품에 사용되는 일반 LACCE(0.1%)보다 10배 높은 농도의 LACCE(1%)를 사용했지만 인간 각질세포의 전사체는 LACCE 처리에 대한 반응으로 크게 변하지 않았으며, 화산 플롯에 표시된 대로(표 S1 및 그림 5C).시스탄체 영국0.001 미만의 수정된 p-값과 1 이상의 log2(배수 변화)를 기반으로 LACCE에서 총 10개의 차등 발현 유전자(DEG)를 식별했습니다(표 6). 10 DEG 중,
4개의 하향 조절된 유전자는 DNA-결합 3, 안키린 반복 도메인 1, Rho-관련 BTB 도메인-함유 3 및 18S 리보솜 N5의 억제제를 코딩하는 유전자였다. 6개의 조절 유전자는 탄산 탈수효소 2, 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 3, 케라틴 15, BCL 상호작용 단백질 3, 섬유아세포 성장 인자 결합 단백질 1 및 DNA 손상 유도성 transCript4를 코딩하는 유전자였습니다.
3.8. LACCE에 대한 반응에서 상향 조절된 유전자의 기능적 역할
케라티노사이트 전사체에 대한 LACCE의 영향은 다른 스트레스 처리보다 약했습니다. 상향 조절 및 하향 조절된 유전자의 기능적 개요를 얻기 위해 GO 농축 분석을 수행했습니다. 그러나, 우리는 차등적으로 발현되는 유전자가 적기 때문에 농축된 GO 용어에 대해 유의한 결과를 얻지 못했습니다. 따라서 0.{8}}5보다 작은 수정된 p-값과 0.5보다 큰 log2(배 변화)를 적용하여 차등적으로 발현되는 유전자의 수를 늘렸습니다. 그 결과, 우리는 22개의 상향 조절된 유전자와 13개의 하향 조절된 유전자를 확인했습니다(표 S1). GO 농축 분석은 상향 조절된 유전자에서 21개의 GO 용어(생물학적 과정), 2개의 GO 용어(분자 기능) 및 13개의 GO 용어(세포 성분)로 구성된 36개의 농축 GO 용어를 확인했습니다(표 S2). 대조적으로, 생물학적 과정에 대한 12개의 농축 GO 용어만이 13개의 하향 조절된 유전자에서 확인되었습니다(표 S2).
생물학적 과정에 따르면 각질화, 각질화, 예정된 세포 사멸, 세포 접합 조직, 발달 과정의 양성 조절 및 피부 장벽 확립에 관여하는 유전자가 고도로 상향 조절되었습니다(그림 6A).시스탄체 위르쿵분자 기능의 경우 세포골격의 구조적 구성성분과 구조적 분자 활성이 높게 발현되었다(Table S2). 세포 성분의 경우 중간 필라멘트, 세포외 엑소좀 및 케라틴 필라멘트의 유전자가 높게 발현되었다(그림 6B). 13개의 하향 조절된 유전자에 대한 12개의 GO 용어 중 아연 이온에 대한 반응, 골화 조절 및 생물학적 과정의 음성 조절과 관련된 유전자가 빈번하게 하향 조절되었습니다.
그림 6. LACCE에 대한 반응으로 상향 조절된 인간 유전자에 대해 확인된 농축 GO 용어의 계층 구조. 방향성 비순환 그래프(DAG)는 생물학적 과정(A) 및 세포 성분(B)에 따라 LACCE 처리 시 상향 조절된 유전자에 대해 식별된 농축 GO 용어의 계층 구조를 시각화합니다. 각 GO 용어는 p-값에 따라 다른 상자 색상으로 표시됩니다. 식별된 GO 용어에 대한 자세한 정보는 표 S2에서 찾을 수 있습니다.
4. 토론
화장품은 전통적으로 얼굴, 피부, 머리카락, 입, 눈 등 인체에 적용하여 인체의 외양을 변화시키거나 강화시킬 수 있는 모든 준비된 제품으로 정의됩니다[21]. 또한, 화장품은 클렌징, 향기 제공 및 보호용으로 사용됩니다. 대부분의 화장품은 천연 원료 또는 합성 물질에서 파생될 수 있는 화합물로 구성됩니다[22].
본 연구에서는 다양한 in vitro 및 in vivo 분석을 통해 LACCE가 천연 화장품에 미치는 영향에 대해 알아보았습니다. 여러 시험관 내 분석 결과는 UVB 처리에 대한 LACCE의 강력한 항산화 활성을 보여주었습니다. 흥미롭게도 LACCEasan 항산화제의 효과는 LACCE의 농도와 상관관계가 있었습니다. LACCE(1%)의 항산화 활성은 NAC와 비슷하거나 비타민 C보다 훨씬 높습니다. LACCE는 클로로겐산, 3,{2}}Dicaffeoylquinic acid, leontopodic acid B 및 leontopodic acid A를 더 많이 함유하고 있습니다. 이전 연구 [4]에서 볼 수 있듯이 정상적인 에델바이스 캘러스 배양. 특히, 에델바이스에서 두 가지 leontopodic acid를 식별한 이전 연구에서 항산화제로서의 LACCE의 기능적 역할이 입증되었습니다[23].
두 개의 염증 유전자의 발현은 LACCE 처리에 의해 억제되었으며, 이는 이전에 나타난 바와 같이 항염 활성에서 LACCE의 역할 가능성을 시사한다[7,24]. 흥미롭게도, LACCE 농도에 따라 항염 효과에는 큰 차이가 없었으며, 이는 1% LACCE가 화장품의 항염증제로 사용하기에 충분할 수 있음을 나타냅니다. 대조적으로, 보습 및 주름에 필요한 AQP3 및 MMP2의 발현은 각각 다른 농도의 LACCE 처리 후 극적으로 변화하였다.
임상 시험은 식물 추출물을 화장품 원료로 사용하기 위한 가장 중요한 단계입니다. 이 연구에서 우리는 21명의 지원자와 함께 LACCE의 생체 내 효과를 조사했습니다. 얼굴과 피부 조직에 LACCE를 적용한 결과 위약에 비해 4가지 다른 요인(눈가 주름 개선, 피부 탄력, 진피 밀도, 피부 두께)에서 유의한 증가를 보였습니다. 특히, LACCE의 지속적인 사용은 얼굴과 피부 조직을 크게 개선했습니다. 에델바이스 추출물이 화장품 원료로 알려져 있지만, LACCE가 화장품 원료로 성공적으로 적용된 것은 이번이 처음이다.
시험관 내에서 식물 추출물을 화장품 또는 의약 공급원으로 평가하기 위해 마커 유전자의 발현을 조사하는 것이 널리 사용되는 실험 방법입니다. 그러나 유전자 발현 분석을 위해 선별된 유전자만을 적용하는 것은 몇 가지 한계가 있다. 최근 차세대 염기서열분석의 급속한 발전은 게놈 전체에 걸친 유전자 발현 분석을 용이하게 합니다. 이 연구에서 우리는 RNA-Seq를 사용하여 LACCE에 대한 반응으로 인간 케라티노사이트 세포의 전사체 전체 변화를 조사했습니다. 우리의 결과는 인간 유전자의 최소 16.56%가 각질 세포에서 발현되어 인간 유전자의 조직 특이적 발현을 나타내는 것으로 나타났습니다. LACCE는 수많은 유전자의 발현을 유도했습니다. 그러나 LACCE에 의한 인간 전사체의 전체적인 변화는 다른 스트레스 조건과 비교하여 경미했습니다. 이 결과는 인간 조직에 적용하기 위한 LACCE의 안전성을 보장합니다.
농축 분석은 케라틴 5(KRT5), KRT19, KRT6A, KRT15, KRT14, KRT17 및 접합 플라코글로빈(JUP)을 인코딩하는 상향 조절된 유전자가 각질화 및 각질화에 관여하는 것으로 나타났습니다. 표피 각질세포는 다양한 환경적 요인에 대한 장벽으로서 중요한 역할을 한다[25]. 구체적으로, 말단 분화된 표피 세포는 각질화(cornification)라고 하는 프로그램된 세포 사멸에 의해 죽은 각질세포로 발달하여 강력한 표피 장벽을 형성한다[26]. 세포 사멸 후 각질화된 피부층은 탄력, 안정성, 보습 및 기계적 저항 증가를 포함하여 얼굴과 조직에 많은 이점을 제공합니다[25]. 확인된 KRT 유전자 중 keratin 유전자 패밀리의 구성원인 Keratin15(KRT15)를 코딩하는 유전자는 피부 조직에서 많이 발현되는 모낭 줄기세포 마커로 알려져 있다[27,28]. 최근 연구에서는 KRT15가 방사선에 대한 상피 재생 및 상처 복구에 기능을 한다고 제안했습니다[29,30].
KRT 단백질을 인코딩하는 여러 유전자 외에도 DDIT4, BNIP3 및 IGFBP3을 인코딩하는 유전자가 프로그램된 세포 사멸에서 기능합니다. 예를 들어, DNA 손상 유도성 전사체4(DDIT4)는 다양한 스트레스에 의해 고도로 발현되며 암 치료와 관련된 라파마이신 복합체 1(mTORC1) 경로의 포유동물 표적을 억제합니다[31]. 이전 연구에서는 림프구에서 자가포식을 유도하는 화학요법제인 덱사메타손에 의해 고도로 발현되는 DDIT4 유전자를 확인하여 세포 성장, 증식 및 생존의 조절에 가능한 역할을 시사한다[32,33]. LACCE는 항염증제로서 덱사메타손과 유사한 효과를 나타냈습니다. Bcl{13}}/adenovirus E1B 19-kDa-interacting protein(BNIP3)은 세포 증식을 조절하는 pro-apoptosis protein family의 구성원입니다.[34] . 또한, BNIP3는 유전자 발현을 상향 조절함으로써 UVB에 의한 세포자멸사로부터 각질세포를 보호하는 데 관여한다[35]. 여러 연구에서 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 3(IGFBP{28}}) 발현이 세포 노화와 관련이 있음이 밝혀졌습니다[36,37]. IGFBP{31}}의 첨가는 세포 유형에 따라 세포자멸사를 유도하거나 억제합니다[37]. 예를 들어, IGFBP{33}}는 인유두종바이러스에 의해 불멸화된 자궁경부 세포에서 상향 조절되어 IGF{36}}유도 유사분열 생성을 향상시켰습니다[37]. 최근 연구에 따르면 젊은 세포에 비해 노화 및 H, O{40}} 유도된 오래된 세포에서 IGFBP{39}}가 하향 조절되어 노화 표지자로서의 역할 가능성이 있음을 시사합니다[36].
BNIP3, IGFBP3, Stratifin(SFN), CA2, FGFBP1, KRT17 및 JUP은 발달 과정의 긍정적인 조절에 관여합니다. 그 중 탄산탈수효소는 동식물을 포함한 원핵생물과 진핵생물에 존재하는 유비쿼터스 효소이다[38]. 인간에서 탄산탈수효소는 뇌, 신장 및 뼈 생리학에 필요한 물과 이산화탄소(CO)로부터 탄산의 형성을 촉매합니다[39]. 이전 연구에서는 CA4와 CA9가 RNA-Seq에 의해 상처 저산소 기간 동안 마우스에서 상향 조절됨을 보여주었습니다[40]. 또한, 재조합 CA9 효소의 첨가는 상처 재상피화를 촉진시켰다[40]. 또한 proteome 연구는 쥐의 노화와 신경 퇴행에 CA2 단백질이 관여하는 것으로 밝혀졌습니다 [41]. 여기에서 우리는 LACCE가 CA2 발현을 상향 조절함으로써 인간 각질 세포의 재생을 촉진한다는 것을 입증했습니다. 섬유아세포 성장인자 결합 단백질 1(FGFBP1)은 FGF에 결합하는 세포외 분비 샤페론이며 FGF 신호전달 J42를 조절합니다. 여러 연구에 따르면 FGFBP1은 혈관신생 동안 고도로 발현되며 피부 발암, 염증 및 상처 치유에 중요한 역할을 합니다[42-44]. 더욱이, 소포, 세포외 엑소좀, 중간 필라멘트 및 케라틴 필라멘트에서 상향 조절된 유전자의 세포 국소화는 이들 단백질이 세포골격의 주요 구성요소임을 시사한다.
하향 조절된 유전자에서 대부분의 유전자는 다양한 스트레스에 의해 유도되는 것으로 알려져 있습니다. 예를 들어, 메탈로티오네인 2a(MT2A)와 메탈로티오네인 le(MT1E)을 암호화하는 두 유전자는 아연 이온, 구리 이온, 카드뮴 이온을 포함한 금속 스트레스 조건과 UVB와 같은 산화 스트레스 조건에서 유도됩니다[45,46]. 더욱이, 나선-루프-나선 단백질의 구성원인 DNA-결합 3의 억제제(ID3)는 유사분열 신호 및 산화 스트레스에 반응하는 즉시 초기 유전자이다[47]. ANKRD1(Ankyrin repeat domain 1)은 심장 안키린 반복 단백질(cardiac ankyrin repeat protein, CARP)로도 알려져 있으며 상처 치유 과정에서 상향 조절되어 혈관 신생을 유도하는 전사 보조인자이다[48]. ID3과 ANKRD1은 모두 생물학적 과정의 부정적인 조절에 관여합니다. ID3는 줄기 세포 분화를 억제하고 세포 주기 진행을 촉진하는 전사 조절자 역할을 합니다[47]. 또한 최근 연구에서는 마우스에서 ANKRD1 기능의 손실이 상처 치유를 지연시키는 결과를 보여 상처 및 조직 손상에 대한 역할을 시사했습니다[49 ]. 또한, Rho 관련 BTB 도메인 함유 3(RHOBTB3)은 저산소에 대한 적응 반응의 주요 조절자인 저산소증 유도 인자(HIF)의 프로테아좀 분해를 촉진하는 기능을 합니다[50]. 또한 IFITM1(interferon-induced transmembrane protein 1)은 많은 바이러스가 숙주 세포로 침입하는 것을 억제한다[51]. 유사하게, 인터페론 알파 유도성 단백질 6(IFI6)을 코딩하는 유전자는 인터페론에 의해 유도되어 세포자멸사 및 항바이러스 선천성 면역을 조절한다[52,53]. LACCE 처리에 의한 스트레스 반응 유전자의 하향 조절은 LACCE가 인간 각질 세포에 스트레스를 일으키지 않는다는 것을 시사합니다.
5. 결론
여기에서 우리는 LACCE가 몇 가지 in vitro 및 in vivo assay를 통해 천연 화장품 소재로 평가되어 얼굴 및 피부 조직 개선에 강력한 효과가 있음을 시사했습니다. 특히 RNA-Seg 기반의 전사체 분석은 인간 케라티노사이트 세포에서 LACCE에 반응하는 분자 메커니즘을 밝혀냈다. LACCE는 각질화 및 각질화에 관여하는 유전자를 상향 조절하여 프로그램된 세포 사멸에 필요한 유전자에 의해 촉진되는 피부 장벽을 제공합니다. 발달 과정의 많은 양성 조절자는 상향 조절되는 반면 다양한 스트레스 유발 유전자는 LACCE 처리에 의해 하향 조절되었습니다. 종합하면, 우리 연구는 LACCE가 노화 방지 화장품 또는 코스메슈티컬용 제제임을 입증했습니다.
이 기사는 Genes 2020, 11, 230에서 추출되었습니다. doi:10.3390/genes11020230 www.mdpi.com/journal/genes