Cistanche의 항우울제 활성과 생체 내 및 시험관 내 대사

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추상적인

Cistanche Deserticola는 비늘 잎이 있는 마른 다육질 줄기입니다.시스탄체 데저스티콜라 YC 마또는 Cistanche Deserticola YC Ma 또는 C. tubulosa (Schenk) R.Wight. 신양(腎陽)을 보양하고 정혈(血血)을 보양하며 장(腸)을 윤택하게 하고 설사를 하는 효능이 있다. 그것은 유명한 강장제 한약입니다. 현대의 약리학적 연구에 따르면 시스탄체는 유의한 신경보호 효과가 있음이 확인되었으며 최근에는 항우울 효과도 확인되었지만 항우울 활성 물질의 기초와 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. Cistanche tubulosa의 전통적인 효능을 바탕으로 in vivo 및 in vitro에서 우울 활성 및 대사에 대한 연구를 수행하고 연구 아이디어를 요약하여 이후 cistanche의 항우울 효능과 관련된 약물 개발에 대한 데이터 및 참고 자료를 제공합니다.

키워드: 세뇨관 우울증, 신진대사, 활동

시스탄체 데저스티콜라 YC 마

우울증은 기분 장애를 특징으로 하는 질병입니다. 주요 증상은 슬픔, 흥미 상실, 무쾌감증, 식욕 상실, 죄책감, 낮은 자존감, 수면 장애, 피로, 집중력 저하 등을 포함합니다. [1] 심한 경우에도 자살 생각과 행동이 다음과 같은 질병이 됩니다. 정신과에서 가장 높은 자살률. 2017년 세계보건기구(WHO)의 통계에 따르면 전 세계적으로 약 3억 5천만 명이 우울증을 앓고 있습니다. 2020년까지 발병률이 최대 20%로 세계에서 두 번째로 흔한 질병이 될 것입니다[2,3].

우울증은 유전, 발달, 생활환경 등 다양한 요인이 복합적으로 작용하는 정신질환으로[4,5], 그 중 스트레스가 우울증의 주요 원인으로 꼽히고 있다[6].

현재 우울증의 임상 치료를 위한 주요 약물로는 삼환계 항우울제, 모노아민 산화효소 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 있습니다. 이러한 약물은 일반적으로 좁은 항우울제 스펙트럼, 약물 내성 및 큰 부작용과 같은 단점이 있습니다[7-11]. 우울증의 발병기전은 더 복잡하고 많은 소인이 있기 때문에 단일 링크를 목표로 하는 약물로는 만족스러운 결과를 얻기 어려운 경우가 많습니다. 따라서 항우울제 개발에 있어 국내외 연구자들은 보다 안전하고 효율적이며 부작용이 적은 천연의약품의 개발 및 적용에 점점 더 많은 관심을 기울이고 있다[12-14].

Cistanche tubulosa는 Cistanche Deserticola(이하 "Desert Cistanche"라고 함)의 건조하고 비늘 모양의 다육질 줄기입니다[15,16]. 그것은 잘 알려진 강장제 중국 전통 의학입니다. 신양(腎陽)을 보양하고 정혈(血血)을 보하고 장(腸)을 보습하는 효능이 있다. 신양(腎陽)결핍, 혈액결핍, 발기부전과 불임, 허리와 무릎의 허약, 근육과 뼈의 허약, 장건조, 변비에 자주 쓴다. 과거에 가장 많이 사용되었던 신장양약이다. 화학적 구성 및 관련 보고서를 기반으로 하는 전통적인 효능에서 시작하여 우리는 Cistanche의 항우울제 활성과 생체 내 및 시험관 내 대사에 대한 탐구를 수행했습니다. 이 기사는 연구 아이디어를 요약 및 요약하고 Cistanche의 항우울제 효능과 관련된 약물의 향후 개발을 위한 데이터 및 참고 자료를 제공합니다.

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1. Cistanche 항우울제 활동

현재 우울증의 임상 치료제는 일반적으로 항우울제 스펙트럼이 좁고, 약물 내성이 있으며, 부작용(위장관 반응, 성기능 장애, 두통, 불면증, 피부 발진)이 크다는 단점이 있다. 벤라팍신(venlafaxine), 플루옥세틴(fluoxetine)[17,18]과 같이 임상에서 사용되는 1차 항우울제는 심장독성, 고혈압, 성기능장애, 수면장애 등의 심각한 부작용이 있다[19].

특히 항우울제를 복용한 환자의 59.1%(604/1022)가 성기능 장애의 독성 부작용을 겪었고 우울증 환자의 약 40%가 항우울제로 인한 성관계를 가졌다는 연구 결과가 주목할 만하다. 기능 부전은 약물 순응도에 심각한 영향을 미치는 수용할 수 없는 부작용으로 간주됩니다[20]. 이 중 노르에피네프린 재흡수 억제제와 세로토닌 재흡수 억제제가 성기능 장애 발생률이 가장 높다[21,22]. 따라서 현재 우울증에 대한 임상적 치료법과 기존 약물의 단점을 고려할 때 과거 신장양약으로 가장 많이 사용되었던 시스탄슈는 연구의의와 활용가치가 매우 높을 것이다.

1.1 씨스탄슈의 전통적 효능과 항우울제 활성

Cistanche는 오랜 사용 역사를 가지고 있으며 모든 약초 왕조에 기록되어 있습니다. Cistanche의 약용 특성과 효과는 "Shen Nong's Materia Medica"에서 처음으로 나타났는데, 여기에는 "Cistanche, 달콤하고 약간 따뜻합니다. 오한(五臟)에 영양을 공급하고, 음(陰)을 보하고, 기운을 보하고, 아이를 많이 낳고, 부인병, 이형성증, 장기 근속, 가벼운 몸"[23]. "약의 자연 이론"에는 "시탕, 유익한 골수, 즐거운 색, 장수, 여성의 혈액 허탈, 발기 부전 치료, 황실 배가 및 보충. 주로 빨간색과 흰색, 보충 본질과 실패, 검은 얼굴, 피로"[ 24]. "약초 사진"에는 "시탕체, 서양인은 주로 음식으로 사용하고 비늘을 긁어내고 포도주로 씻고 검은 즙을 제거하고 얇게 썰고 고구마와 양고기를 섞어 국으로 만든다. 매우 아름답고, 사람들에게 이롭다. 강장제를 가져 가라." [25]. "Ben Cao Bei Yao"는 Cistanche cistanche가 "활력을 보충하고 5개의 내장에 영양을 공급하며 골수와 힘줄을 강화한다"고 기록합니다[26]. 중국 약전 2015년 판에 기록: "단맛, 짠맛, ​​따뜻함. 신장과 대장의 경락으로 돌아갑니다. 신장의 양을 보하고 진액과 혈액을 보양하고 내장을 보습하고 장을 이완시킵니다. 부족에 사용 신양(腎陽), 혈(血)결핍, 발기부전, 불임, 허리(허리) 무릎이 아프고, 뼈가 약하고, 장(腸)이 마르고, 변비가 있다."[27]

"Summary of Materia Medica"에는 Cistanche의 신경쇠약 및 발기부전 치료를 위한 설명도 포함되어 있으며, Cistanche의 전통적인 효과에는 항우울 효과가 포함됩니다. 따라서 Cistanche는 고대에 우울증 및 기타 신경계를 치료하는 데 사용되었습니다.

1.2 Cistanche의 화학 성분 및 항우울제 활성

1980년대 초 시스탄슈의 화학적 구성성분에 대한 연구가 시작되었으며, 시스탄슈가 주로 페닐에타노이드 배당체, 이리도이드 및 그 배당체, 리그난 및 그 배당체, 벤질알코올 배당체, 당알코올, 올리고당 및 다당류를 함유하고 있음이 연구에 의해 확인되었습니다[29]. 휘발성 오일 및 기타 성분. 지금까지 Cistanche Deserticola에서 120종의 사막 cistanche와 75종의 cistanche를 포함하여 100종 이상의 화합물이 발견되었습니다. 과학 기술의 발전과 씨스탄슈의 효능에 대한 심층 탐구로 최근 몇 년 동안 씨스탄슈의 효능 및 약리 활성에 대한 연구에서 일련의 진전이 이루어졌습니다. 현대의 약리 활성 연구는 다음을 확인했습니다.시스탄체신경 보호 효과가 있습니다[30-34]. 특히 Cistanche cistanche의 페네틸 알코올

배당체를 주성분으로 하는 "cistanche total glycosides" 캡슐은 알츠하이머병의 임상 치료에 사용됩니다[35]. 페닐 에탄올 배당체는 흑질에서 티로신 수산화효소의 발현을 증가시키고 선조체에서 도파민(DA)의 함량을 증가시켜 항파킨슨병 효과를 나타낼 수 있습니다. 우울증의 발병기전의 "모노아민 전달체 불균형 가설"은 뇌 영역 DA 등을 믿는다.

신경전달물질 합성 및 방출의 감소는 우울증의 발병기전 중 하나이다[36,37].

따라서 Cistanche의 phenoxyethanol 배당체는 항우울제 활성을 가질 수 있습니다. 또한, iridoid glycosides는 Cistanche cistanche의 주요 화학 성분 중 하나이며, iridoid glycosides의 카탈로그 및 geniposide는 우울증을 개선하는 것으로 입증되었습니다[38,39]. 따라서 우리는 다음과 같이 추측합니다.시스탄체항우울제 활동이 있을 수 있습니다.

1.3 Cistanche의 항우울 활성에 대한 실험적 연구

보고[40]에 따르면,시스탄체 페닐에타노이드 배당체폐경기 증후군이 있는 쥐의 우울증과 유사한 행동을 조정할 수 있습니다. 메커니즘은 모델 마우스의 에스트로겐 장애를 조절함으로써 뇌의 모노아민 신경을 개선하는 것일 수 있습니다. 송신기 레벨. Wang et al. [41] Cistanche cistanche의 달인이 바뀔 수 있음을 발견했습니다.

Shan 마우스의 꼬리 서스펜션 실험의 누적 부동 시간은 우수한 항우울 활성을 나타냅니다. 우리의 연구는 [29]시스탄체 튜불로사절망적 인 환경에서 마우스의 우울증과 같은 행동 특성을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche tubulosa 추출물의 지속적인 투여는 예측할 수 없는 만성 자극으로 인한 우울증이 있는 쥐의 강박 행동을 상당히 개선할 수 있습니다. 수영, 자당 선호, 야외 실험 및 새로운 환경 섭식 억제와 같은 행동 테스트에서 나타나는 우울증 유사 행동 특성. 추가 분리 및 스크리닝시스탄체 튜불로사추출물은 [29], 두 부분이 마우스 꼬리 서스펜션 실험에서 누적 부동 시간을 크게 줄일 수 있으며 활성이 다른 극성 부분보다 우수함을 발견했습니다. Fr.의 주요 구성 요소. 2개의 부분은 3개의 이리도이드 배당체, 2개의 페네틸 알코올 배당체 및 2개의 페놀 배당체를 포함하며 이 중 이리도이드 배당체 6-deoxycatalpol 및 8-epiloganic acid가 가장 많이 함유되어 있습니다. 문헌[38,39]에는 이리도이드 화합물인 catalpol과 geniposide가 모두 항우울 활성이 있고 6-deoxycatalpol({11}}deoxycatalpol)이 Fr. 2자리는 catalpol입니다. 8-epiloganic acid와 glucoside는 geniposide의 구조적 유사체이며, 이는 iridoid glycosides가 항우울제 중 하나일 수 있음을 시사합니다.시스탄체 튜불로사. 또한, Fr. 2는 또한 일부 페네틸 알코올 배당체를 함유하고 있으며,시스탄체 튜불로사추출물은 극성 부분의 항우울제 활성보다 높습니다. 극성 부분의 시너지 효과는 항우울제 활동을 생성합니다. 이에 대한 결과는 더 확인될 필요가 있다. 후속 연구에서는 Cistanche의 화학 성분을 추가로 분리하고 항우울제 효능을 평가해야 합니다.

1.4 Cistanche의 항우울 활성 기전에 관한 연구

Cistanche의 항우울제 활성은 확인되었지만 활성 물질의 기초와 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 우리의 연구는 [29] Cistanche tubulosa 추출물이 우울증 모델 쥐의 해마에서 5-HT와 BDNF의 발현을 유의하게 증가시킬 수 있고, 결장에서 5-HT의 발현을 증가시킬 수 있으며,

쥐의 뇌 조직에서 해마 뉴런 세포의 위축을 개선할 수 있으며 신경 보호 효과가 있습니다. 보고에 따르면, 이리도이드 배당체 성분인 카탈폴은 또한 HPA 축 기능 장애를 회복하고, 뇌 유래 신경영양 인자 및 기타 메커니즘의 발현을 상향 조절함으로써 우울증을 개선할 수 있습니다. Geniposide는 HPA 축을 조정하여 항우울 효과를 얻을 수 있습니다[ 38,39]. 이러한 결과는 이리도이드 성분이 항우울제 활성의 기초 중 하나일 수 있음을 시사합니다.시스탄체세뇨관, 그리고시스탄체세뇨관추출물은 결장에서 5-HT의 합성을 자극하고 체내에서 5-HT 함량을 증가시켜 체내에서 5-HT를 증가시킬 수 있습니다. 뇌에서의 발현은 항우울증의 목적을 달성하기 위해 뇌 신경 세포에 대한 BDNF의 보호 효과를 증가시킨다. 그러나 항우울제의 약리 활성 표적의 관련 분자 메커니즘시스탄체 투불로사아직 불분명하다. 예를 들어, 어떤 신경전달물질 조절 수용체와 신경영양 인자 조절 수용체가 관련 역할을 하는지는 더 연구할 필요가 있습니다.

최근 많은 연구에서 장내세균총이 "장-뇌축"에 영향을 미쳐 중추신경계의 생리적 기능, 감정, 행동적 특성에 영향을 미칠 수 있음이 확인되었습니다. 우울증은 "장-뇌 축"과 밀접한 관련이 있다고 보고되었으며, 장내 세균총의 변화는 면역 체계, 시상하부-뇌하수체-부신 축 신경 전달 물질 신호 및 기타 기전에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 우울증에 영향을 미칩니다. 우리의 연구는 또한시스탄체 튜불로사쥐의 만성적이고 예측할 수 없는 우울증 자극을 유발하는 장내 세균총과 장내 세균총 대사산물의 단쇄 지방산 생성을 조절하고 장내 세균총의 구조적 안정성을 회복할 수 있습니다. 상관 분석은 [29],시스탄체 튜불로사쥐의 장내 세균총을 개선하는 우울증은 우울증 관련 지표의 개선과 관련이 있는데, 이는 튜불로사 추출물이 신체의 장내 세균 구조 및 구성을 교란하여 뇌의 모노아민 신경 전달 물질, 뇌의 신경 영양 인자, 뇌의 세로토닌을 교란시킬 수 있음을 나타냅니다. 결장, 항우울제의 목적을 달성하기 위해 단쇄 지방산 생산의 변화.

2 위장관 대사를 기반으로 한 in vivo 및 in vitro 시스탄체 대사 연구

한의학의 특징은 경구라는 점에서 한약의 효과는 위장 기능과 밀접한 관련이 있다고 합니다. 최근 몇 년 동안 위장 대사를 기반으로 한 한약의 질적 기반과 "장-뇌"축을 기반으로 한 항우울제 약리학 적 메커니즘의 발견이 연구자들의 점점 더 많은 관심을 끌고 있습니다. 일반적으로

위의 강한 산성 환경과 펩신의 존재는 배당체를 당, 이차 배당체 또는 아글리콘으로 가수분해할 수 있으며, 소장의 장액에 있는 장 소화 효소(주로 판크레아틴) 및 장벽의 상피 세포에 있는 대사 효소를 가수분해할 수 있습니다. (풍부한 1상 대사 효소 및 2상 대사 효소 포함) 장내 세균총에서 생성되는 대사 효소는 한약 성분의 다양한 생물학적 변형을 일으킬 것입니다. 따라서 한약성분의 위장생체전환과정에 대한 체계적인 연구는 한의학의 질적 기초를 밝히는 데 큰 의의가 있다. 예를 들어, Cistanche의 주요 활성 성분 중 하나이자 기호 성분인 echinacoside, 약동학 연구에 따르면 echinacoside의 경구 절대 생체이용률(F, 퍼센트)은 0.83%에 불과하고 Tmax는 15에 불과합니다. 분, T1/2는 74.4분[44]입니다. 또한 Caco{8}} 세포 모델에서는 장 투과성이 있습니다. 과대율도 매우 낮습니다(Papp AP에서 BL=0.98 × 10-7 cm·s-1)[45].

모순된 결과는 echinacoside가 위장관에서 대사된 후 활성 대사산물을 생성하고 혈류로 흡수되어 효능을 발휘할 가능성이 매우 높다는 것을 시사합니다. 연구에 따르면 [46] 에키나코사이드는 인간의 장내 세균에서 카페인산과 히드록시티로솔(HT)로 빠르게 대사되고 카페인산은 장내 세균에서 3-히드록시로 계속 대사됩니다. 페닐프로피온산. Caffeic acid, 3-HPP 및 hydroxy Glytyrosol은 echinacoside 및 verbascoside와 동일한 항산화[47,48], 항염[49,50] 및 신경보호[51,52] 생물학적 활성을 가지므로 페닐에타노이드 배당체는 주로 전구약물의 형태이며, 경구 투여 후 장내 세균총에 의해 동일한 활성을 갖는 히드록시티로솔 및 3-HPP로 대사됩니다. 혈액에 흡수된 후, 그들은 상응하는 약리학적 효과를 발휘하기 위해 협력합니다. Cistanche cistanche 달인의 내부 및 외부 대사 연구는 [29]페닐에타노이드 배당체위장관에서 대사되어 프로토타입 구성 요소와 동일한 활성을 갖는 대사 산물을 생성합니다. 유도체 3-히드록시 페닐프로피온산인 이리도이드 배당체는 아글리콘으로 대사됩니다.

건강한 사람의 장내 세균총과 비교하여 우울증 환자의 장내 세균총에서 Bacteroides, Proteobacteria, Actinomycetes의 상대적 풍부도는 증가하는 상태를 보였으며, Firmicutes는 감소하는 경향을 보였다[53]. 이러한 변화는 환자의 생리적 상태에 영향을 미칠 뿐만 아니라 대사효소 및 장내 세균총에서 생성되는 다양한 대사 반응의 활성에 영향을 미치고, 이어서 위장관에서 경구 약물 대사의 전 과정에 영향을 미치게 됩니다. 따라서 위장관 대사를 연구하는 것이 임상적으로 더 의미가 있습니다.시스탄체 튜불로사우울증의 병리학 적 상태에서. 연구에 따르면 [29]시스탄체 튜불로사정상 및 우울증 쥐의 장내 세균총 추출물은 주로 대사 과정에 반영되며 병적 쥐의 장내 세균총의 탈당 반응 및 이성화 반응 능력은 정상 쥐의 장내 세균총 및 장내 세균총의 대사 능력보다 현저히 약합니다. 우울증 쥐는 정상 쥐보다 훨씬 약합니다. 신진대사의 차이시스탄체 튜불로사정상 및 우울한 쥐의 추출물은 주로 병리학 2상 대사와 쥐의 배설 속도 저하에서 나타나는 것으로 입증되었습니다. 그 이유는 우울증의 병리학 적 상태가 쥐의 대사 능력과 신진 대사의 감소로 이어지기 때문일 수 있습니다. 효소 수준의 감소. Cistanch의 페닐 에탄올 배당체는 우울증 쥐의 장내 세균총에 의해 hydroxytyrosol, caffeic acid(확실한 항우울 활성이 있음), 3-hydroxy phenylpropionic acid 및 iridoid glycosides로 대사됩니다. 장을 통해 혈액으로 흡수되어 그 효능을 발휘합니다. 따라서 병리학 적 조건에서 신체의 장내 세균과 대사 효소 수준의 변화로 인해 정상적인 신체와 우울증 병리학 적 조건에서 신체의 약물 대사 과정에 일정한 차이가 있습니다. 그러나 대부분의 대사 연구는 일반적으로 정상 신체의 대사에만 초점을 맞추므로 얻은 데이터의 임상 참조 값은 매우 제한적입니다. 병리학적 상태에서 약물의 내부 및 외부 대사에 대한 연구와 약물의 정상적인 내부 및 외부 대사와 비교하는 것은 임상 지도 의의가 더 크며 또한 약물의 작용 기전 및 관련 물질적 기초를 설명하는 데 더 도움이 됩니다. .

3. 결론

우울증은 인간의 건강을 심각하게 위협하는 다인자 상호작용에 의해 유발되는 흔한 기분 장애입니다. 그 기전이 완전히 밝혀지지 않았기 때문에 예방에 대한 연구는 차질을 빚고 있다. 현재 임상에서 흔히 볼 수 있는 약물로 증상을 호전시킬 수 있지만 아직 완치법이 없고 부작용도 심각하다. 한의학은 우울증 예방과 치료에 풍부한 경험을 가지고 있습니다. Cistanche는 잘 알려진 강장제 한약입니다. 그것은 고대의 전통적인 기능에서 우울증 및 기타 신경계 질환의 치료에 기록되었습니다. 동시에, 그것은 과거에 가장 많이 사용 된 신장 양약입니다. 그것은 좋은 항우울 효과를 가지고 있으며 동시에 우울증의 임상 치료와 기존 약물의 단점을 해결할 수 있으며 성기능 장애를 개선 할 수있어 연구 의의와 응용 가치가 높습니다. 현대 약리학은 또한 주요 화학 성분과 추출물이 강력한 항우울제 활성을 가지고 있음을 확인했습니다. 따라서 전통의학 시스탄슈에서 우울증에 효과적이고 독성이 낮은 약물을 찾는 효과적인 방법입니다. 이를 토대로 약효 개발에서 위장 대사의 핵심 역할을 기반으로 위장 대사의 관점에서 신체의 항우울 활성 물질의 기초와 메커니즘을 완전히 밝히고 이는 위장 대사의 개발 및 촉진에 중요합니다.Cistanche 관련 항우울제의 중요성.