Part Ⅰ 신장 질환에서 미토콘드리아 DNA 손상의 역할: 새로운 바이오마커

추상적인

신장은 미토콘드리아가 풍부한 기관으로 신장 질환은 미토콘드리아 관련 병리로 인식되고 있다. 손상되지 않은 미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 정상적인 미토콘드리아 기능을 유지합니다. mtDNA 복제 장애, mtDNA 돌연변이, mtDNA 누출 및 mtDNA 메틸화를 포함하여 mtDNA 손상으로 인한 미토콘드리아 기능 장애는 신장 질환의 진행과 관련이 있습니다. 여기에서는 급성 신장 손상(AKI) 및 만성 신장 질환(CKD)을 비롯한 다양한 신장 질환 설정에서 mtDNA 손상의 역할을 검토합니다. 다양한 신장 질환에서 mtDNA 손상은 신장 기능 상실과 밀접한 관련이 있습니다. 말초혈청과 소변의 mtDNA 수치도 신장 손상 상태를 반영합니다. mtDNA 손상을 완화하면 외인성 약물 치료로 미토콘드리아 기능 회복을 촉진하여 신장 손상을 줄일 수 있습니다. 요컨대, 우리는 mtDNA 손상이 신장 질환에 대한 치료 옵션으로서 mtDNA 표적 개입에 대한 새로운 이론적 기초를 제공하는 신장 기능 장애의 다양한 원인에서 신장 손상을 평가하기 위한 새로운 바이오마커 역할을 할 수 있다고 결론지었습니다.

키워드

미토콘드리아 DNA; 신장 질환; mtDNA 복제; mtDNA 돌연변이; mtDNA 누출; mtDNA 메틸화.

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소개

신장은 사구체 여과 장벽을 통해 노폐물 대사 산물을 제거하고 신세뇨관 재흡수를 통해 물-전해질 균형을 유지합니다. 에너지 수요가 높은 기관인 신장은 내부 항상성을 유지하기 위해 ATP를 생성하는 미토콘드리아가 풍부합니다. 점점 더 많은 연구에서 미토콘드리아 기능 장애가 급성 신장 손상(AKI) 및 만성 신장 질환(CKD)을 포함한 신장 질환의 발생 및 진행에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다[1,2]. 그러나 미토콘드리아 기능 장애의 메커니즘은 아직 정의되지 않았습니다.

미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 핵 DNA와 독립적인 이중 가닥 원형 DNA입니다. 일반적으로 16,596 염기쌍 길이의 mtDNA는 미토콘드리아 기질에 위치합니다. mtDNA는 자체 전사 및 번역 시스템을 보유하고 있으며 2개의 rRNA, 22개의 tRNA 및 13개의 폴리펩티드를 암호화합니다. 이러한 폴리펩티드에는 ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6 및 ATPase8이 포함되며 이들은 전자 전달 사슬(ETC) 및 산화적 인산화(OXPHOS)의 안정성 [3]. OXPHOS의 기능은 생리학적으로 필요한 에너지를 세포와 기관에 제공하며 ETC는 반응성 산소종(ROS) 생산의 주요 공급원입니다. mtDNA 손상은 ROS 과잉 생산, ATP 생성 감소, 대사 산물 프로필 변경과 같은 비효율적인 미토콘드리아 기능으로 이어집니다[4]. 손상된 mtDNA는 산화 스트레스 활성화와 미토콘드리아 질량 감소를 동반했습니다[5]. 중요한 것은 mtDNA 무결성이 미토콘드리아 기능과 밀접한 관련이 있다는 것입니다. mtDNA는 미토콘드리아 기능을 직접 결정하는 것 외에도 내인성 병원성 인자로 작용할 수 있습니다. 흥미롭게도 최근 연구에서는 mtDNA가 세포질로 새어나오면 염증 매개체로 작용하여 자연 면역 염증 반응을 활성화시킬 수 있다고 보고했습니다[6,7].

DNA 전사 및 복제 과정에는 종종 돌연변이, 결실, 삽입, 전좌 및 가닥 절단이 수반됩니다. 이러한 손상은 게놈 무결성을 촉진하기 위한 핵 DNA 복구 시스템에 의해 신속하게 드러날 수 있습니다(8).

wevermtDNA에는 성숙한 손상 감지 신호 및 보호 히스톤이 없습니다. 과도한 ROS 생산은 세포의 산화적 스트레스 손상을 매개하고 mtDNA 돌연변이, 가닥 절단 및 결실을 악화시켜 mtDNA 손상의 악순환을 일으킬 수 있습니다(9)따라서 내부 및 외부 불리한 요인에 의해 손상되는 것에 더 민감합니다.

암, 심혈관 질환, 간 질환 및 신경계 질환과 같은 여러 질병에서 mtDNA 손상의 역할은 많은 관심을 끌었습니다(10-13유사하게 mtDNA 복제 손상, mtDNA 돌연변이, mtDNA 누출 및 mtDNA 변형은 신장 질환의 진행에 중요한 역할을 합니다.(그림 1) 이 검토에서는 신장 질환에서 mtDNA 손상의 역할을 요약하고 진단 및 치료 대상의 잠재적 가치를 강조합니다.

그림 1. mtDNA 손상의 일반적인 유형. mtDNA 손상에는 손상된 mtDNA 복제, mtDNA 돌연변이, mtDNA 누출 및 mtDNA 메틸화가 포함됩니다. mtDNA 복제는 반보존 방식으로 작동하며 TWINKLE, Poly, POLRMT 및 mtSSB와 같은 여러 효소가 포함되어 있어 mtDNA 복제가 방해받을 수 있습니다. mtDNA 돌연변이의 일반적인 유형에는 치환, 전좌, 삽입 및 결실이 포함됩니다. 누출된 mtDNA는 각각 DNM1의 작용 하에 순환계 및 비뇨계를 통해 말초 혈장 및 소변으로 전달될 수 있으며, SAM에서 유래된 메틸 공여체 화합물은 CpGislands로 전달되어 5'-메틸시토신을 형성합니다. (중가닥 복제의 기원인 OriH; 가벼운 가닥 복제의 기원인 OriL; 폴리, 중합효소 감마; POLRMT, 미토콘드리아 RNA 중합효소; mtSSB미토콘드리아 단일 가닥 결합 단백질; SAM, S-아데노실-L-메티오닌; SAH, S-아데노실-L.호모시스테인, SAMC, S-아데노실 메티오닌 운반체, DNMT 및 DNA 메틸트랜스퍼라제).

계피 추출물

mtDNA 손상의 일반적인 유형

1. mtDNA 복제 장애

mtDNA의 안정성은 세포 내 미토콘드리아의 건강한 기능을 유지하는 데 필수적입니다. 미토콘드리아 네트워크 내 mtDNA 복제 및 분포는 미토콘드리아 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 핵 DNA 복제와 유사하게 mtDNA 복제는 반보존 방식으로 작동하며 가닥 변위 및 가닥 결합 모델을 포함한 여러 유형의 메커니즘을 수반합니다[14]. 각 세포주기에서 mtDNA는 여러 번 복제되며 두 가닥, 즉 무거운 가닥과 가벼운 가닥의 복제가 동기화되지 않습니다. mtDNA 복제는 미토콘드리아 대사와 밀접한 관련이 있으며 그 활동은 뉴클레오티드 및 NAD 플러스와 같은 특정 미토콘드리아 대사 산물의 변경에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 흥미롭게도, NAD 플러스 전구체인 베타-니코틴아미드 모노뉴클레오티드를 사용한 외인성 보충은 미토콘드리아 뉴클레오티드 풀을 증가시키고 mtDNA 복제를 촉진했습니다[15]. 감소된 mtDNA 복제 수는 ROS 과잉 생산을 통한 산화 스트레스 증가와 관련이 있으며, 이는 미토콘드리아 관련 대사 장애 및 세포 사멸을 초래합니다[16].

mtDNA 중합효소(POL), 미토콘드리아 단일 가닥 결합 단백질(mtSSB), 미토콘드리아 헬리카제 TWINKLE, 토포이소머라제 및 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM)와 같은 다양한 관련 효소 및 조절 인자가 mtDNA 복제에 관여합니다[17,18 ]. 이러한 모든 요인은 주로 핵 유전자에 의해 암호화됩니다. 따라서 mtDNA 복제는 자체 DNA와 핵 DNA 모두에 의해 조절됩니다. POL - 결핍 세포는 mtDNA의 심각한 결실을 경험하며, 이는 미토콘드리아 데옥시리보뉴클레오시드 삼인산 생산을 강화하여 구조됩니다[19]. 스트레스 1과 관련된 활성화 전사 인자(ATFS-1)는 mtDNA 결합 프로테아제 Lon peptidase 1(LONP-1)에 의한 분해로 인해 건강한 미토콘드리아에는 없지만 손상된 미토콘드리아에는 축적됩니다. LONP-1 억제는 mtDNA에 대한 ATFS-1 및 PLO 결합을 증가시키고 mtDNA 복제를 촉진하여 mtDNA 헤테로플라스미 비율을 개선하고 OXPHOS를 복원합니다[20]. mtSSB는 mtDNA 복제의 두 가지 기원에서 RNA 프라이머 형성을 최적화하기 위해 전사 개시를 제한하는 데 결정적으로 필요하며 그 돌연변이는 mtDNA 복제에 영향을 미치고 mtDNA 결실을 유도합니다[21,22]. TFAM 결핍은 mtDNA 복제 수와 OXPHOS의 감소를 악화시킵니다[23]. 요약하면 완전한 mtDNA 복제는 질서 있는 과정입니다. 이러한 단계 중 하나가 중단되면 mtDNA 복제가 손상될 수 있습니다.

표준화된 시스탄체

2. mtDNA 돌연변이

mtDNA는 핵 DNA보다 더 빈번하고 돌연변이에 취약한 것으로 보입니다. mtDNA 돌연변이는 모계 유전병에서 흔히 발견되며 불리한 환경적 요인도 산발적인 mtDNA 돌연변이를 일으킬 수 있다[24]. 전사 조절에서 역할을 하는 유전자 코딩 영역과 치환 루프(D-loop)는 모두 mtDNA에서 돌연변이될 수 있으므로 게놈의 중요한 영역에 영향을 미칩니다.

각 미토콘드리아에는 서로 다른 양의 mtDNA 사본이 포함되어 있기 때문에 mtDNA 돌연변이 유형은 동종 돌연변이와 이종 돌연변이로 나눌 수 있습니다. 동종 돌연변이는 미토콘드리아 내 모든 mtDNA의 돌연변이를 의미하는 반면, 이종 돌연변이는 돌연변이와 야생형 mtDNA의 공존을 의미합니다. mtDNA 돌연변이는 결함이 있는 미토콘드리아 기능의 누적 효과가 있어 세포 에너지 공급의 손상을 유발합니다[25]. 돌연변이의 생물학적 결과는 돌연변이 mtDNA의 비율과 세포에 의해 전달되는 돌연변이 유형에 따라 달라집니다. 특정 조직과 기관에서 기능 장애를 일으키는 mtDNA 돌연변이의 최소 복사본 수를 역치(threshold value)라고 하며, 역치 값이 낮을수록 질병 발생 확률이 높아진다[26]. 돌연변이 임계값은 에너지 의존성의 임상 증상에 중요한 영향을 미치며 질병과 임계값은 개별 조직과 기관마다 다릅니다.

검출 기술의 지속적인 개선으로 mtDNA 돌연변이 관련 질병이 발견되고 있으며 점점 더 많은 학자와 임상의의 관심을 받고 있습니다. 연구에 따르면 mtDNA 돌연변이는 심혈관 질환, 신장 질환, 종양 및 노화를 포함한 수많은 질병의 발달과 관련이 있습니다[27-30]. 현재 mtDNA 돌연변이 관련 질병에 대한 효과적인 치료법이 부족하며 주로 임상 증상 개선에 중점을 둡니다. 따라서 mtDNA 돌연변이 부위를 정확하게 검출하는 것이 특히 중요합니다.

시탕슈 파우더

3. mtDNA 누출

미토콘드리아 막은 세포막과 유사하며 미토콘드리아의 완전성을 유지하기 위해 이중층 구조를 가지고 있습니다. 지질과 단백질은 내부 미토콘드리아 막(IMM)과 외부 미토콘드리아 막(OMM)의 주요 구성 요소입니다. 구성의 차이는 IMM과 OMM이 다른 생리적 기능을 가지고 있음을 결정합니다. OMM에는 미토콘드리아 투과성을 조절하는 많은 통합 막 단백질이 포함되어 있습니다. 대조적으로, IMM은 복잡한 미토콘드리아 생화학 반응을 담당하는 다양한 운반체 단백질 및 대사 관련 효소로 구성됩니다. 일반적으로 mtDNA는 미토콘드리아 기질에 캡슐화되어 있습니다. 미토콘드리아 막의 구조적 무결성이 파괴되면 mtDNA가 세포질로 방출됩니다. 결함이 있는 미토콘드리아 막 구조와 증가된 투과성은 mtDNA 누출의 주요 원인입니다. 미토콘드리아 막의 변경된 지질 조성은 미토콘드리아 투과성과 mtDNA 누출을 증가시킵니다[31]. 여러 요인으로 인한 미토콘드리아 손상은 종종 mtDNA 누출을 동반합니다. 최근 연구에서는 mtDNA가 BAK/BAX 기공, VDAC(전압 의존성 음이온 채널) 올리고머 기공 및 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP)과 같은 여러 경로를 통해 세포질로 방출될 수 있음을 밝혔습니다[32-34]. 그림 2에서. 그러나 이러한 과정은 서로 다른 질병 사이에서 일관되지 않은 정도로 연구되었습니다.

그림 2. mtDNA 누출은 염증 활성화를 유도합니다. mtDNA는 BAK/BAX pore, VDAC oligomer pore와 같은 여러 경로를 통해 세포질로 방출되며 세포질로 방출된 mPTP tDNA는 cGAS-STING, TLR9, NLRP3 및 AIM2 inflammasome을 포함한 여러 신호 경로를 통해 염증 반응을 활성화합니다. (cGAS, 사이클릭 GMP-AMP 신타제, STING, 인터페론 유전자 자극제, CGAMP, 사이클릭 구아노신 모노포스페이트-아데노신모노포스페이트, p-TBK1, 포스포-TANK-결합 키나아제-1, TLR9, 톨 유사 수용체 9, TRIF, TIR도메인 함유 어댑터 유도 IFN B; MyD88, 골수 분화 단백질 88, NLRP3nod 유사 수용체 피린 3; ASC, 아폽토시스 관련 얼룩 유사 단백질; AlM2, 흑색종2에 없음; VDAC, 전압 의존적 음이온 채널; mPTP, 미토콘드리아 투과성 전이 pore?INFa, 종양 괴사 인자 a; IL-6, 인터루킨-6; IL-18, 인터루킨-18; IL-1B, 인터루킨{{30} }B; NF-KB.핵 인자 카파-B; p-IRF3, 인-인터페론 조절 인자-3; IFN, 인터페론).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45bp [37]. DNA의 phospholipase backbone은 cGAS에 non-sequence-dependent 방식으로 결합하고 구조적 변화를 유도합니다[38]. 세포질 또는 말초 순환계로 방출된 mtDNA는 cGAS에 의해 인식되고 제2 메신저 사이클릭 구아노신 모노포스페이트-아데노신 모노포스페이트(cGMP)의 생성을 촉매합니다. NF-κB 염증 경로를 통해 면역 염증을 활성화합니다[39]. TLR9는 주로 소포체에 위치한 막관통 단백질로 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하는 세포외 영역과 다운스트림 신호 전달을 위한 톨/인터루킨-1 수용체(TIR) ​​구조를 포함하는 세포내 영역을 포함합니다. TLR9는 DNA 인식 수용체로 작용할 수 있으며 인체의 자연 면역 반응에 참여할 수 있습니다. 점점 더 많은 연구에서 TLR9가 자가면역 질환의 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 시사하고 있습니다[40,41]. TLR9는 mtDNA와 가장 밀접한 관련이 있는 TLR 계열 단백질의 구성원입니다[42]. mtDNA는 TLR9를 활성화하고 사이토카인 생성, 비장 세포사멸 및 패혈증의 신장 손상에 관여합니다[43]. TLR9는 골수 분화 인자 88(MyD88)을 통해 NF-κB 염증 경로를 활성화하여 염증 반응 형성을 매개합니다[44]. NLRP3는 카스파제-1와 가스트린 D(GSDMD)를 활성화하여 많은 양의 염증 인자를 방출하고 새로운 질서 있는 세포 사멸 방식인 파이롭토시스를 시작합니다[45]. NLRP3는 PAMP와 위험 관련 분자 패턴(DAMP)을 모두 인식할 수 있으며, NLRP3 수용체 단백질, 세포사멸 관련 반점 유사 단백질(ASC) 및 카스파제-1 전구체 단백질(pro- 카스파제-1). 최근 연구에 따르면 mtDNA가 세포질로 누출되면 갈색 지방 조직에서 NLRP3 inflammasome이 활성화되어 비만 유발 인슐린 저항성과 열 생성 장애에 관여하는 것으로 나타났습니다[46]. 이중 가닥 DNA 수용체 AIM2는 또한 BAK/BAX 기공을 통해 방출된 mtDNA를 인식하고 IL-1 분비 및 파이롭토시스를 유발합니다[47].

시스탄체 튜불로사

4. mtDNA 메틸화

DNA 메틸화는 가장 널리 연구된 후생유전학적 기전 중 하나입니다. DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT)의 작용에 따라 S-아데노실메티오닌(SAM)에서 파생된 메틸 공여체 화합물이 CpG 섬으로 전달되어 가장 일반적인 유형인 50 -메틸시토신(50 -mC)을 형성합니다. DNA 메틸화. DMNT는 메틸화되지 않은 DNA 듀플렉스의 데노보 메틸화를 촉매하는 DNMT3a 및 DNMT3b와 반보존 복제 후 DNA의 메틸화 상태를 유지하는 DNMT1의 두 가지 주요 그룹을 포함합니다. DNMT는 트리카르복실산 대사산물, 미토콘드리아 호흡 및 산화 스트레스 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었습니다[48,49].

최근 연구에 따르면 mtDNA도 메틸화될 수 있으며 메틸화된 mtDNA가 질병 진행의 기초가 된다는 사실이 밝혀졌습니다[50]. mtDNA 메틸화 수준은 여러 세포내 또는 세포외 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다. mtDNA 메틸화의 현저한 이상은 다양한 질병, 특히 미토콘드리아 관련 질병에서 발생합니다[51]. 미토콘드리아 게놈의 메틸화는 인간 질병의 병인으로 이어질 수 있으며 mtDNA의 변경된 메틸화 수준은 동물 모델과 비만, 당뇨병, 암, 심혈관 및 신경퇴행성 질환 환자의 인간 조직에서 평가되었습니다[14]. mtDNA 유전자의 과메틸화는 또한 전신 인슐린 저항성과 관련 대사 장애를 유발합니다[52].

mtDNA 메틸화는 미토콘드리아 기능을 조절하는 신흥 및 불완전하게 이해되는 현상입니다. mtDNA 메틸화는 mtDNA 복제 수를 감소시키고 유전자 발현을 변경시키는 코딩 유전자좌의 다른 부위에서 표류합니다[53]. mtDNA 메틸화 정도는 mtDNA 함량과 음의 상관관계가 있었습니다[54]. mtDNA 메틸화는 효과적인 질병 예측 및 진단을 위한 초기 분자 이벤트 및 잠재적인 바이오마커로 간주될 수 있습니다. mtDNA 메틸화는 가역적 상위 변형으로 중요한 치료 표적이 됩니다. mtDNA 메틸화의 유전자 편집은 아직 기초 연구 및 초기 임상 단계에 있으므로 안전성 문제를 무시할 수 없습니다. 미토콘드리아 유전자 편집 기술의 발전이 mtDNA가 어떻게 메틸화되는지 더 잘 이해하는 데 도움이 되기를 바랍니다.

참조

1. Tang, C.; 카이, J.; 음, XM; 와인버그, JM; 메사추세츠 벤카타찰람; Dong, Z. 신장 손상 및 수리의 미토콘드리아 품질 관리. Nat. 네프롤 목사. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [펍메드]

2. 바티아, D.; Capili, A.; Choi, ME 신장 손상, 염증 및 질병에서의 미토콘드리아 기능 장애: 잠재적인 치료적 접근. 신장 해상도 클린. Pr. 2020, 39, 244–258. [교차 참조]

3. 길레아, AI; BC주 세카텔리; 치안 판사, M.; 디 푼지오, G.; 고프리니, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae는 미토콘드리아 DNA 불안정성으로 인한 질병과 관련된 핵 유전자의 돌연변이를 연구하기 위한 도구입니다. 유전자 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. 허쉬버거, KA; 루니, JP; 터너, EA; 도노휴, LJ; Bodhicharla, R.; 마우러, LL; 라이드, IT; 김정재; Joglekar, R.; Hibshman, JD; 외. 조기 미토콘드리아 DNA 손상은 Caenorhabditis elegans의 산화 환원 신호에 의해 매개되는 에너지 생산의 평생 적자를 초래합니다. 레독스 바이오. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EC; 스타, BS; van Meurs, M.; 헤닝, RH; 모저, J.; Bouma, HR 패혈증은 미토콘드리아 DNA 손상 및 패혈증-AKI 환자의 신장에서 감소된 미토콘드리아 질량과 관련이 있습니다. 크리티컬 케어 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. 진엘; 유비; 아르만도, I.; Han, F. 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환에서 미토콘드리아 DNA 매개 염증. 산화 메드. 셀 롱기브. 2021, 2021, 9985603. [교차 참조]

7. Melki, I.; Allaeys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; 라로슈, A.; Vernoux, N.; 베커, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; 외. 혈소판은 전신성 홍반성 루푸스에서 미토콘드리아 항원을 방출합니다. 과학. 번역 중간 2021, 13, eaav5928. [교차 참조]

8. 코클러, ZW; 오시아, B.; 이알; Musmaker, K.; Malkova, A. 중단 유도 복제에 의한 DNA 중단 수리. 안누. Biochem 목사. 2021, 90, 165–191. [교차 참조]

9. 장, X.; 우, X.; Hu, Q.; 우제이; 왕지; 홍지; Ren, J. 간 염증 및 산화 스트레스의 미토콘드리아 DNA. 라이프 사이언스 2019, 236, 116464. [교차 참조]

10. 린용화; 림, 에스엔; 첸, 싸이; 치, HC; 예, CT; Lin, WR 암 진행에서 미토콘드리아 DNA의 기능적 역할. 국제 J.Mol. 과학. 2022, 23, 1659. [교차 참조]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; 칼보, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; 가르시아-길, ML; 산토스, A.; Bagwan, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; 외. 생쥐의 야생형 미토콘드리아 DNA 변이체의 이형질은 폐고혈압 및 허약과 함께 대사성 심장 질환을 일으킵니다. 순환 2022, 145, 1084–1101. [교차 참조]

12. Zhong, W.; 라오, Z.; 쉬, J.; Sun, Y.; 뭐.; 왕, P.; Xia, Y.; 팬, X.; Tang, W.; 첸, Z.; 외. 노화된 대식세포의 결함 mitophagy는 미토콘드리아 DNA 세포질 누출을 촉진하여 간 무균 염증 동안 STING 신호를 활성화합니다. 노화 세포 2022, 21, e13622. [CrossRef] [펍메드]

13. Nie, Y.; 멀리, A.; 골더, Z.; 로우, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF 전 측두엽 변성에서 이형질 미토콘드리아 DNA 돌연변이. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [펍메드]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. 미토콘드리아 DNA 메틸화 및 인간 질병. 국제 J.Mol. 과학. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. 노미야마, T.; 세토야마, D.; 야스카와, T.; Kang, D. Mitochondria metabolomics는 미토콘드리아 DNA 복제에서 베타-니코틴아미드 모노뉴클레오티드 대사의 역할을 밝힙니다. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [교차 참조]

16. 캘리포니아주 카스텔라니; 롱샴, RJ; Sun, J.; Guallar, E.; Arking, DE 핵 밖에서 생각하기: 건강과 질병의 미토콘드리아 DNA 사본 수. 미토콘드리아 2020, 53, 214–223. [교차 참조]

17. 로이, A.; Kandettu, A.; 레이, S.; Chakrabarty, S. Mitochondrial DNA 복제 및 수리 결함: 임상적 표현형 및 치료 개입. 바이오킴. Biophys. 액타바이오에너그. 2022, 1863, 148554. [교차 참조]

18. 마니니, A.; Abati, E.; 코미, GP; 코르티, S.; Ronchi, D. 미토콘드리아 DNA 항상성 장애 및 도파민 기능 장애: 떨리는 균형. 노화 해상도 개정판 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; 라몬, J.; Torres-Toronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; 매사추세츠주 마틴; Dominguez-Gonzalez, C.; 드 라 크루즈, X.; 외. 증가된 dNTP 풀은 인간 POLG 결핍 섬유아세포에서 mtDNA 고갈을 구제합니다. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [교차 참조]

20. 양규; 리우, P.; 앤더슨, NS; 쉬필카, T.; Du, Y.; 나레쉬, NU; 리, 알.; 주, LJ; 루크, K.; Lavelle, J.; 외. LONP-1 및 ATFS-1는 기능 장애가 있는 미토콘드리아에서 mtDNA 복제를 촉진하여 유해한 이종질을 유지합니다. Nat. 세포비올. 2022, 24, 181–193. [교차 참조]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; 헨센, F.; 퀼스, M.; Manes, G.; 차크라보티, A.; 세네칼, A.; Bocquet, B.; 외. mtDNA 유지 유전자 SSBP1의 우세한 돌연변이는 시신경 위축과 동종 요법을 유발합니다. J. 클린. 조사하다 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [펍메드]

22. 지앙, M.; Xie, X.; 주, X.; Jiang, S.; 밀렌코비치, D.; Misic, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; 리, X.; Atanassov, I.; 외. 미토콘드리아 단일 가닥 DNA 결합 단백질은 mtDNA 복제 개시에 필수적입니다. 과학. 고급 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [펍메드]

23. 오텐, A.; 캄프, R.; 린지, P.; 제라드, M.; Pendeville-Samain, H.; 뮬러, M.; 반 Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown은 Zebrafish 배아에서 mtDNA 복사 수, OXPHOS 결핍 및 이상을 감소시킵니다. 앞쪽. 셀 개발 Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. 세셀, AJ; 칼슨, 뉴멕시코; 파타나난, AN; Teitell, MA Mitochondrial DNA Dynamics in Reprogramming to Pluripotency. 트랜드 셀 바이오. 2021, 31, 311–323. [교차 참조]

25. 사토, T.; 고토-이노우에, N.; Kimishima, M.; 토요하루, J.; Minei, R.; 오구라, A.; 나고야, H.; Mori, T. 새로운 ND1 미토콘드리아 DNA 돌연변이는 아마고 연어(Oncorhynchus masouIshikawae)의 성장 호르몬 이식에서 모계 유전됩니다. 과학. 2022, 12, 6720. [교차 참조]

26. 맥밀란, RP; 스튜어트, S.; 버드닉, JA; 캐스웰, CC; 헐버, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. m.3243A의 정량적 변화 > G 돌연변이는 에너지 대사의 이산적 변화를 생성합니다. 과학. 2019, 9, 5752. [교차 참조]

27. 리우, H.; 리우, X.; Zhou, J.; Li, T. Mitochondrial DNA는 심혈관 질환의 허혈-재관류 손상의 중요한 원동력입니다. 산화. 중간 셀 롱기브. 2022, 2022, 6235747. [교차 참조]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>미토콘드리아 tRNAPhe의 C는 고립된 만성 신장 질환과 고요산혈증을 촉진합니다. JCI 인사이트. 2022, 7, e157418. [교차 참조]

29. 지엑스; 구오, W.; 구엑스; 구오, S.; Zhou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; 구오, X.; 황 Q.; 외. mtDNA 제어 영역의 돌연변이 프로파일링은 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 종양 특정 진화 선택을 나타냅니다. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. 넌, CJ; Goyal, S. Contingency 및 미토콘드리아 게놈 역학의 선택. 엘라이프 2022, 11, e76557. [교차 참조]

31. 핸콕-세루티, W.; 우, Z.; 쉬, P.; 야다발리, N.; Leonzino, M.; 타케슈와르, AK; 퍼거슨, SM; 샤델, GS; De Camilli, P. ER-리소좀 지질 전달 단백질 VPS13C/PARK23은 비정상적인 mtDNA 의존성 STING 신호 전달을 방지합니다. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [펍메드]

32. 맥아더, K.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; 리, 엘.; 파드만, BS; Oorschot, V.; 거건, 노스다코다; 채파즈, S.; 데이비슨, S.; 산, CH; 외. BAK/BAX 거대공극은 세포사멸 동안 미토콘드리아 탈장 및 mtDNA 유출을 촉진합니다. 사이언스 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [펍메드]

33. 김정일; 굽타, R.; 블랑코, LP; Yang, S.; 슈타인퍼-쿠즈미네, A.; 왕케이; Zhu, J.; 윤허; 왕, X.; Kerkhofs, M.; 외. VDAC 올리고머는 미토콘드리아 구멍을 형성하여 mtDNA 조각을 방출하고 루푸스 유사 질병을 촉진합니다. 과학 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [펍메드]

34. Yu, CH; 데이비슨, S.; 하라파스, CR; 힐튼, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; 루이스, C.; Low, R.; Mockingg, J.; 드 나르도, D.; 외. TDP-43는 mPTP를 통해 미토콘드리아 DNA 방출을 유발하여 ALS에서 cGAS/STING을 활성화합니다. 셀 2020, 183, 636–649. [교차 참조]

35. Li, JS; 하오, YZ; 허우, ML; 장 X.; 장 XG; Cao, YX; 리, JM; 엄마, J.; Zhou, ZX 아프리카 돼지 열병 바이러스의 신속한 검출을 위한 측면 흐름 딥스틱 분석과 결합된 재조합 효소 보조 증폭의 개발. 바이오메드. 환경. 과학. 2022, 35, 133–140.

36. 하라파스, CR; Idiiatullina, E.; 알-아자브, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; 슈타이너, A.; Laohamonthonkul, P.; 데이비슨, S.; Yu, CH; 전리품, L.; 외. Organellar 항상성과 타고난 면역 감지. Nat. Immunol 목사. 2022, 9, 539–545. [교차 참조]

37. Luecke, S.; Holleufer, A.; 크리스텐슨, MH; 존슨, KL; 보니, 조지아; 소렌센, LK; 요한센, M.; Jakobsen, MR; 하르트만, R.; Paludan, SR cGAS는 길이 의존 방식으로 DNA에 의해 활성화됩니다. 엠보. 2017, 18, 1707–1715. [교차 참조]

38. 카토, 케이; 오무라, H.; 이시타니, R.; Nureki, O. Cytosolic DNA에 의한 선천 면역 신호의 내인성 두 번째 메신저로서의 Cyclic GMP-AMP. 안누. Biochem 목사. 2017, 86, 541–566. [교차 참조]

39. 루테인, RD; 자버, SA; 고웬, BG; 와이먼, SK; 가렐리스, 네브라스카; 오니아, L.; McWhirter, 에스엠; 카티바, GE; 옥수수, JE; JJ 우드워드; 외. SLC19A1은 면역반응성 사이클릭 디뉴클레오티드를 운반합니다. 자연 2019, 573, 434–438. [교차 참조]

40. 딩, 피.; Tan, Q.; Wei, Z.; Chen, Q.; 왕 C.; Qi, L.; 웬, L.; 장씨; Yao, C. Toll-like receptor 9 결핍은 장내 미생물 관련 전신 만성 염증을 통해 파골 세포 골 손실을 유발합니다. 뼈 해상도 2022, 10, 42. [교차 참조]

41. 혼케, N.; 로윈, T.; 옵게노르트, B.; 샤아바니, N.; 로트바인, A.; 테이자로, JR; 슈나이더, M.; Pongratz, G. 내생적으로 생산된 카테콜아민은 TLR9-활성화 B 세포의 조절 기능을 향상시킵니다. 플로스 바이오. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [펍메드]

42. 헤포코스키, M.; Singh, P. Mitochondria는 급성 신장 손상에서 전신 염증 및 장기 누화의 매개체입니다. 오전. J. Physiol. 렌. 피시올. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [펍메드]

43. Tsuji, N.; 츠지, T.; Ohashi, N.; 카토, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Toll-Like Receptor를 통한 정화조 AKI에서 미토콘드리아 DNA의 역할. J.Am. Soc. 네프롤. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [펍메드]

44. 프라단, P.; 장난감, R.; Jhita, N.; 아탈리스, A.; 판디, B.; 해변, A.; 블랜차드, EL; 무어, SG; 갈리아, DA; 산탄젤로, PJ; 외. TRAF6-IRF5 동역학, TRIF 및 생물물리학적 요인은 입자 매개 MPLA-CpG 제시n에 대한 상승적 선천적 반응을 유도합니다. 과학. 고급 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [펍메드]

45. 데 가에타노, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; 나시, M.; Pinti, M. mtDNA 매개 염증의 분자 메커니즘. 세포 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y.; Zhou, JH; 장허; Canfran-Duque, A.; 싱, AK; 페리, RJ; 슐만, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Brown 지방 TRX2 결핍은 mtDNA-NLRP3를 활성화하여 열 발생을 손상시키고식이 유발 인슐린 저항성으로부터 보호합니다. J. 클린. 투자하다. 2022, 132, e148852. [교차 참조]

47. 왕, L.; 리우, T.; Yang, S.; Sun, L.; Zhao, Z.; 리, 엘.; 그녀, Y.; Zheng, Y.; 예, X.; Bao, Q.; 외. Perfluoroalkyl 물질 오염 물질은 AIM2 inflammasome을 통해 선천적 면역 체계를 활성화합니다. Nat. 공동. 2021, 12, 2915. [교차 참조]

48. 쉔, J.; 왕 C.; 리디; 쉬, 티.; 마이어스, J.; 애쉬튼, JM; 왕티; 주식, MJ; 맥알린든, A.; O'Keefe, RJ DNA methyltransferase 3b는 신진 대사를 변경하여 관절 연골 항상성을 조절합니다. JCI 인사이트. 2017, 2, e93612. [교차 참조]

49. 다말, VS; 에스엠 에버트; 임현화; 김제이; 당신, D.; 정 비씨; 팔라시오스, HH; Tcheau, T.; 아담스, CM; Kang, S. 억제에 의한 지구력 운동에서 DNMT3A의 필요한 역할. g ALDH1L1-매개 산화 스트레스. 엠보. J. 2021, 40, e106491.

50. 리우, Q.; 리, H.; 구오, L.; Chen, Q.; 가오, X.; 리, PH; Tang, N.; 구오, X.; Deng, F.; Wu, S. 대기 오염에 대한 단기 개인 노출이 혈소판 미토콘드리아 DNA 메틸화 수준에 미치는 영향 및 L-아르기닌 보충에 의한 잠재적 완화. J. 해저드. 엄마. 2021, 417, 125963. [교차 참조]

51. Wang, Y.; Gao, J.; 우, F.; 라이, C.; 리, 와이.; 장지.; Peng, X.; Yu, S.; 양제이; 왕 W.; 외. 인간 배아 폐 섬유아세포의 세포 복제 및 과산화수소 유발 조기 노화에 관여하는 미토콘드리아의 생물학적 및 후생유전학적 변화. 에코톡시콜. 환경 Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, W.; 왕, X.; Dong, S.; 리우, X.; 양티; 쉬, J.; 젱, 엠.; Zou, X.; Zhao, D.; 외. 간 미토콘드리아 ND6의 과메틸화는 전신 인슐린 저항성을 유발합니다. 고급 Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y.; 송에프; 양유; Yang, S.; Jiang, M.; 장 W.; 엄마, Z.; Gu, X. 생쥐의 미토콘드리아 DNA 메틸화 드리프트 및 수술 후 섬망. 유로. J. 마취제. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [펍메드]

54. 장제이; Shang, J.; 왕, F.; 후오, X.; 선, R.; Ren, Z.; 왕 W.; 양엠; 리, 지.; 가오, 디.; 외. 감소된 미토콘드리아 D-루프 영역 메틸화는 CADASIL에서 미토콘드리아 DNA 복사 수의 증가를 매개합니다. 클린. Epigenetics 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2 , Zhongping Wei 1,2 및 Guohua Ding 1,2,

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