노화 방지: Senolytics 또는 Gerostatics(전통적인 견해)
Jun 24, 2022
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요약
분석은 기본적으로 노화 세포를 선택적으로 죽이는 용도로 사용되는 항암제입니다. 노화 세포를 선택적으로 죽이는 것은 암세포를 죽이는 것보다 훨씬 더 어렵습니다. 암 치료에서 얻은 교훈을 바탕으로 여기에서는 종양 유전자 중독을 이용하고 약물을 결합하여 선택성을 달성하는 방법을 제안합니다. 그러나 선택적 세놀리틱 조합이 개발되더라도 소수의 노화 세포가 유기체의 노화를 담당한다는 증거는 거의 없습니다. 또한 성장 및 노화 촉진 경로를 억제하는 라파마이신 및 기타 라팔로그, pan-mTOR 억제제, 이중 PI3K/mTOR 억제제와 같은 자이로스테틱에 대해서도 논의합니다. 분석과 달리 자이로스테틱은 세포를 죽이지 않지만 노화로의 세포 혈청 전환을 늦춥니다. 수많은 연구에서 어떤 수단(유전, 약리 및 식이)에 의한 mTOR 경로의 억제가 수명을 연장한다는 사실이 입증되었습니다. 현재, 세놀리틱(피세틴과 다사티닙과 케르세틴의 조합)이 생쥐의 수명을 연장시킨다는 연구는 2건에 불과합니다. 이러한 분석은 mTOR 경로를 약간 억제합니다. 따라서 이러한 분석에 의한 수명 연장은 약간의 라파마이신 유사(자이로스테틱) 효과로 설명할 수 있습니다.
소개
"새로운" 및 "유망한"[1-4]과 같은 단어로 영감을 받은 분석에 대한 수많은 우수한 리뷰는 한 문장으로 친근하게 패러디될 수 있습니다. · 파괴적인 질병과 싸우기 위한 새로운 유망한 전략이 빠르게 등장하여 새로운 희망을 불러일으키고 유망합니다. 새로운 이종형 및 유망한 세놀리틱스를 사용하여 노화와의 전쟁에서 승리할 수 있는 잠재적 이점이 있는 더 건강한 수명'.
이러한 약속에도 불구하고 포유류에서 세놀리틱스에 의한 수명 연장을 보여준 연구는 단 두 건에 불과했습니다. 즉, 작은 마우스 연구에서 fisetin이 수명을 연장했습니다[5]. Dasatinib + Quercetin(D + Q)의 조합은 생쥐에서 평균 수명을 937일에서 996일(6.3% 증가)로 증가시켰습니다(참조[6]의 그림 6I 참조). 우리가 논의할 것처럼, 수명의 이 적당한 증가는 노화 세포의 사멸뿐만 아니라 mTOR 억제와 같은 표적 외 효과에 의해 설명될 수 있습니다. 이러한 분석은 인간이 사용할 수 있으며, 다른 곳에서 논의된 이유로 [7] 평생 임상 시험 없이 인간의 수명 연장에 사용할 수 있습니다.
해석학
노화 세포를 선택적으로 죽이는 약물인 분석이라는 용어는 2015년 Kirkland와 Tchkonia에 의해 도입되었습니다[8]. 분석은 표적을 벗어난 메커니즘이 아니라 노화 세포를 죽여 수명을 연장해야 합니다[8]. Kirkland와 동료들은 생물정보학을 사용하여 분석을 개발한 다음 노화 세포를 죽이는 siRNA를 스크리닝한 다음 이러한 경로를 표적으로 할 수 있는 잠재적 약물에 대한 스크리닝을 시도했습니다[8]. 그들은 노화 세포가 생존을 위한 경로를 표현하여 죽음에 저항하도록 만들기 때문에 노화 세포가 선택적으로 표적화될 수 있다고 가정했습니다[8-10]. 세포를 죽이는 것이 역설적으로 보이지만, 세포는 죽이는 데 저항성이 있기 때문에 종양 유전자 중독으로 알려진 종양학 관련 비유가 있습니다.
종양학과 노인과학의 교차로
세놀리틱스 분야는 종양학과 노인학이라는 두 분야가 교차하는 지점에 있습니다.시스탄체 튜불로사 추출물노화 세포를 선택적으로 죽이는 약물의 개발은 종양학 같은 작업입니다. 모든 잠재적인 세놀리틱은 암 치료제(dasatinib, venetoclax) 또는 실패한 약물(Hsp-90 억제제 geldanamycin)을 포함한 실험적 항암제(Fisetin 및 Quercetin)에 대해 승인되었습니다. 그러나 노화 세포를 죽이는 것이 노화 방지 요법의 목표인지 여부는 노인학의 영역입니다.
암 치료의 교훈
정상 세포를 죽이지 않고 암세포만 선택적으로 죽일 수 있다면 암은 완치될 것입니다. 거의 한 세기 동안 전 세계 수백만 명의 과학자들이 암 치료를 위해 연구하여 수천억 달러의 연구비를 지출했습니다. 그러나 대부분의 일반적인 암은 화학 요법으로 치료할 수 없습니다. 따라서 이와 유사하게 우리는 분석에서 그렇게 짧은 시간에 기적을 기대할 수 없습니다. 특히 암세포가 노화세포보다 표적이 되기 쉽다는 점을 감안하면 더욱 그렇다. 암 치료에서 세포 증식을 표적으로 하여 일부 선택성을 달성할 수 있습니다. 예를 들어, 파클리탁셀 및 빈블라스틴과 같은 미세소관 활성 약물은 유사분열에 들어가는 세포를 죽입니다. 그러나 표적 증식은 노화 세포를 죽이는 데 이용될 수 없습니다.
암 치료에서 선택성을 달성하는 두 번째 방법은 암 기원 조직을 표적으로 하는 것입니다[11]. 예를 들어, 항안드로겐 결핍에 의한 모든 전립선 세포(정상 및 암) 또는 항에스트로겐에 의한 유방 상피 세포 표적화. 이 접근법은 노화 방지 요법에는 적용되지 않습니다.
세 번째 접근 방식은 암세포의 생존을 지원하는 종양 유전자를 표적으로 하는 것입니다. 예를 들어, 항세포자멸 키나아제인 Bcr-Abl 종양단백질은 만성 골수성 백혈병을 유발합니다[12]. Bcr-Abl 억제제인 Dasatinib은 BCR-ABL에 의한 백혈병 치료제로 승인되었다[13].
종양유전자 중독 및 매칭 대상(기술적 설명)
Bcr-Abl(imatinib과 dasatinib)의 억제제는 Bcr-Abl 발현 세포에서 세포자멸사를 유도한다[12]. 역설은 Bcr-Abl이 세포에 없으면 세포 생존에 필요하지 않지만 세포가 있으면 Bcr-Abl이 필요하다는 것입니다. 일반적으로 Bcr-Abl이 있는 세포는 없습니다. 예를 들어, HL60 백혈병 세포에는 Bcr-Abl이 없고 필요하지 않습니다. Bcr-Abl의 억제제는 HL60 세포에 영향을 미치지 않습니다[14]. 그러나 HL60 세포가 Bcr-Abl로 형질감염되면 Bcr-Abl에 중독됩니다. Bcr-Abl의 억제제는 BCR-Abl-transfected HL60 세포에서 세포자멸사를 유도하지만 부모 HL60 세포에는 영향을 미치지 않습니다[14]. 그리고 이것은 Bcr-Abl이 HL60을 표준 화학요법에 내성으로 만들기 때문에 더욱 놀라운 것입니다. 암유전자 중독은 댐 모델[15]로 설명할 수 있습니다. Bcr-Abl은 세포 사멸 캐스케이드를 차단하기 때문에 다른 생존 메커니즘(예: Bcl{26}})이 필요하지 않을 수 있습니다. 특히, 부모 HL60 세포는 높은 수준의 Bcl{28}}을 발현하는 반면, Bcr-Abl 발현 세포는 Bcl{31}}이 없습니다[16]. Bcl-2의 손실로 인해 caspase-9가 활성화됩니다(참조 [17]의 그림 2). 그러나 이 활성화는 Bcr-Abl dam으로 인한 세포자멸사를 일으키지 않습니다. Bcr-Abl 댐이 dasatinib에 의해 비활성화되거나 geldanamycin에 의해 분해되면 흐름이 넘쳐 세포가 죽습니다[15]. BCL{40}}과 BCR-ABL의 결합된 표적화는 만성 골수성 백혈병 줄기 세포를 근절합니다[18].
Cistanche 캔 안티 에이징
특히, 발암 유전자 중독 암을 위해 개발된 항암제는 Bcr-Abl 키나제 억제제 dasatinib, Bcl-2/BclxL 억제제 Venetoclax(ABT-199) 및 Navitoclax와 같이 분석으로 재발견되었습니다. (ABT-263) 및 Hsp-90 억제제(겔다나마이신).
같은 동전의 또 다른 측면은 합성 치사율입니다[19, 20]. 1997년에 합성 치사율은 "두 유전자 중 하나의 손실이 세포에 대해 생존 가능하지만 두 유전자의 동시 비활성화는 치명적"인 상태로 정의되었습니다[21]. 즉, 하나의 표적이 상실되면 세포가 일치하는 표적의 억제에 민감하게 됩니다.
여기서 한 단계 더 나아가 두 목표를 모두 겨냥한 조합(그림 1). 일치하는 약물 조합은 알려진 유전적/후성적 배경을 가진 세포를 선택적으로 죽이고 다른 세포는 보존할 수 있습니다[22,23]. 이전에 항암제 조합에 대해 논의했습니다[23, 24]. 그리고 그건
생쥐의 수명을 연장하는 두 가지 세놀리틱 방식 중 하나는 경험적 약물 조합이라는 점은 주목할 만합니다. 또한 놀랍게도 이 조합의 한 약물은 종양유전자 중독 백혈병에 사용되는 Bcr-Abl 억제제입니다. 다음 단계는 일치하고 잘 정의된 대상을 목표로 하는 메커니즘 기반 조합을 설계하는 것입니다.
분석: 종양학에서 노인학으로
암 치료의 주요 문제는 세포를 선택적으로 죽이는 방법입니다. 세놀리틱스도 비슷한 문제에 직면해 있습니다. Bcl{2}} 및 Bcl-xl 억제제인 Venetoclax(ABT-199) 및 Navitoclax(ABT-263)는 항백혈병 치료제로 승인되었습니다[25]. 이러한 약물은 호중구 및 혈소판 손상으로 인해 심각한 부작용이 있습니다. 다발성 종양유전자 중독[14, 26]을 표적으로 하는 HSP-90 억제제(예: 젤다나마이신)[14, 26]는 암 치료를 위해 테스트되었지만 암 치료의 전형적인 간헐적 용량에서도 독성 때문에 승인되지 않았습니다.
그러나 독성만이 문제는 아닙니다. 종양학에서 암세포는 확실한 표적이며 죽이거나 적어도 영구적으로 체포되어야 합니다. 그러나 노화 세포가 유기체의 노화를 늦추는 올바른 표적입니까?[27,28]. 노화 세포가 노화를 주도합니까, 아니면 노화의 지표일 뿐입니다. 노화된 세포를 젊어지게 하는 대신 죽이는 것이 가능합니까? 그리고 더 근본적인 질문: 세포 노화란 무엇입니까? 기능 상실인가? 그렇다면 왜 우리는 이 세포를 죽임으로써 기능을 더 감소시키기로 선택합니까? 또는 대조적으로 노화는 SASP(Sesenescence-Associated Secretory Phenotype)와 같은 과기능이며, 이 경우 이러한 세포를 죽이는 것이 합리적입니까? 노화는 손상으로 인한 것인가? 그리고 만약 그렇다면, 일부 분석은 약물을 손상시키고 그 자체로 노화를 유발할 수 있습니다[29]. 아니면 노화는 분자 손상의 축적으로 인한 기능 저하가 아닌가? 그렇다면 세포노화와 유기체 노화의 원인은 무엇일까?
세포 배양에서의 노화
세포 노화 프로그램은 두 단계로 구성됩니다. 세포 주기 정지 후 초기 가역적 정지에서 노화로의 ergogenic 전환(seroconversion)[30,31]. 세포주기 정지는 DNA 손상 및 항암제, 텔로미어 단축, 발암 경로(Ras, Raf, Akt)의 과활성화, p21 및 p16의 이소성 발현과 같은 다양한 수단에 의해 유도될 수 있습니다. 이 모든 경우에서 정지는 궁극적으로 CDK를 억제하는 p21과 p16에 의해 매개됩니다[30,31].
세포 주기가 p16 또는 p21에 의해 정지되면 mTOR 및 MAPK와 같은 성장 촉진 경로가 이 정지를 비가역적 노화(혈청전환)로 전환합니다. 세포 노화는 세포 주기 정지가 아니라 혈청 전환에 의해 발생합니다. 혈청전환은 세포주기 정지로 인해 실제 성장이 제한될 때 세포 성장의 연속이다[32]. 혈청전환은 mTOR 및 MAPK 경로의 증식 유사 활성과 관련이 있습니다. 혈청전환은 증식하지 않는 세포의 증식 상태이다[30, 31].cistanche tubulosa 리뷰과기능적 성장 촉진 경로는 세포 비대(대형 편평 형태), 과분비(노화 관련 분비 표현형, SASP) 및 리소좀 과기능(노화 관련 베타-갈락토시다제, SA{4}}gal), 지질 축적으로 이어집니다. (red-O-staining), cyclin D1의 과발현, lactate의 과생산, 2차 성장 인자 및 인슐린 저항성[30, 31]. 이는 세포 노화가 세포 성장의 연속이라는 모델에 의해 예측 가능한 세포 노화의 특징입니다[33]. 세포가 라파마이신 존재 하에 정지되면 혈청전환이 느려진다[34]. 라파마이신은 노화를 지연시켜 가역적 정지(또는 G)를 유지합니다. 라파마이신은 세포 크기의 성장을 억제하여 성장의 연속인 혈청 전환을 늦춥니다[30, 31].
생체 내 Geroconversion
G/정지 세포에서 mTOR는 비활성입니다. 그런 다음 mTOR의 활성화는 증식 또는 혈청 전환으로 이어집니다[35]. 유기체에서 mTOR 활성화는 세포 크기 성장과 관련된 G.에서 G로 줄기 세포의 전이와 같은 부분적 혈청 전환을 유발할 수 있습니다[36]. 연장된 G는 줄기 세포 고갈로 이어집니다[37]. 대안적으로, 정지된 줄기 세포는 노화로의 혈청전환을 겪을 수 있다[38, 39]. mTOR는 줄기세포의 노화에 관여하며, mTOR의 억제는 줄기세포의 정지를 유지한다[37,{6}}].
유기체의 노화 및 ergogenic 세포
노화에 대한 주류 이론에 따르면, 세포 노화는 DNA 손상 및 기타 스트레스로 인한 영구적인 성장 정지입니다. SASP는 유기체의 노화와 그 질병을 촉진합니다(그림 2A). 노화 세포를 죽임으로써 세놀리틱은 질병 및/또는 노화를 지연시킵니다[43-45].
과기능 이론에 따르면 세포 노화는 세포 성장과 세포 기능의 연속으로 과기능으로 이어진다[46]. SASP는 조직 특이적(다른 조직의 세포는 다른 기능을 가지고 있습니다. 눈에 띄기는 하지만 완전히 노화된 세포는 유기체에서 드물지만)인 수많은 기능 항진 중 하나일 뿐입니다. 기능 항진 이론(그림 2B)에 따르면, 대부분의 세포는 부분적 혈청 전환을 겪지만, 일부 세포(대부분 결합 조직 및 대식세포)만 고전적인 노화 형태를 얻습니다. 대부분의 세포는 부분적 혈청 전환(또는 혈청 전환이 전혀 없음)을 겪습니다. 기능 항진 이론에 따르면, 노화 세포의 주요 특징은 신호 전달의 최적 활성보다 높은 활성으로 인해 발생하는 기능 항진입니다. mTOR와 같은 경로. 이러한 경로는 발달과 성장을 주도하지만 발달 이후에는 충분히 비활성화되지 않습니다. [46] 고기능 세포는 에르고제닉하여 노화 관련 질병을 일으킵니다. p16 및 SA{8}}gal 발현이 있는 노화 세포 ergogenic 세포의 하위 그룹입니다.
P16은 세포주기 정지의 마커이지만 세포주기 정지는 아직 노화가 아닙니다. SA- -gal은 기능 항진 리소좀[47-49]의 특징입니다. 혈청 기아 및 접촉 억제에 의해 정지된 세포도 SA{5}}gal-양성[47]입니다(그림 4 [50]에서).
과기능 이론은 증식하지 않는 세포에서 신호 전달 경로의 증식과 유사한 수준의 세포 배양 모델을 기반으로 합니다. 이것은 가장 간단한 하이퍼 함수입니다. 노화의 준 프로그래밍된 특성은 과기능 이론의 절대적으로 필수적인 요소가 아닙니다.
유기체 노화의 비노화 세포
과기능 이론에 따르면 표현형 노화 세포는 ergogenic 세포의 하위 그룹입니다. 완전 노화 표현형은 성장 촉진 경로(예: mTOR, MAPK)가 급격하게 정지된(예: DNA 손상에 의해) 세포에서 활성화될 때 발생합니다[31]. 일부 다른 ergogenic 세포는 부분 혈청 변환의 산물입니다. 일부 ergogenic 세포는 젊고 정상적인 세포와 반드시 다른 것은 아닙니다. 개발 후 불필요하게 되었을 때 그 기능이 충분히 저하되지 않는 것으로 충분하다. 예를 들어, 콜라겐 가교(발달에 중요한 기능)를 촉진하는 세포는 발달 이후에 그렇게 해서는 안 됩니다(상처 치유와 같은 특별한 경우를 제외하고[51]. 또는 선충 Caenorhabditis elegans는 노화 세포 없이 노화됩니다. 간단히 말해서, 세포는 발달 후에도 발달 및 생식 기능을 계속하여 유사 프로그램(연령 관련) 질병을 유발합니다.[52,53] 예를 들어, 더 이상 필요하지 않을 때 계속해서 난황을 생성하여 장내 위축 및 이소성 난황 침착 [54] 또 다른 예로서, 기형종 유사 종양은 수정되지 않은 난모세포에서 발생하여 자궁으로 들어가 정자 저장량이 고갈된 후 비대화됩니다[55,56].
나는 표현형 노화 세포가 일부(전부는 아니지만) 유기체에서 일부 노화 관련 질병에 기여한다고 믿습니다. 노화는 결합된 모든 ergogenic 세포에 의해 주도됩니다(그림 2B).
수명 연장의 Gerostatics
10년 전에 저는 자이로스태틱(gyrostatic) 또는 제로-억제제(gero-suppressant)라는 용어를 도입했습니다(참고문헌 [30,31] 참조). 면역억제제 rapamycin은 전형적인 노인억제제(gyrostatic)입니다. 자이로스테틱이라는 용어는 증식과 혈청 전환 모두에 대한 라파마이신의 정적 효과를 강조합니다.시스탄체 영국저용량에서 mTOR 키나제 [57-59], PI3K 및 MEK 억제제
[60. 61리터 S6K [61]. Butlin-3B[63,64]와 같은 PDK1[62] 및 MDM-2은 정적이 없습니다. 깊은 저산소증[65]과 접촉 억제[50]는 생리학적 제로 정적입니다. 대조적으로, 메트포르민은 혈청전환 및 세포노화에 영향을 미치지 않기 때문에 자이로스테틱이 아니다. Gerostatics는 senostatics와 혼동되어서는 안됩니다. 자이로스테틱이라는 용어는 정확한 의미를 가지고 있습니다. 즉, 혈청 전환을 늦추는 약물입니다.
세포 노화가 세포 덩어리 성장의 연속인 것처럼[46], 유기체의 노화는 부분적으로 성장 촉진 경로에 의해 추진되는 발달적 성장의 연속입니다[46,52,53,55,56, 66,67]. 세포 배양에서 혈청 전환을 유도하는 신호 경로는 또한 동물의 노화를 촉진합니다. IGF-1/PI3K/mTOR/S6K 경로의 억제는 포유동물을 포함한 동물의 노화를 지연시키고 수명을 연장시킵니다. 예를 들어, mTOR 발현이 감소하고[68], 성장 호르몬 내성으로 인해 mTORC1 활성이 낮은[69, 70] 마우스는 작고 더 오래 산다[{16}}].
자이로스테틱으로서 라파마이신은 효모[71]와 포유동물 세포[32,{2}}에서 성장과 노화를 억제합니다. {{삼}}]. 라파마이신은 노화를 늦춥니다. 가장 단순한 유기체인 Hydra[83]에서 줄기 세포가 고갈되고 수명이 연장됩니다. 라파마이신은 C. elegans[84] 및 Drosophila[85,{7}}]의 수명을 연장합니다. 라파마이신은 마우스의 수명과 건강 수명을 증가시킵니다[42,{9}}].
피세틴은 PI3K/mTOR 경로를 억제합니다.
Fisetin(3,7,3',4'-tetrahydroxyflavone)은 PI3K/m TOR 경로를 포함한 다중 신호 전달 키나제를 억제하며 PI3K/Akt 및 mTOR 신호 전달의 천연 이중 억제제로 간주됩니다[122-131]. Fisetin은 mTOR와 그 하류 표적인 p70S6K에 결합하여 mTOR 경로를 간접적으로나 직접적으로 억제합니다[129]. 피세틴은 m TOR 억제[{11}}]와 관련된 암세포의 사멸을 유발합니다. 피세틴은 동물에서 여러 라파마이신과 유사한 효과를 발휘합니다. mTOR를 억제하여 심장 비대를 예방합니다[131]. Fisetin은 지방 조직에서 Akt, S6K1 및 mTORC1, S6K1을 억제하고 HFD를 섭취한 마우스에서 지방 세포 분화 및 비만을 예방합니다[130].
케르세틴은 다중 키나아제를 억제합니다.
수많은 연구에서 케르세틴은 세포 배양 및 동물에서 여러 메커니즘에 의해 PI3K/Akt/mTOR 경로를 억제했습니다[132-143]. PI13K/Akt/mTOR 신호 전달 경로도 억제하는 농도에서 케르세틴은 암세포 성장을 억제합니다[137-138]. 케르세틴은 ABL1.Aurora-A.-B를 포함한 여러 키나제를 억제합니다. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF 및 유사 분열에서 세포를 죽일 수 있습니다 [144]. 다중 표적의 억제는 하나의 표적이 의도된 표적일 때 치료 효과를 증가시키지 않으면서 부작용을 증가시킬 수 있습니다.
다사티닙과 케르세틴(D + Q) 조합
케르세틴 단독으로는 생쥐의 수명을 연장하지 못하지만[145], 다사티닙과 케르세틴(D + Q) 조합은 수명을 연장시켰다. 최초의 경험적 세놀리틱 조합에는 백혈병의 종양유전자 중독을 표적으로 하기 위해 개발된 D와 mTOR 경로를 억제하는 Q가 포함됩니다. 다사티닙은 Bcr-Abl, ABL.SRC,c-KIT, PDGFR, 에프린 수용체를 포함한 다중 티로신 키나아제 억제제이다. 다중 키나아제의 억제로 인해 골수를 억제하여 범혈구감소증[13]을 유발하고 폐내피세포 사멸, 폐혈관 독성, 흉막삼출 및 폐고혈압 소인을 유발한다[146]. 다사티닙은 장기적 부작용으로 허혈성 심장질환으로 인한 사망률을 증가시킨다[147, 148].
인간의 경우 D 100mg과 Q1000mg을 3일 동안 투여하면 지방 조직에서 p16- 및 SA{3}}gal 양성 세포의 수가 감소했습니다[9]. 특발성 폐섬유증 환자에서 관련 표지자에 대한 이 치료의 용혈 효과는 결정적이지 않았습니다[149]. 그러나 Kovacovicova et al. D + Q는 화학 요법으로 유발된 노화 세포를 제거하는 데 효과적이지 않다는 것을 발견했습니다. 또한, D + Q는 급성 전종양 유발 효과를 나타냈습니다[150]. 또한 dasatinib과 quercetin을 병용투여 시 비만과 연령에 따른 간질환의 진행을 악화시켰다[151].
분석이 존재합니까?
Kirkland[8]의 엄격한 정의에 따르면 분석의 존재는 아직 입증되지 않았습니다. F와 D와 Q가 일부 조직에서 SA{1}}gal 및 pl{2}}양성 세포의 수를 감소시키기는 하지만 이러한 감소가 유기체에서 노화 세포의 사멸로 인한 것이라는 증거는 없습니다. 이는 세포당 이러한 마커의 감소 때문일 수 있습니다. 또는 심지어 세포 회춘. 실제로 노화 세포를 죽이지 않는 rapamycin은 SA{3}}gal과 p16의 발현을 감소시킵니다[73, 74,152]. 유기체에서 낮은 용량의 라파마이신은 p16의 수준을 감소시키고 SA{9}}gal 활성을 감소시키는 경향이 있습니다[153]. 현재 분석(F, D + Q)이 mTOR를 억제할 수 있다는 점을 감안할 때 이 시나리오는 가능합니다. senolytics가 senolytics로 작용한다는 것을 입증하기 위해서는 SA gal 및 pl6의 감소만이 아니라 죽은 세포 및 세포자멸사 노화 세포를 감지하는 것이 필요합니다. 이것이 바로 세포독성 요법이 종양학에서 검증되는 방식입니다[154-156].
누군가는 분석이 지속적(매일)이 아니라 간헐적으로('뺑소니 접근 방식') 관리될 수 있기 때문에 이것이 세포를 죽인다는 것을 증명한다고 주장할 수 있습니다. 이 주장은 설득력이 없습니다. 예를 들어, 라파마이신(세포를 죽이지 않는 자이로스테틱)은 수명을 연장하고 암을 예방하기 위해 간헐적 및 일시적으로 제공될 수 있습니다[88,104,111,112, 157-160]. 1회 복용으로도 효과가 오래 지속됩니다. 예를 들어, 단일 투여는 설정 포인트를 장기적으로 이동하여 적어도 10주 동안 체중 증가를 감소시킵니다[161].시스탄체 위르쿵어린 생쥐에서 2주 동안 라파마이신을 처리하면 나이든 생쥐에서 원시 난포가 장기간 보존되고 난소 수명이 연장됩니다[162].
과기능 노화 세포는 다른 세포의 노화를 촉진하고 과기능으로 만들 수 있는 사이토카인과 성장 인자를 과도하게 분비합니다. 상호 과잉 자극은 스스로 유지되는 긍정적인 피드백 루프를 형성합니다. 나는 단일(그러나 높은) 용량의 라파마이신에 의해서도 그러한 루프의 붕괴가 세포를 죽이지 않고 장기간 효과를 가질 수 있다고 제안합니다.
SA{0}}gal-positive/p16-발현 세포가 항상 노화되는 것은 아닙니다[163-166]. SA- -gal 및 p16은 생리적 자극에 의해 대식세포에서 가역적으로 유도될 수 있습니다[163-166]. 획기적인 연구에서 Gudkov와 동료들은 '노화 마우스에서 상당한 비율의 p16/BGal 양성 세포가 활성화된 대식세포'[{10}}]를 발견했습니다. 활성화된(과기능) 대식세포와 대식세포 유래 거품 세포가 노화 관련 질병에 관여한다는 점을 감안할 때 pl6/SA{14}}gal 양성 세포의 제거가 유익한 이유를 설명할 수 있습니다.
기능항진은 노화 표현형의 특징이지만 p16/SA{1}}gal-positive 대식세포는 세포 배양에서 분석을 위해 스크리닝하는 데 사용되는 노화 세포와 다릅니다[163-165].
활성화된 대식세포는 ergogenic입니다. 산화된 저밀도 지단백질(ox-LDL)은 대식세포를 활성화하고 SA{2}}gal 및 p16 발현을 특징으로 하는 거품 노화 세포의 형성을 유도합니다[167]. 놀랍게도 Quercetin[167]과 Fisetin[168]은 거품 세포의 형성을 억제하고 SA{7}gal과 p16 유도를 방지하며 노화를 지연시킵니다[168].
현재의 분석이 자이로스테틱으로 작동할 수 있다는 점을 감안할 때 노화 세포를 죽이는 것의 중요성은 발생하더라도 불분명합니다(그림 3). 수명 연장의 메커니즘입니까 아니면 원치 않는 부작용입니까? 노화 세포의 해로운 사멸은 ref. [169].
하나의 세놀리틱으로 두 개의 자이로스테틱
낮은 농도에서 MEK 억제제. PI3K 및 mTOR 키나제는 제로 정적입니다. 고농도에서는 아마도 다중 키나제의 억제로 인해 세포독성이 될 수 있습니다(비표적 효과). (반대로, 라파마이신 및 기타 라파로그는 달성 가능한 용량에서 세포독성이 없습니다. 여전히, 에베롤리무스 및 라파마이신은 암 세포에 대한 다사티닙의 세포독성을 강화합니다[170,171]). 두 자이로스테틱의 조합은 세놀리틱으로 작용할 수 있습니다. 예를 들어, 특히 pan-mTOR 억제제와 결합된 MEK 억제제는 일부 노화 세포에 대해 세포 독성을 나타냅니다[172, 173]. MEK 및 pan-TOR 억제제, pan-mTOR 억제제 및 라파마이신, MEK 억제제 및 라파마이신의 조합에 의한 마우스의 수명 연장을 조사하는 것이 중요할 것입니다.
결론
라파마이신 및 기타 자이로스테틱은 노화 세포를 죽이지 않지만 세포 성장, 신경 발생 및 종양 발생을 늦춥니다. Gerostatics는 대부분 비노화 세포에 작용합니다. 그들의 과기능을 감소시키고 노화로의 혈청 전환을 늦춥니다. 라파마이신은 생쥐에서 수명과 종양 없는 생존을 강력하게 연장합니다. 간헐적으로나 일시적으로 사용하는 경우에도 효과적입니다. 이론적으로, mTOR 경로의 억제는 F, D + Q와 같은 현재 분석에 의한 수명 연장을 설명할 수 있습니다. 그러나 이러한 세놀리틱이 인간에서 달성 가능한 용량에서 노화를 늦추기에 충분히 mTOR를 억제하는지 여부는 분명하지 않습니다.
라파마이신 유사 효과가 질병 분석의 치료 효과에 대한 책임이 있을 것으로 예상됩니다. 특발성 폐섬유증과 같은 질병의 치료를 위해 일부 분석이 조사되었습니다[10,45, 149,174]. 특정 질병의 치료가 매우 중요하지만 완전히 다른 이야기입니다. 예를 들어, 독소루비신과 같은 DNA 손상 약물은 암 치료에 성공적으로 사용됩니다. 인슐린은 말기 당뇨병에서 생명을 구하는 약물입니다. 글루코코르티코이드는 관절염에 유용합니다. 항생제는 노인에게 흔한 세균 감염을 치료합니다.감귤류 바이오플라보노이드그리고 이러한 상태는 일반적인 연령 관련 질병입니다. 그러나 독소루비신, 인슐린, 코르티코스테로이드 및 페니실린은 노화 방지 약물이 아닙니다. 그리고 그들은 생쥐의 수명을 연장하지 않습니다. 약물이 수명을 연장하지 않는 한 노화를 노화 관련 질병의 일반적인 원인으로 치료하는 약물이 아닙니다. D + O 및 F에 의한 생쥐의 수명 연장은 이러한 각 양식에 대한 한 연구에서 나타났습니다 [5,
6]. 더 길고 건강한 삶을 위해 인간에서 (단독으로 또는 라파마이신과 함께) 사용을 옹호하기 위해 바람직하게는 다양한 마우스 모델에서 이러한 결과를 재현하는 것이 바람직합니다. 이러한 분석이 인간이 사용할 수 있고 내약성이 높다는 점을 감안할 때 평생 임상 시험 없이 의사의 감독하에 사용할 수 있습니다[7]. 그러나 먼저 동물에서 지속적으로 수명을 연장한다는 것을 재현 가능하게 보여야 합니다.
이 기사는 www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, Vol. 12, (18번), pp: 1821-1835