인공 장기 전문가들이 말하는 인공 신장의 개발 상태, 과제 및 기회

현재 신부전은 전 세계적으로 주요 공중 보건 문제가 되었습니다. 2021년 데이터에 따르면 약 470만 명의 환자가 신대체요법을 받고 있다. 신장 자원의 부족 및 기타 요인으로 인해 대부분의 신부전 환자는 혈액 투석 및 복막 투석과 같은 신 대체 요법을 받지만 두 투석 방식 모두 단점이 있습니다. 혈액투석은 삶의 질이 낮고 사망률이 상대적으로 높습니다. 복막투석은 삶의 질이 높고 사망률은 상대적으로 낮지만 비용이 높고 복막투석 환자는 몇 년 후 기술적 실패 등의 요인으로 혈액투석으로 전환해야 할 수도 있다. 위의 이유를 감안할 때 사람들은 항상 전통적인 투석의 단점에서 환자를 해방하고 환자의 자율성을 높여 정상적인 삶과 노동 권리를 누릴 수 있는 인공 신장 시스템을 개발하기를 희망합니다.

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2023년 6월 5일, Nature Reviews Nephrology는 유럽 인공신장개발팀과 인공장기개발팀 전문가들이 작성한 리뷰를 게재했습니다. 현재 인공신장 시제품을 검토한 후 전문가들은 인공신장을 웨어러블 투석기와 생체인공신장 2가지로 분류했다. 이 두 가지 유형의 인공 신장에는 장점과 단점이 있으며 기회와 도전이 공존합니다. 또한 새로운 반투과성 막 기술은 인공신장 개발에 도움이 될 뿐만 아니라 기존 혈액투석 기술까지 향상시킬 것이다.

웨어러블 투석기

웨어러블 투석기의 문제점은 매우 중요합니다. 즉, 투석액의 재생입니다. 전통적인 혈액투석을 예로 들면, 4시간의 투석에는 120-150L의 투석액이 필요합니다. 환자는 그렇게 많은 양의 투석액을 휴대할 수 없습니다. 따라서 웨어러블 기계는 폐쇄 루프 시스템에서 지속적으로 투석액을 재생하는 장치를 구현해야 합니다.

현재 웨어러블 투석기에 사용되는 투석액 재생 장치에는 일반적으로 폴리스티렌 수지와 같은 양이온 교환기/막이 포함됩니다. 칼륨, 나트륨 및 수소 이온과 같은 양이온을 제거합니다. 또한 음이온은 인산염을 염기로 전환하기 위해 금속 이온(예: 철 또는 란탄)을 고정화한 산화지르코늄/폴리스티렌 염기와 같은 다양한 방법으로 제거됩니다. 상기 방법은 투석액의 pH 값을 조절함으로써 환자의 산-염기 및 이온 균형을 회복시킬 수 있다. 유기 용질의 제거에서 일반적으로 사용되는 방법은 활성탄 흡착입니다. 연구에 따르면 투석액에서 발견되는 유기 요독 용질의 81%가 단백질 결합 용질을 포함하여 활성탄에 의해 흡착되는 것으로 나타났습니다.

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그러나 요소에 대한 활성탄의 친화력이 매우 낮고(일반적으로 {{0}.1–0.2mmol/g) 요소의 수율이 다른 요소보다 높기 때문에 요소 제거에 활성탄을 사용할 수 없습니다. 유기 요독 용질. 따라서 효소가수분해, 전기화학적 분해, 흡착 등 다른 방법으로 제거해야 한다.

1 효소적 가수분해

우레아제 가수분해는 매우 효과적인 전략으로 활성 우레아제 30~50g은 4시간 투석 동안 생성된 요소를 완전히 제거할 수 있습니다. 그러나 요소가 분해되면 더 독성이 강한 암모늄이 생성됩니다. 인산 지르코늄은 암모늄과 결합할 수 있지만 동시에 인산 지르코늄은 투석액에서 칼슘, 마그네슘 및 칼륨 이온을 완전히 제거할 수 있으므로 재주입이 필요합니다. 그러나 이것은 투석기의 크기와 무게를 증가시킵니다. 신형 반투막이 암모늄만 흡착할 수 있다면 효소 가수분해법을 널리 사용할 수 있다.

2 전기화학적 분해

이론적으로 전기화학적 분해는 요소를 질소와 이산화탄소로 직접 변환할 수 있습니다. 이 두 물질은 독성이 없으며 대기 중으로 직접 배출될 수 있습니다. 그러나 전기화학적 분해법은 혈액 내 염화이온을 차아염소산염으로 전환할 수도 있으며, 추가로 산화되면 아질산염, 질산염, 암모늄 등이 형성될 수 있습니다. 또한 전기분해에 필요한 전압과 전력도 착용형 투석기의 문제점입니다.

다른 전극 재료를 시도하면 앞서 언급한 문제가 개선되는 것 같습니다. 흑연, 니켈-구리 합금 및 이산화티타늄은 모두 좋은 솔루션입니다. 중성 또는 약알칼리성 조건에서 위의 전극은 요소를 산화/전기분해하여 독성 물질을 덜 생성할 수 있습니다. 그러나 위에서 언급한 전극이 복잡하고 가변적이며 사용된 투석액 환경에서 더 잘 수행할 수 있는지 여부는 여전히 더 많은 연구가 필요합니다.

3 흡착

현재 흡착은 투석액에서 요소를 분해하는 가장 좋은 방법인 것으로 보입니다. 흡착은 화학적 흡착(공유 결합)과 물리적 흡착(수소 결합에 의해 형성되는 쌍극자 상호 작용)으로 나눌 수 있으며, 화학적 흡착은 안정적이고 비가역적이지만 느립니다. 물리적 흡착은 빠르지만 불안정하다. 현재 일부 합금 및 신소재는 위의 문제점을 개선할 수 있습니다. 키토산은 물리적 흡착에 의해 요소를 흡착하는 물질입니다. 키토산 흡착의 결합력은 낮지만(단지 0.2mmol/g) 구리 이온과 같은 금속 이온과 복합체를 형성한 후 결합력이 4.4mmol/g까지 상승할 수 있습니다.

또한 폴리스티렌 닌히드린, 폴리에테르술폰, 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 혼합기저막(MMM)도 좋은 결합력을 보였다. MMM의 흡착 원리는 화학적 흡착에 물리적 흡착을 더한 것으로 속도와 안정성이 높습니다. MMM의 흡착 능력이 70도에서 가장 높다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 따라서 MMM이 37도에서 더 높은 흡착 능력을 갖도록 하는 방법은 아직 더 많은 연구가 필요합니다.

생체 인공 신장

생체인공신장(BAK)은 생물학과 물리화학을 결합한 인공신장입니다. BAK는 신장 근위 세포를 포함하고 인간 신장 세뇨관의 기능을 모방할 수 있는 수송, 대사 및 내분비 활동을 가지고 있습니다. 웨어러블 투석기와 달리 BAK는 생물학적 방법(세포)에 의해 부분적으로 기능합니다. 급성 신장 손상(AKI) 환자에 대한 연구는 BAK가 환자의 생존율을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 그러나 BAK의 가장 큰 문제는 세포의 획득과 보관이다. 의료기관이나 관련 업체가 위 세포의 생산, 운송, 보관, 효과적인 유통을 해결하지 못한다면 BAK의 접근성은 항상 낮아질 것입니다. 또한 BAK 사용 비용을 줄이기 위해 세포의 수명을 연장하는 방법에 대한 연구도 가능합니다.

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비고: 환자의 혈액은 먼저 전통적인 투석 장비를 통과하여 단백질에 결합된 알부민, 저분자 및 요독 독소를 제거한 다음 생물학적 반응 장비로 들어갑니다. 생물 반응 장치에서 관형 세포는 일부 물질을 재흡수 및 운반하여 알부민 및 기타 유용한 물질을 혈액으로 체내로 되돌립니다.

또한 BAK의 과제는 소형화입니다. 현재 웨어러블 BAK는 동물 모델(신장이 없는 양/돼지)에서 초기 성공을 달성했습니다. 신장이 없는 양 모델에서는 양에서 거부 반응이 발생하지 않았으며 성공적인 생존 기간은 7일 이상이었습니다. 돼지 모델에서 BAK 이식 후 돼지는 거부 반응을 경험하지 않았으며 치료 효과는 이상적이었습니다.

새로운 투석막

항공 우주 기술이 결국 민간 기술을 향상시키는 것처럼. 극한 조건(소형화, 저에너지 소비, 소량의 투석액 등)을 위해 설계된 인공 신장 시스템은 결국 투석막의 발전을 촉진하고 기존 혈액 투석 기술을 더욱 최적화했습니다.

1 폴리머 필름

투석기의 수명을 늘리고 환자가 투석기 부품을 교체할 필요성을 줄입니다. 연구자들은 투석막의 생체 적합성과 씨름해 왔습니다. 폴리머 멤브레인은 효과적인 아이디어입니다. 폴리비닐 알코올과 키토산으로 개질된 폴리비닐리덴 플루오라이드 막은 생체 적합성을 효과적으로 향상시킬 수 있습니다. 또 다른 사고방식은 폴리설폰 막에 아르가트로반이나 친수성 물질을 첨가하면 혈전증의 위험을 줄이고 혈액투석의 안전성을 높일 수 있다는 것이다.

2-나노미터 실리콘 베이스 필름

기존의 실리콘 기반 멤브레인은 생체 적합성이 낮고 수명이 짧으며 혈전이 형성되기 쉽습니다. 그러나 전자기술, 특히 포토리소그래피 장비의 발달로 나노실리콘 기반의 박막을 미세하게 제조하는 것은 더 이상 어렵지 않다. 나노실리카 기반 멤브레인은 생체 내 혈액 투석 장치의 새벽이 될 수 있습니다. 2022년에는 나노실리콘 기반 멤브레인 혈액 투석기가 돼지에 성공적으로 이식됐다. 이 혈액 투석기는 혈액 투석을 자동으로 수행할 수 있습니다. 크레아티닌 및 요소 청소율은 기존의 섬유 투석기와 동일하지만 혈류 속도는 1/20에 불과합니다. 따라서 혈액 펌프가 더 이상 필요하지 않습니다. 혈류는 생리학적 동맥-정맥 압력 차이에 의해 달성됩니다. 또한 이 유형의 혈액 투석기는 전자 센서와 마이크로 모터 시스템을 통합할 수 있으며 5×5m2 실리콘 칩과 결합하여 혈액 투석 상황을 실시간으로 모니터링하는 다중 매개 변수 의료 모니터링 시스템을 생성할 수 있어 도움이 됩니다. 개별화된 진료에.

3 이온 재흡수

AWEDI는 이온 교환 수지, 이온 교환막 및 인가 전압을 결합하여 선택적인 이온 재흡수를 달성하여 신세뇨관의 작용을 효과적으로 모방하는 이온 재흡수입니다. 연구에 따르면 AWEDI 시스템은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 이온을 효과적으로 재흡수할 수 있으며 포도당도 재흡수할 수 있습니다. 그러나 AWEDI 시스템은 또한 세 가지 문제에 직면해 있습니다. 첫째, AWEDI 시스템은 분자량이 > 180 Da인 요독 독소를 제거하는 능력이 낮습니다. 둘째, 이온 수송 효율은 전압과 관련이 있습니다. 전압이 너무 높으면 물이 분리되어 수소와 산소를 형성할 수 있습니다. 전압이 너무 낮으면 재흡수 효율이 높지 않습니다. 마지막으로, 서로 다른 결정의 이온 선택성은 큰 차이(최대 42%)를 가지며 이러한 차이는 AWEDI의 크기, 투석액 농도, pH 값 및 심지어 전압과 관련이 있습니다.

인공신장/착용형 투석기 시제품

현재 PAK와 WAK는 임상 연구에 사용된 인공신장/착용형 투석기의 시제품이며 그 중 WAK가 가장 유명하다. WAK의 무게는 약 5kg입니다. 임상 연구에 따르면 WAK는 4~8시간 또는 24시간 동안 지속적으로 작동할 수 있습니다. WAK는 24시간 이내에 효과적인 한외여과를 제공할 수 있으며 요소, 크레아티닌 및 인의 청소율은 각각 17±10, 16±8 및 15±9ml/min입니다. 그러나 24-h 임상 연구 중 투석액의 과도한 이산화탄소 가스와 체외 회로의 응고로 연구가 조기 종료되었습니다.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. 환자들에게서 심각한 부작용은 발생하지 않았습니다. 일부 환자는 복부 불편감을 느꼈지만 투석액 배액 또는 배변 후 완화되었습니다.

또 다른 4개의 PAK 프로토타입이 출시되었으며 관련 임상 연구가 진행 중입니다. 그러나 이러한 PAK 프로토타입의 무게는 10kg 이상입니다. 따라서 휴대성 측면에서 보면 WAK와 유사하다.

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일반적으로 인공신장과 BAK의 시제품이 속속 나왔다. 많은 도전이 있지만 의학 및 기타 학문의 발전과 함께 이러한 도전은 차례로 해결될 것입니다. 또한 미세 감지 시스템(예: 체액 부하 및 특정 혈액 성분 모니터링)에 인공 장기를 추가하고 AI와 같은 기술과 결합하여 개별화된 의료 조언을 형성할 수 있습니다.