파킨슨병의 잠재적 치료 표적으로서의 자가포식-리소좀 경로

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추상적인:셀룰러 품질 관리 시스템은 최근 수십 년 동안 많은 관심을 받았습니다. 이 중 autophagy는 독성 세포 성분을 지속적으로 제거하고 노화 방지 과정으로 작용하는 자연적인 자기 보존 메커니즘입니다. 세포 생존과 항상성을 유지하는 데 필수적입니다. 여러 세포 유형 종속 표준 또는 비표준 자가포식 경로가 대상 기질과 관련하여 다양한 정도의 선택성을 나타내는 것으로 보고되었습니다. 여기에서 우리는 자가포식 기계에 대한 최신 리뷰를 제공하고 특히 파킨슨병에 초점을 맞춰 신경퇴행성 질환에서 다양한 형태의 자가포식의 역할에 대해 논의합니다. 우리는 파킨슨병 진행 과정을 변경하기 위해 자가포식을 표적으로 하는 치료 전략의 제안으로 이어진 최근 발견을 설명합니다.

키워드:자가포식; 리소좀; 신경퇴행성 질환; 파킨슨 병; 자가면역

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1. 소개

파킨슨병(PD)의 일부 요소는 아주 오래전에 기술되었지만 이 질병에 대한 명확한 의학적 설명은 1817년 James Parkinson[1]에 의해 출판되었습니다. 그 이후로 신경병리학적 및 해부학적 병리학적 변화[2-5]의 관점에서 이 복잡한 질병의 근본적인 병인과 병리학적 요소를 이해하기 위한 상당한 노력이 있었습니다. PD는 유전적, 환경적, 분자적, 세포적 구성요소를 포함하는 이질적인 원인 인자를 갖는 다인성 질환이다. PD는 광범위한 운동 및 비운동 징후 및 증상을 특징으로 합니다. 여기에는 안정떨림, 운동완화증, 자세 불안정/불안정한 보행, 강직이 포함되며 정신 장애, 수면 장애, 자율신경계 장애, 통증, 후각 상실, 인지 장애와 함께 있습니다. 운동 징후는 SNpc(substantia nigra pars compacta)에서 도파민성(DA) 뉴런의 손실과 Lewy 소체(LB) 및 Lewy 신경돌기에서 캡슐화되거나 캡슐화되지 않은 응집되고 잘못 접힌 -synuclein(c-syn)의 세포 내 봉입체에서 주로 발생합니다. LN) 뉴런[3,6](그림 1, 정의는 부록 참조).

PD의 증상은 나이가 들면서 점차적으로 발전합니다.시스탄체란 무엇인가그들은 한 손에 약간의 떨림과 몸이 뻣뻣한 느낌으로 시작할 수 있습니다. 운동완화증이 자주 발생합니다. 최근 연구에 따르면 65세 이상 일반 인구의 3% 이상이 PD의 영향을 받습니다. 그러나 사례의 5% -10%에서 PD의 증상이 더 일찍 나타납니다. 이것은 젊은 발병 PD(YOPD)라고 합니다. 남성은 여성보다 PD가 발병할 가능성이 50% 더 높지만 여성의 경우 나이가 들수록 위험이 증가하는 것으로 보입니다.

그림 1. 파킨슨병의 신경병리학적 소견. (A, B) 대조군 환자(A) 및 PD(B) 환자의 사후 중뇌 및 교뇌: SN은 도파민성 탈신경으로 인해 B에서 더 창백하게 나타났습니다. (C), SN, H&E 염색(×250).(D): 피질 뉴런에서 LB의 H&E 염색(×250). 검은색 화살표는 LB를 나타냅니다. 텍스트에 설명되지 않은 약어: H&E, hematoxylin 및 eosin.

PD의 근본 원인은 크게 알려져 있지 않습니다.바이오플라보노이드PD의 일부 사례는 유전적 돌연변이와 관련이 있지만 이 질병의 명확한 유전적 원인은 확립하기 어렵습니다. 실제로, PD 환자의 15%만이 질병의 가족력이 있습니다. 일부 유전자는 소아 또는 성인 발병, 조기 또는 후기, 상염색체 열성, 우성 또는 X-연관 형태를 포함하는 뚜렷하거나 전형적이거나 더 희귀한 형태의 질병과 연관되어 있습니다[4,{4}}]. 특정 인종 그룹과 관련된 원인 위험 요소도 확인되었습니다. PD와 가장 빈번하게 연결된 유전자에는 GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI{9}}, DNAIC6, FBXO7, HTRA2, MAPT, PINK1, PLA2G6, VPS35 및 VPS13C가 있습니다[4,{19} }]. 이들 유전자의 대부분은 세포 항상성, 소포 수송 경로, 자가포식 과정 및 엔도-리소좀 시스템을 유지하는 데 필수적인 품질 관리 메커니즘에 직간접적으로 연결된 단백질을 암호화합니다. DNA 메틸화, 염색질 리모델링, 히스톤 변형, 마이크로RNA 및 긴 비암호화 RNA와 같은 후성 유전적 변화를 비롯한 다른 유전적 변화도 PD와 관련이 있습니다[4,14].

2. 병인 및 병리학

임상 병리학 연구는 SNpc의 복측면 영역에서 PD의 느린 진행을 보여주고 나중에 다른 뇌 영역으로 퍼집니다[15]. PD의 임상 증상은 DA 뉴런의 퇴화가 SNpc 내에서 진행될 때 감지할 수 있게 됩니다. LB는 신경 손상 부위에서 관찰됩니다(그림 1). 정상적인 생리학에서 이러한 구조에 침착된 -syn은 세포내이입에서 중심 기능을 수행합니다. 소포 밀매; 도파민의 합성, 저장 및 방출; Ca2 플러스 항상성; 미세소관 역학; 및 기타 프로세스 [16]. 따라서 뉴런 활동은 -syn과 미토콘드리아 항상성에 완전히 의존합니다. -syn은 세포질 호산구성 LB에 주로 존재하지만, 사후 PD 뇌의 미토콘드리아, 리소좀 및 기타 소기관에서도 검출되었습니다. 말초, 장 및 중추 신경계(CNS)에서 LB의 존재는 PD의 운동 및 비운동 증상 모두에 연루되어 있습니다[17,18].시스탄체를 사다-syn 서열의 점 돌연변이 또는 기타 병리학적 손상은 올리고머를 형성하고, 이는 이후 더 큰 응집체로 함께 그룹화될 수 있습니다. 이러한 응집체는 특히 미토콘드리아 기능, 소포 트래피킹, 소기관 및 단백질 분해와 같은 자가포식 및 프로테아좀 과정을 포함하는 뉴런의 수많은 세포 및 분자 경로를 변경할 수 있으며, 이 모두는 신경변성을 유발합니다. 그 후, 신경변성의 결과로 o-syn 응집체가 SN에 침착되어 미세아교세포를 활성화시킨다[19]. 이 제어할 수 없는 활성화는 임계 임계값에 도달할 때 추가 신경퇴행으로 이어질 수 있는 전염증 신호를 생성할 수 있습니다.

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2.1.PD의 신경정신병적 징후

PD를 진단하기 위한 특정 검사는 없습니다. 따라서 진단은 병력, 징후 및 증상의 검토, 신경학적 및 신체 검사를 기반으로 합니다(Box1). PD의 운동 징후는 일반적으로 60세 전후에 시작되지만[21], YOPD는 특히 일부 유전적 형태에서 드물지 않습니다[22]. 편측성 또는 비대칭성 운동완화증 및/또는 휴식 떨림이 질병의 첫 번째 증상입니다[23]. 안정떨림은 이완된 근육에 나타나며 활동 및 수면 중에 사라집니다. 정신 계산에 의해 증가할 수 있습니다. 느린 움직임과 감소된 진폭 또는 속도를 특징으로 하는 운동완화증은 반복적인 움직임, 현미경 사진, 작은 걸음걸이 및 언어 장애(저음 및 구음 장애)의 어려움을 유발하며, 이는 질병이 진행됨에 따라 나타날 것입니다.시스탕강직은 통증을 유발하고 자세 변형(흉요추 굴곡)을 유발할 수 있습니다. 진행은 운동 부전, 떨림 및 긴장과다의 양측 확장으로 느리고 자세 불안정, 보행 정지, 낙상 및 일부 환자에서는 캠토코르미아가 뒤따릅니다. 일부 비운동 징후(전운동)는 첫 번째 운동 증상이 나타나기 몇 년 전에 발생할 수 있습니다. 여기에는 우울증, 저산소증, 변비 또는 빠른 안구 운동 수면 장애가 포함됩니다[24]. 파킨슨병 발병 초기부터 불안과 무관심이 나타날 수 있지만, 심한 자율신경실조증(기립성 저혈압, 배뇨근 과다활동으로 인한 요로기능 장애), 수면 단편화, 인지 장애(실행 장애), 환각이 나중에 나타나 자율성 상실의 원인이 됩니다. 24,25].

2.2. PD 및 임상 관리에 대한 현재 치료법

대증 치료는 현재 이용 가능한 유일한 임상 옵션이며[26], 도파민성 결핍을 보상하는 것을 목표로 하는 치료법이 있습니다. 개별적으로 또는 다중 요법 요법에서 사용되는 도파민성 약물(도파-탈탄산효소 억제제와 관련된 레보도파, 도파민 작용제 또는 모노아민 산화효소 B형 억제제)은 질병의 초기 단계에서 매우 효율적입니다. 그러나 해가 거듭될수록 관리가 어려워집니다. 실제로, 운동 징후를 개선하는 도파민성 치료는 매우 장애를 일으키는 합병증을 가질 수 있습니다. 수년간의 레보도파 치료 후에 소모 현상(복용량 실패)과 운동 이상증이 발생합니다. 도파민 작용제와 더 자주 접하게 된다.[29] 운동 변동을 치료하기 위한 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제(catechol-O-methyltransferase inhibitors)나 운동 이상증을 치료하기 위한 아만타딘[26]을 포함한 다른 치료법은 질병이 진행됨에 따라 나중에 사용될 수 있다. 아포모르핀, droxidopa 젤의 지속적인 공장 투여, 양측 시상하 핵 자극) 운동 동요 및 운동 이상증이 심각할 때 제안됩니다. 이러한 치료는 안정적인 선조체 도파민성 자극을 달성하는 것을 목표로 하지만 질병 진행에 영향을 미치지 않습니다. 또한 일부 축 증상 (구음장애, 자세불안정)은 도파에 민감하지 않으며, 비운동성 증상은 여전히 어렵다[31,32].

수십 년에 걸친 조사를 통해 치료 전략이 개발되었으며, 이는 의심할 여지 없이 환자의 삶의 질을 향상시켰습니다. 그러나 질병의 진행을 늦추는 것은 여전히 과제로 남아 있으며 지속적인 우선 순위[33]와 새로운 질병 수정 접근법[3,34]이 간절히 기다리고 있습니다. macroautophagy 및 chaperone-mediated autophagy(CMA)를 포함한 proteasome과 autophagy의 기능이 -syn 제거에 기여하는 것으로 오랫동안 알려져 왔지만 [35,36l, 이러한 과정의 조절 장애는 PD에서 잘 이해되지 않고 있습니다.시스탄체 오스트레일리아PD에 관여하는 단백질에 대한 여러 유전자 돌연변이 및 변경은 자가포식, 특히 미토파지 및 자가포식-리소좀 경로와 밀접하게 연결되어 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 PD에서 자가포식의 관여에 초점을 맞추고, 이 분야에서 답이 없는 주요 질문에 대해 논평하고, 자가포식 경로를 표적으로 하는 가능한 치료적 개입에 대한 새로운 방향을 제안합니다.

3. 자가포식

Autophagy는 세포질 물질이 분해를 위해 리소좀으로 전달되는 주요 세포 내 분해 시스템입니다. 콘텐츠가 리소좀으로 전달되는 경로에 따라 여러 형태의 자가포식이 정의되었습니다. 이러한 다양한 형태는 또한 표적 화물에 대해 다양한 정도의 선택성을 가지고 있습니다(표 1, 그림 2). autophagy 과정의 세 가지 주요 유형은 macroautophagy, CMA 및 microautophagy/EMI입니다. 전달 경로가 무엇이든 이러한 과정의 주요 역할은 결함이 있거나 독성이 있거나 과도하게 생성된 원치 않는 물질을 분해하여 세포 항상성을 유지하는 것입니다.

3.1.자가포식 기계

autophagy의 메커니즘은 철저하게 조사되었으며 많은 저자[{0}}]에 의해 자세히 검토되었습니다. 세 가지 경로의 일반적인 특징은 그림 2에 나와 있습니다. 특히 포유류 시스템에서 정규 및 비정규 자가포식 과정과 관련된 최근의 발전은 PD와 같은 신경퇴행성 질환에서 중요한 역할을 할 수 있는 메커니즘에 대한 이해를 더했습니다. 그럼에도 불구하고, autophagy의 조절에 대한 우리의 현재 이해의 기반이 되는 많은 분자적 발견은 효모와 관련된 분석에서 나타났습니다. 세포에는 세 가지 형태의 자가포식이 공존하며 세포 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나 이 분야에서 이용할 수 있는 대부분의 결과는 거대자가포식(macroautophagy)과 관련이 있습니다. 이 과정은 핵형성, 신장, 자가포식소체 형성, 자가포식소체-리소좀 융합 및 분해 단계로 구분됩니다(그림2). 각 단계는 미세하게 유전적으로 조절되며 프로세스의 동적 특성을 유지하는 데 고유한 역할을 합니다. 예를 들어, 다수의 보존된 자가포식 관련 단백질은 자가포식소체 형성을 매개하기 위해 계층적 방식으로 작용합니다. 상류 유도 시, 자가포식 기구는 분리막/식세포와 접촉하게 됩니다. 초기 분리막의 초기 기원과 최종 복합 출처 소포체(ER), 골지 복합체, 엔도솜 및 미토콘드리아]는 여전히 논쟁거리입니다[64]. 전자현미경 실험을 포함하는 미세구조 연구는 ER의 특수한 하위 도메인이 식세포 생성에 기여한다는 것을 확인했습니다[65]. 약 40개의 자가포식 관련(ATG) 단백질이 이 역동적인 과정에 관여하는 것으로 확인되었으며, 이 단백질은 과정의 시작에서 시작하여 자가포식소체의 성숙까지 진행하는 계층적으로 구성되어 있습니다. 이러한 단백질은 여러 기능적 복합체, 특히 (i)Unc 유사 키나제 1(ULK1)/ATG1 키나제 복합체; (ii) 클래스 II 포스파티딜이노시톨(PI){15}}키나제 복합체, (ii) PI(3) P-결합 ATG{18}}ATG18 복합체, (iv) 두 개의 접합 시스템(ATG12 접합 시스템 및 미세소관 관련 단백질 1A/1B-경쇄 3(MAP1LC3)/ATG8 접합 시스템); 및 (v) 융합 기계(그림 2).

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사실, 몇몇 소위 ATG 단백질은 자가포식 이외의 대체 기능을 가지고 있습니다[66]. 따라서 예를 들어, MAP1LC3 지질화(오랫동안 자가포식 활성을 평가하는 데 사용된 메커니즘[67,68])는 식균작용, LAP, 미세음세포작용 또는 바이러스 감염과 같은 비자가포식 세포 메커니즘에도 관여합니다. 이러한 과정을 비정규적인 자가포식 과정이라고 합니다[69]. 이러한 비정규적 과정에서 기능이 아직 불완전하게 특성화되어 있는 [70,71] MAP1LC3 접합체가 단일 막에 결합하고(단일 막 ATG8 접합, SMAC), 세포질 성분이 리소좀으로 전달되지 않습니다[72].

3.2. 신경 자가포식은 신경 생리학에 기여합니다

뉴런 자가포식이 뉴런 발달의 여러 측면과 뉴런 활동을 보존하는 데 결정적인 역할을 한다는 생각을 뒷받침하는 강력한 증거가 있습니다[73-75]. 뉴런과 같은 유사분열 후 세포에서 자가포식은 세포 분열 동안 축적된 독성 물질과 손상된 소기관을 제거할 수 없기 때문에 생존과 항상성에 특히 중요합니다. 따라서 자가포식과 프로테아좀 시스템[76]은 신경 세포의 수명을 보장하는 중요한 품질 관리 메커니즘 중 하나입니다. 축삭 말단의 시냅스 전 자가포식은 시냅스 유지 및 가소성에도 필수적입니다[77].

신경 세포 중 피질 뉴런, Purkinje 세포 및 시상하부 뉴런만이 자극에 따라 자가포식소체 함량을 증가시킬 수 있습니다. 이 틈새 메커니즘에 대한 정확한 이유는 현재 알려져 있지 않습니다[62,78]. 한 가지 가능한 설명은 사소하고 일부 다른 세포 유형과 마찬가지로 뉴런, 특히 뇌에서 자가포식을 측정하는 것이 여전히 도전적이라는 사실과 관련이 있습니다[79,80]. 대안적으로, 신경 세포는 다른 세포보다 재생 능력이 낮기 때문에 최종적으로 분화되기 때문에 자가포식성이 적습니다. 그러나 자가포식 결핍 쥐의 뇌에 대한 연구는 sequestosome-1(SQSTM1)/p62 단백질과 폴리유비퀴틴화된 단백질이 대부분의 신경 세포에 축적된다는 증거를 제공했습니다[81]. 대조적으로, SQSTM1 결핍은 자가포식의 완전한 결핍을 초래하지 않습니다. 따라서 autophagosome 함량은 세포 유형과 스트레스 요인 유형에 따라 다릅니다.

3.3. 자가포식 및 신경퇴행성 질환

위에서 소개한 바와 같이 뉴런 및 시냅스 기능 장애를 방지하기 위해 뉴런은 독성이 있고 결함이 있는 구성 요소와 세포 소기관을 제거하는 메커니즘을 진화시켜 왔습니다. 이러한 메커니즘은 뉴런에서 높은 수준의 신경 전달과 기능적 프로테옴의 무결성을 유지하는 데 필수적입니다. 자가포식은 이 보호 시스템의 핵심입니다. 노화와 관련된 자가포식 기능 상실은 뉴런을 스트레스에 더욱 취약하게 만들고 세포 사멸을 유발할 수 있습니다[82]. 자가포식 경로의 병리학적 파괴는 또한 노화와 연관되거나 연관되지 않을 수 있는 신경퇴행성 장애를 유발할 수 있습니다.

손상된 자가포식은 PD, 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병(HD) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함한 많은 신경퇴행성 질환에서 문서화되었습니다(종합적인 검토는 [63.84] 참조). 자가포식을 이러한 질병과 연결하는 메커니즘을 조사한 결과, 예를 들어 신경 세포에서 Atg5가 특별히 결핍된 마우스는 운동 기능에서 점진적인 결손이 발생하는 동시에 뉴런에 세포질 봉입체를 축적하는 것으로 관찰되었습니다[85]. 유사하게, Atg7, Atg5 또는 Ambral이 결핍된 마우스에서 유비퀴틴이 CNS에 축적되는 것으로 밝혀졌으며 세포질 내포물은 마우스 배아의 운동 기능 장애 및 신경관 결함과 관련이 있었습니다[86]. 자가포식 과정과 관련된 유전자 돌연변이(예: SQSTM1, 옵티뉴린/OPTN, E3 유비퀴틴 리가제 PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1)도 많은 신경퇴행성 질환과 관련이 있습니다. 특히, 장기 특이적 및 전신 염증성 질환에서도 볼 수 있는 미토파지(mitophagy)의 결함이 신경퇴행성 질환에서 보고된 바 있다[87]. 이러한 유전적 돌연변이 외에도 단백질 발현에 대한 상당한 변화가 신경퇴행성 질환과 관련이 있습니다. 예를 들어, 단백질 선 상피 세포 1(GABARAPL1/GEC1)의 비정상적인 발현은 신경 퇴행성 질환과 관련이 있습니다[88]. 3.4. 자가포식과 파킨슨병

PD의 병리학적 특징 중에는 비정상적으로 응집된 -syn 단백질을 포함하는 LB가 있습니다. -syn(SNCA)을 인코딩하는 유전자의 돌연변이 또는 3배는 드물지만 PD의 시작 및 진행에 분명히 관련됩니다. 흥미롭게도, 직접 또는 간접적으로 분해 과정의 구성 요소 중 하나에 영향을 미치는 모든 실패는 다른 자가포식 과정을 손상시킵니다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 모노유비퀴틴화된 -syn의 주요 분해 경로인 것으로 알려져 있는 반면, 거대자가포식 경로는 탈유비퀴틴화된 α-syn을 분해합니다[89,90]. 따라서 PD에서는 미토콘드리아와 리소좀이 모두 중요한 역할을 합니다(그림 3). 3.4.1.PD에서 미토파지의 역할

에너지 생성 소기관으로서 미토콘드리아는 PD [91-95]를 포함한 여러 신경퇴행성 질환의 중심입니다. 여러 조사에서 PD와 관련된 유전적 돌연변이(예: PRKN, PINK1 및 기타)가 미토파지 결함을 포함한 미토콘드리아 결함과 밀접하게 연관되어 있음이 밝혀졌습니다(표 2)[9]. 미토콘드리아에 발생하는 손상의 유형은 자연적으로 a-syn의 유형(SNCA의 돌연변이 또는 고유 형태에서 생성된 응집체 형성 여부)에 따라 다릅니다. 추가 연구는 o-syn이 미토콘드리아 관련 막과 ER의 상호 작용에 영향을 미친다는 것을 확인했습니다. 이 상호 작용은 Ca4와 신호 전달 및 세포 사멸을 조절하는 데 중추적인 역할을 합니다. 또한, 비정상적인 o-syn은 미토콘드리아 생합성과 세포자멸사에서 중요한 역할을 하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체-감마 보조 활성화제 1-알파를 방해합니다. a-syn과 관련된 요인이 관여하는 미토콘드리아 기능 장애는 다른 곳에서 포괄적으로 논의되었습니다 [9,97,98].

그림 3. PD의 자가포식 장애. 손상된 자가포식 형태가 PD에서 관찰되었습니다. -syn의 유전적 돌연변이는 자가포식 과정의 손상과 관련이 있습니다. 유전적 요인, 결함이 있는 미토콘드리아 인신매매, 산화 스트레스, ATP 주기 기능 장애, 미토콘드리아 역학 조절 해제, 미토콘드리아 변형과 같은 많은 요인이 건강한 미토콘드리아를 교란시킵니다. 손상된/기능장애 미토콘드리아는 PINK1이 PRKN을 모집할 수 있도록 하여 OPTN 및 유비퀴틴, Rab7 및 기타 필수 단백질을 활성화하여 품질 관리 프로세스, 즉 미토파지를 시작합니다. Rab7의 기능은 TBC1D15/17(Rab-GAP 기능이 있는 TBC 계열에 속함)에 의해 조절되며, 이는 또한 Fis1 및 MAP1LC3B와의 교차 연결을 통해 분리막의 형성 및 표적 기능을 조절합니다. mitophagy의 순차적 단계는 phagophore의 형성, mitoautophagosome으로의 성숙, mitoautophagosome과 lysosome의 융합입니다. 기존의 autophagy는 또한 (순진하고 집합적인) -syn 분해에 필수적인 역할을 합니다. x-syn은 병원체 인식 수용체인 TLR{16}}에 선택적으로 결합하여 NF-kB 활성화 후 다운스트림 신호 전달 경로를 활성화하여 SQSTM1/p62 생성을 자극합니다. 생성된 SQSTM1은 내재화된 -syn에 결합하여 자가포식 과정을 시작합니다. 자가포식 과정의 조절장애는 SQSTM1과 함께 -syn의 축적으로 이어집니다. 미토파지(mitophagy) 및 거대자가포식(macroautophagy) 외에도 CMA는 KFERQ 유사 모티프를 포함하는 -syn을 선택적으로 분해합니다. 선택적 CMA 억제 또는 변경된 CMA 기능은 -syn 분해에 영향을 미칩니다. 텍스트에 설명되지 않은 약어: 채우기, 미토콘드리아 분열 1 단백질; GAP, GTPase 활성화 단백질; IKK, IkB 키나제; MyD88, 골수 분화 단백질 88; Rab, 작은 G 단백질의 Ras 슈퍼패밀리; TBC, Tre{31}}/Bub2/Cdc16; TIRAP, 톨-인터루킨 1 수용체 어댑터 단백질.

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미토파지 경로의 결함, 특히 PARK2(PRKN 돌연변이) 및 PARK6(PINK1 돌연변이)은 가족성 PD의 주요 원인으로 제안되었습니다. 건강한 상태에서 미토콘드리아에 국한된 PINK1은 미토콘드리아 내막으로 이동하여 분해됩니다. 특정 알 수 없는 조건에서 미토콘드리아는 손상되고 막 전위를 잃습니다(그림 3). 이것은 PINK1 활성화 및 PRKN의 동원으로 이어지며, 이는 미토파지를 유도하는 동시에 다른 미토콘드리아 막 단백질 OPTN 및 핵점 단백질 52-kDa(NDP52)][62,{9}}]에 작용합니다. PRKN 돌연변이는 상염색체 열성 YOPD의 가장 흔한 원인이며 PINK1의 돌연변이가 그 뒤를 잇습니다. 미토파지에서의 역할과 함께 PRKN은 지질 처리 및 리소좀 역학을 조절하는 GTPase Rab7의 유비퀴틴화에 필수적인 역할을 합니다[125-128]. PRKN 결핍은 생쥐에서 DA 신경 변성을 유발하고 PINK 결핍 생쥐에서 유래한 배아 섬유아세포는 리소좀 기능 장애를 나타냅니다[129]. 또한 PINK1과 PRKN의 돌연변이는 미토파지 과정의 결함을 유발합니다[62]. 그러나 연구에서는 탈분극 상태에서 PRKN이 DA 뉴런의 미토콘드리아로 모집되지 않는 이유를 아직 설명하지 못했습니다[130]. 뉴런에서 미토파지 기능 장애의 결과는 조절되지 않은 스트레스(즉, 활성 산소 종의 생성)이며, 이는 뉴런 세포 사멸을 유발합니다. 이 효과에 따라 미토파지 결함을 표적으로 하는 것이 PD에서 유익할 수 있습니다. 예를 들어, PRKN 매개 미토파지를 부정적으로 조절하는 미토콘드리아 듀비퀴티나제 USP30의 억제제는 미토파지 플럭스를 선택적으로 증가시키는 것으로 나타났습니다.

PINK1 및 PRKN 돌연변이의 주요 효과 외에도 SNCA 돌연변이가 미토파지와 관련하여 연구되었습니다. -syn은 Miro 단백질(미토콘드리아 운동에 유용한 외부 미토콘드리아 막 어댑터 단백질)과 상호작용하고 미토파지 과정의 필수 단계인 Miro 분해 과정을 방해합니다[133]. 쥐에 대한 연구와 SCNA에 돌연변이가 있는 효모에 대한 연구는 미토콘드리아 기능 장애를 통해 신경 세포 사멸에서 -syn의 역할을 확인했습니다[134,135].

전사 인자 근세포 인핸서 인자 2D(MEF2D)는 또 다른 필수 미토콘드리아 조절자입니다(표 2). 이는 뉴런을 포함한 여러 세포 유형에서 광범위한 자극에 대한 반응으로 세포외 신호 전달 및 유전 프로그램 활성화의 중심 요소입니다. MEF2D는 IL{4}} 유전자 발현의 중요한 조절자로서 소교세포 염증 반응의 음성 조절에 관여하고 염증 매개 세포독성을 예방합니다[136]. 감소된 MEF2D 발현은 미토콘드리아 복합체 I의 구성요소인 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 탈수소효소 6(NADH)의 수준 감소와 직접적으로 연관되어 있습니다. PD 환자의 뇌 샘플에 대한 사후 분석은 MEF2D와 NADH 모두의 수준 감소를 밝혀냈습니다[137].

엔도-리소좀 경로를 교란시키는 미토콘드리아 세포 사멸 유도 인자(AF) 및 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM;[138])의 결핍을 비롯한 많은 다른 유전적 돌연변이도 미토콘드리아 생리학 및 기능에 영향을 미쳐 미토파지 장애를 유발합니다. 기능 장애 산화 적 인산화, 규제 완화 미토콘드리아 역학, 변경된 유사 분열, 칼슘 불균형, 변경된 미토콘드리아 수송 및 산화 스트레스의 유도 (표 2) PRKN-독립자가 포식 경로는 수용체 매개, 지질 매개 및 유비퀴틴 리가제 매개 경로[97,139,140] 이러한 경로가 PD와 어느 정도 연결되는지는 현재 알려져 있지 않습니다.

이 기사는 Cells 2021, 10, 3547에서 발췌했습니다. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells