항호중구 세포질 항체 관련 사구체신염, 히드랄라진 치료를 복잡하게 함
Mar 02, 2022
자세한 내용은:emily.li@wecistanche.com
Dominick Santoriello, Andrew S. Bombback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1, Glen S. Markowitz
1 미국 뉴욕주 뉴욕 컬럼비아 대학교 어빙 메디컬 센터 병리과;
2 미국 뉴욕 컬럼비아대학교 어빙의료원 신장내과 의과대학
추상적인
고혈압 및 심부전에 널리 사용되는 치료법인 히드랄라진은 항호중구 세포질 항체 관련 사구체신염(ANCA-GN)을 비롯한 자가면역 질환을 유발할 수 있습니다. 2006년에서 2019년 사이에 진단된 ANCA-GN의 4.3%(80/1858 생검)를 차지하는 8{37}} 히드랄라진 치료를 복잡하게 하는 ANCA-GN 사례를 확인했습니다. 환자의 3/4 이상이 최소한 히드랄라진을 복용했습니다. 1년, 평균 일일 용량은 약 250mg/일입니다. ANCA 테스트에서는 이중 p-ANCA myeloperoxidase-ANCA 및 cANCA/항단백질분해효소 사용 시 39%를 포함하여 98%에서 p-ANCA/myeloperoxidase-ANCA 혈청 양성이 나타났습니다. {{21 }}ANCA 양성, 항핵항체(89%), 항히스톤항체(98%) 및 저보체혈증(58%)이 동반되는 경우가 많습니다. 신장 생검에서 괴사성 및 초승달형 사구체신염이 밝혀졌는데, 이는 원발성 ANCA-GN과 유사하지만 pauci-immune(77% 대 100%)이 상당히 덜 빈번하고 mesangial hypercellularity(30% 대 5%), 전자 밀도 침착(62)과 더 일반적으로 연관됩니다. 대 20% ), 및 내피 세뇨관 망상 내포물(11 ys,0% ); 모든 중요한 차이점. 추적 관찰에서 51명의 환자 중 42명이 유도 치료를 받았습니다.
immunosuppression:19의 결합된 종말점에 도달했습니다.신장실패또는 사망하고 32명은 마지막 추적 조사에서 평균 크레아티닌이 1.49mg/dL였습니다. 따라서 히드랄라진 관련 ANCA-GN은 종종 루푸스 신염과 유사한 경증 면역 복합 사구체신염의 중복되는 임상 및 병리학적 특징을 나타냅니다. 하이드랄라진 및 면역억제 중단의 결과는 1차 ANCA-GN과 유사합니다.
특정 약물에 대한 치료 또는 노출은 자가항체의 생성 및 영향을 미치는 임상적 자가면역 질환을 유발할 수 있습니다.신장, 면역 복합체 매개 또는 자가면역 사구체신염(GN) 및 막성 사구체병증을 포함합니다.1 약물 유발 자가면역 질환에 대한 임상적 인식은 이러한 상태의 관리에서 문제가 되는 약제를 중단해야 할 필요가 있다는 점에서 중요합니다. 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염(AAV)과 관련된 약물에는 프로필티오우라실, 레바미솔이 혼입된 코카인, 종양 괴사 인자-x 억제제 및 히드랄라진이 있습니다.
동맥 혈관 확장제인 Hydralazine은 항고혈압제 및 심부전 관리에 널리 사용됩니다. 약물 유도 AAV 및 약물 유도 루푸스를 포함한 약물 유도 자가면역은 하이드랄라진 사용의 오랫동안 인식된 잠재적인 합병증입니다. 약물 유발성 루푸스는 히드랄라진을 투여받는 환자의 59~10%에서 발생하며 항핵 자가항체(ANA) 및 항히스톤 항체의 발달과 근육통, 발열 및 장막염을 포함하는 증상이 특징입니다. 신장 관련은 흔하지 않습니다. AAV는 드문 합병증으로 보입니다.<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">
히드랄라진 관련 AAV의 임상 경과는 빠르게 진행되는 GN에 의해 지배됩니다. 폐 침범을 포함한 신외 질환은 드뭅니다. 고역가 MPO-ANCA 외에도 혈청학적 평가는 일반적으로 양성 ANA 및 항히스톤 자가항체 및 저보체혈증을 나타냅니다. pauci 면역 괴사 및 초승달 GN을 나타냅니다. 그러나 조직학적, 면역형광(IF), 미세구조적 소견에 대한 체계적이고 상세한 설명, 일차 ANCA-GN과의 비교 및 장기 추적 관찰에 대한 보고서가 부족합니다. 여기에서, 우리는 가장 큰 hydralazine을 복용하는 동안 ANCA-GN으로 진단받은 80명의 환자를 보고합니다.신장임상-병리학적 소견 및 장기 추적 관찰에 대한 자세한 설명을 제공하는 현재까지의 생검 시리즈. 또한 주요 임상 및 병리학적 특징을 1차 ANCA-GN의 대조군과 비교합니다.
행동 양식
모든 네이티브신장2006년부터 2019년까지 Columbia University Renal Pathology Laboratory에서 ANCA 관련 GN 진단을 받은 생검을 통해 신장 생검에 앞서 hydralazine을 사용한 치료 이력을 검토했습니다. 포함 기준은 다음을 포함합니다: (i) 괴사 및 초승달 GN의 주요 광학 현미경 소견, (ii) ANCA 혈청 양성; 및 (i) 히드랄라진을 사용한 치료 이력. 제외 기준에는 히드랄라진 치료 전 AAV, 전신성 홍반성 루푸스 또는 다른 자가면역/결합 조직 질환의 알려진 이력이 포함되었고, 급성 증후군의 초기 발현 시점에서만 히드랄라진으로 치료를 시작했습니다.신장부상, 그리고 AAV(프로필티오우라실, 코카인 또는 항종양 괴사 인자 요법 포함)와 관련된 다른 약물에 대한 알려진 노출{1}}. 문서화되지 않은 상태에서 1차 ANCA-GN을 보여주는 2016년의 75회 연속 생검
Cistanche는 치료할 수 있습니다신장질병
히드랄라진 치료 이력은 선별된 초기 임상 및 인구통계학적 특징과 병리학적 소견의 비교 그룹으로 활용되었습니다. 히드랄라진, 프로필티오우라실, 코카인 또는 항종양 괴사 인자에 대한 문서화된 노출이 있는 환자의 생검{1}}. 항사구체 기저막 신염의 중복되는 혈청학적 또는 IF 증거로 생검된 것과 같이 치료는 비교 그룹에서 제외되었습니다.
모두신장생검은 광학현미경, IF 및 전자현미경에 대한 표준 기술에 따라 처리되었으며 신장 병리학자 중 1명이 해석했습니다. IF의 경우,3-μm 동결 절편을 플루오레세인 이소티오시아네이트-접합 토끼 항-인간 IgG, IgM, IgA, C3, Clq 및 K 및 入 경쇄(Dako)로 염색했습니다.
제출한 신장 전문의는 다음 정보를 제공했습니다: 환자 인구 통계, 병력, 신장 외 AAV의 전신 소견, hydralazine 사용 기간, 당시 hydralazine의 1일 용량신장 biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 cells/high power field), 항핵항체, 항히스톤항체, 이중나선 DNA항체, 혈청보체, 항호중구세포질항체, 루푸스항응고인자, 항카디오리핀항체 또한 혈청 크레아티닌 반복 혈청학적 검사 및 치료 유형에 대한 추적 정보를 얻었습니다.
The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50% ),3);(vii)혈관 경화증의 정도(척도,0-3);(vi) 병존 질병 진행의 존재;(ix) IF 염색의 강도(척도,{{ 3}} 플러스 );(x) 전자 밀도 침착물의 존재 및 위치; 및 (xi) 내피 세뇨관 망상 봉입물의 존재 또는 부재. 조직병리학적 분류는 Berden et al. 파우치 면역은 0에서 3 플러스 등급의 강도 척도에서 모든 면역 반응물에 대해 1 플러스 강도 이하의 염색으로 정의되었습니다.
환자에 대한 기준선 특성은 연속 변수의 경우 평균 ± SD, 범주형 변수의 경우 백분율로 기술적으로 제시되었습니다. 연속 변수에 대한 2-샘플 Wilcoxon 순위 합(Mann-Whitney) 검정을 사용하여 히드랄라진 관련 ANCA GN을 가진 환자와 일차 ANCA 관련 GN을 가진 비교 그룹 간의 초기 임상 및 생검 매개변수를 비교하고 Fisher 정확한 범주형 변수를 테스트합니다. STATA 버전 12.1(StataCorp)을 사용하여 분석을 수행했습니다.
이 연구는 Columbia University Irving Medical Center의 기관 검토 위원회의 승인을 받았습니다.
결과
우리는 신장 생검으로 입증된 ANCA-GN이 발병한 80명의 환자를 확인했으며, 이들 모두는 프리젠테이션 전에 히드랄라진을 복용하고 있었으며, 이는 2006년에서 2019년 사이에 진단된 모든 ANCA-GN의 4.3%(80/1858 생검)를 차지했습니다. 생검 당시의 임상자료는 Table 1과 같다. 평균나이는 69세였으며 전체 환자의 61%가 여성이었다. 코호트는 백인 69%, 흑인 16%, 라틴계 6%로 스스로를 식별했습니다. 히드랄라진 사용 전 기간신장생검은 47명의 환자(59%)에서 이용 가능했습니다.<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">7에서 60개월(15%). 당시 히드랄라진의 일일 복용량신장30명의 환자에서 생검이 가능했으며 평균 254 ± 88 mg/d였습니다.
생검 당시 평균 혈청 크레아티닌은 4.3 mg/dl였습니다. 13명의 환자(16% o)는 내원 시 투석 의존적이었다. 평균 단백뇨는 24-시간 수집 또는 단백 대 크레아티닌 비율에 의해 2.6g/d 또는 g/g이었습니다. ANA 및 이중 가닥 DNA 항체는 검사를 받은 환자의 각각 89%(74명 중 66명)와 45%(49명 중 22명)에서 검출되었습니다. 검사를 받은 거의 모든 환자에서 항히스톤 항체가 검출되었습니다(46명 중 45명[98%]). 저보체혈증은 우울한 C3 및 C4가 있는 28명, 우울한 C3만 있는 8명, 우울한 C4만 있는 2명을 포함하여 환자의 58%(66명 중 38명)에서 나타났습니다. 루푸스 항응고제 및 항카디오리핀 항체는 각각 10명 중 5명(50%) 및 16명(69% o) 환자 중 1명에서 검출되었습니다. 모든 환자는 ANCA 양성이었다. 구체적으로, 47명의 환자(59%)는 p-ANCA 및/또는 MPO 항체에만 양성이었고,31(39% 6)은 이중 ANCA 양성이었고, 2명(2.5%)은 c-ANCA 및/또는 프로테이나제 3( PR3)항체만. 모든 환자는 항사구체 기저막 항체 검사에서 음성이었습니다. 신장 생검 당시 14명의 환자(18%)에서 폐 침범의 임상적 및/또는 방사선학적 증거(객혈이 있는 5명 포함)가 있었고,3(3.8%)에서 자반 피부 발진이, 2명(2.5%)에서 임상적 소견이 있었습니다. 혈관염에 의한 상기도 침범의 증거.
In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>11개의 생검에서 50% )(14% ). 전체 평균 간질 섬유증 및 세뇨관 위축 정도는 32%, 평균 간질 염증은 1.6(0-3 등급), 평균 동맥경화증은 1.9(0-3 등급)였습니다. 괴사성 동맥염은 생검 3건(3.8%)에서만 나타났습니다. 괴사 및 초승달 모양의 GN 소견은 15건의 생검에서 당뇨병성 사구체 경화증의 배경 변화에 중첩되었습니다(19%).
By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >IgG(16/18 [89% ]; 평균 강도, 1.9 0.9), IgM(16/18)을 포함한 하나 이상의 면역 반응물에 대한 1þ 강도 염색(규모, 0–3þ) [89% ], 평균 강도, 1.6 ± 0.7), IgA(4/18 [22% ], 평균 강도, 1.8 ± 1.1), C3(18/18 [1{{3{{38] }}}}0% ], 평균 강도, 1.7 0.7) 또는 C1(5/18 [28%], 평균 강도, 1.4 ± 0.6)(그림 1c). 대부분은 IgG 우성 또는 공동 우성이었습니다. 80개의 생검 중 어느 것도 항사구체 기저막 신염의 전형적인 IgG에 대한 전체 염색 또는 선형 사구체 기저막 염색을 나타내지 않았습니다. 5건의 생검(6.3%)에서 세뇨관간질 및/또는 혈관 구획을 포함하는 IgG 및 보체에 대한 과립형 면역형 염색이 나타났으며, 이들 중 어느 것도 pauci-immune으로 분류되지 않았습니다.
전자현미경은 74개의 생검에서 수행되었으며, 그 중 46개(62%)에는 검출 가능한 전자 밀도 침착물이 있었습니다. 간질 침착은 가장 빈번했으며(61%[74개 중 45개]) 분절에서 전역까지 다양했습니다(그림 1d). 내피하(28%[21/74]) 및 상피하(18%[13/74]) 침착은 덜 일반적이었고 항상 분절적이었습니다. 62건의 소수면역 생검 중 55건에서 전자현미경을 시행하였고 23건(42%)에서 검출가능한 면역 침착을 보였다. 내피 세뇨관 내포물.
우리는 1차 ANCA-GN으로 진단된 한 해의 75회 연속 생검을 통해 히드랄라진 관련 ANCA-GN의 임상 및 병리학적 특징을 비교했습니다. 연령 및 성별 분포에는 유의한 차이가 없었습니다(표 3). 원발성 ANCA-GN과 비교할 때, 히드랄라진 관련 ANCA-GN 환자는 ANA 양성 비율이 상당히 더 높았습니다(89% 대 19%; P < {{10}}.{19}}{="" {26}}1)="" 및="" 저보체혈증(58%="" 대="" 9.3%;="" p="">< 0.{45}}01)은="" 이중="" anca="" 양성일="" 가능성이="" 더="" 높았습니다(39%="" 대="" 3%;="" p="">< 0.001),="" c-anca/pr3="" 항체에만="" 양성일="" 가능성이="" 적었습니다(2.5%="" 대="" 29%;="" p="">< 0.001).="" berden="" et="" al.에="" 따르면="" 1차="" anca-gn과="" 비교하여="" hydralazine="" 관련="" anca-gn은="" 더="" 자주="" 초점="" 등급이고="" 덜="" 자주="" 경화="" 등급이었습니다.="" 분류="" 체계.8="" mesangial="" hypercellularity는="" hydralazine="" 환자에서="" 더="" 흔했습니다(30%="" 대="" 5.3%;="" p="">< 0.001).="" endocapillary="" 증식과="" 막="" 모양은="" 드물지만="" 더="" 흔했습니다.="" 그러나="" 이것은="" 통계적="" 유의성에="" 도달하지="" 못했습니다(각각="" 7.5%="" 대="" 1.3%[p="0.06]" 및="" 2.5%="" 대="" 0%[p="0.2])." hydralazine에="" 대한="" 환자의="" 생검은="" if(78%="" 대="" 100%=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">
추적관찰 데이터(표 4)는 51명의 환자(64%)로부터 이용 가능했으며 중앙값 기간은 15.2개월이었다. Hydralazine은 모든 환자에서 중단되었습니다. 42명은 코르티코스테로이드 41명(80%), 사이클로포스파미드 13명(26%), 리툭시맙 29명(57%), 혈장교환술 9명(18%), 마이코페놀레이트 모페틸 2명(3.9%)을 포함한 유도 면역억제 요법을 받았다. .구체적으로는 면역억제제를 투여받은 42명의 환자 중 27명은 리툭시맙을, 11명은 사이클로포스파미드를, 2명은 두 약제를, 2명은 두 약제를 모두 투여하지 않았다. 8명의 환자(16%)는 azathioprine 6명(12%)과 mycophenolate mofetil 2명(3.9%)을 포함하여 유지 요법을 받았습니다. 추적 기간 동안. 14명의 환자(27%)가 말기 진행신장질병(ESKD), 11명(21%)은 사망하기 전에 ESKD에 도달한 6명을 포함하여 만료되었습니다. 따라서 51명의 환자 중 19명(37%)이 사망 또는 ESKD의 통합 종료점에 도달했습니다. 나머지 32명의 환자 중 추적 종료 시점의 평균 혈청 크레아티닌은 1.49(범위,1.{11}}.97)mg/dl였습니다. 히드랄라진 치료 중단 후 반복 테스트에서, 이용 가능한 데이터가 있는 환자 16명 중 11명(69%)이 ANA 양성이었고 환자 9명 중 2명(22%)이 저보체혈증을 나타냈다. 환자 3명 중 16명(53%)이 마지막 추적 시점에 ANCA 양성을 유지했으며 추적 관찰 기간의 중앙값(범위)은 237({24}})일(14일 포함) p-ANCA 및/또는 MPO 항체 양성 및 이중 ANCA 양성 2. 유도 면역억제제를 투여받지 않은 9명의 환자 중3(33%)은 사망 또는 ESKD의 통합 종료점에 도달했습니다. 나머지 환자의 크레아티닌 중앙값은 1.5 mg/dl(범위, 1.{34}}.0 mg/d)이었으며 모두 Berden 클래스 2(즉, 국소 질환)로 분류된 생검을 받았습니다.
논의
우리는 임상 프리젠테이션, 신장 생검 소견 및 임상 후속 조치를 포함하여 히드랄라진 관련 ANCA GN의 가장 큰 시리즈를 보고합니다. 이 사례는 연구 기간 동안 우리 진료에서 진단된 모든 ANCA-GN의 4.3%를 차지했습니다. 히드랄라진 관련 ANCA-GN 환자의 평균 연령은 69세였으며 여성이 약간 우세했으며(61%), 백인이 가장 많았고(68%) 빠르게 진행하는 GN이 나타났습니다. 신장 외 침범은 예외적이었고 환자의 18%에서 폐 침범의 증거가 나타났습니다. 일반적인 형태의 ANCA-GN과 달리, 히드랄라진 관련 ANCA-GN 환자는 종종 ANA 양성 및 저보체혈증이었습니다. ANCA 테스트에서는 이중 p-ANCA/MPO-ANCA 및 c-ANCA/PR{21}}ANCA 양성이 있는 39%를 포함하여 98%에서 p-ANCA/MPO-ANCA 혈청 양성이 나타났습니다. 격리된 c-ANCA/PR3-ANCA 양성은 드물었습니다(<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">
히드랄라진 관련 ANCA-GN에서 항히스톤 항체의 거의 보편적인 검출은 히드랄라진 유도 루푸스와 중복됨을 시사합니다. 모든 경우에서 지배적인 광학 현미경 소견은 괴사 및 초승달 모양의 GN이었습니다. 그러나 일반적인 형태의 ANCA-GN과 비교할 때 이러한 생검은 소수성 면역이 있는 경우가 적었습니다(78% 대 100% ; P < 0).{{2{="" {21}}}}01),="" 더="" 빈번한="" 간질="" 과세포성(30%="" 대="" 5%="" ;="" p="">< 0.001),="" 검출="" 가능한="" 전자="" 밀도="" 침착(62%="" 대="" 20%="" ;="" p="">< 0.001)="" 및="" 내피="" 세뇨관="" 망상="" 내포물이="" 있었습니다.="" (11%="" 대="" 0%,="" p="0.005)." 다른="" 양성="" 자가면역="" 혈청학의="" 맥락에서,="" 이러한="" 발견은="" anca-gn이="" 국제="" 신장="" 학회/신장="" 병리="" 학회="" 클래스="" i/ii="" 루푸스="" 신염의="" 동시="" 특징을="" 시사합니다.="" 예외적인="" 경우에는="" 경미한="" 부분적="" 모세혈관="" 내="" 증식성(7%,="" 3급="" 루푸스="" 신염과="" 유사)="" 또는="" 막성(3%,="" 5급="" 루푸스="" 신염과="" 유사)="" 기능도="" 나타납니다.="" 그러나="" 모든="" 경우에="" 괴사="" 및="" 초승달="" 형성의="" 정도는="" (i)="" 모세혈관="" 내="" 증식의="" 정도="" 및="" (ii)="" 내피하="" 면역="" 침착물의="" 부담에="" 비례하지="" 않았으며="" 모든="" 경우에="" anca의="" 병원성="" 역할에="" 찬성했습니다.="" 우리는="" 이전에="" hydralazine을="" 투여하지="" 않았지만="" 루푸스="" 신염과="" 현저한="" 괴사와="" 초승달="" 형성의="" 생검="" 소견을="" 가진="" 드문="" 환자에서="" 유사한="" 결과를="">
히드랄라진을 중단하는 것 외에도 51명의 환자 중 42명(82%)이 코르티코스테로이드(80%), 시클로포스파미드(26%), 리툭시맙(57%), 혈장교환술(18%) 및 미코페놀레이트 모페틸(3.9%)을 포함한 유도 면역억제제를 받았습니다. . 결과는 1차 ANCA-GN과 유사했으며, 환자의 37%가 ESKD 또는 사망의 통합 종료점에 도달했습니다. 예를 들어, 최근에 완료된 PEXIVAS 연구에서 모든 원인 또는 ESKD로 인한 사망은 피험자의 약 30%에서 발생했으며,10 우리 코호트의 사례와 유사하게 심각한 증상을 보이는 ANCA-GN 환자를 등록한 RITUXIVAS 연구에서는 사망률이 1년에 20%에 접근했습니다.11 나머지 63%(51명 중 32명)의 환자에서 결과는 양호했으며 추적 종료 시 평균 혈청 크레아티닌은 1.49mg/dl입니다. 대부분의 환자에서 유리한 결과는 Berden 분류에 의해 "초점"으로 분류된 생검의 우세에 의해 부분적으로 설명될 수 있습니다.8 유사한 결과가 이전에 더 작은 시리즈의 hydralazine 유도 GN에서 보고되었습니다.6,12 이러한 유리한 결과와 함께 우리 시리즈에서 hydralazine의 중단에도 불구하고 상대적으로 높은 비율(53% [16/30])의 지속적인 ANCA 양성은 hydralazine 관련 ANCA-GN 관리에서 면역 억제의 중요성을 보여줍니다.
시스탄체에 좋다신장기능
우리 시리즈의 환자 중 4분의 3 이상이 최소 1년 동안 히드랄라진을 복용했으며, 생검 당시 평균 일일 용량은 약 250mg/d였습니다. 2009년 문헌 검토에서 hydralazine AAV에 대한 68건의 보고가 확인되었으며, hydralazine 용량 범위는 50~200mg/d이고 치료 기간은 1~14년입니다.13 12명의 다른 환자 시리즈에서 치료 범위는 12~48개월이며 누적 진단 당시 36-324g의 용량.
히드랄라진에 의한 자가면역의 기전에 대한 여러 가설이 있습니다. MPO 및 PR3 항원의 발현은 히드랄라진에 의해 유도된 후성유전적 침묵의 역전의 결과로 증가할 수 있습니다. ANCA 혈관염 환자에서 MPO 및 PRTN3 유전자(각각 MPO 및 PR3을 인코딩함)는 관해 및 건강한 대조군에 있는 환자와 비교하여 말초 호중구의 후성 조절 장애의 결과로 과발현됩니다. 및 ANCA 혈관염 환자의 호중구에서 증가된 수준의 JMJD3 탈메틸화 및 H3K27me3 메틸화를 담당하는 RUNX3의 EZH2 모집 실패로 인한 MPO. methyltransferase.16 이 속성은 PR3 및 MPO의 후성 유전학적 침묵을 역전시켜 AAV를 촉진할 수 있습니다. 약물 대사의 다양한 비율은 또한 히드랄라진의 느린 아세틸화제 사이에서 질병 감수성을 촉진할 수 있습니다.3 히드랄라진은 고도로 다형성인 N-아세틸트랜스퍼라제 2 효소에 의해 대사되며 일반 인구의 약 50%가 느린 아세틸화제입니다. N-아세틸 트랜스퍼라제 2 느린 아세틸화기 상태는 히드랄라진 수준의 증가를 예측하며, 이는 효능 증가 및 잠재적으로 AAV와 같은 부작용으로 이어질 수 있습니다.17 우리의 연구가 질병의 기본 메커니즘을 다루지는 않지만 ANCA 혈청 양성이 지속되었다는 점은 주목할 만합니다. 상당한 비율의 환자에서 약물 중단 후, 일차 ANCA-GN과 유사하게, 히드랄라진 관련 ANCA-GN 환자는 면역억제 요법의 혜택을 받는 것으로 보입니다. 히드랄라진 관련 ANCA-GN의 위험 인자를 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 히드랄라진 노출에 대한 데이터는 일부 환자에게서만 얻을 수 있었고 의사 차트 검토의 환자 회상을 기반으로 했지만 약국 기록에서는 사용할 수 없었습니다. 보고의 불균일성으로 인해 MPO 및 PR3 항체 역가를 균일하게 보고하거나 평가할 수 없었습니다. 우리는 또한 우리 파일에 있는 ANCA-GN의 추가 사례가 히드랄라진 노출과 관련이 없지만 이 정보가 우리에게 전달되지 않았다는 것을 확신할 수 없습니다. 연구 설계의 소급적 특성으로 인해 다른 면역억제제 치료의 상대적 효능을 평가할 수 없었습니다. 마지막으로 51명 중 8명만이 유지요법을 받았기 때문에 유지요법의 역할을 평가할 수 없었다. 이 코호트에서 유지 요법의 드문 사용과 전반적인 결과는 일부 환자에서 히드랄라진의 중단과 제한된 면역 억제 유도 과정으로 충분할 수 있음을 시사합니다.
In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200mg/일.
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