일본 지역사회 기반 J-MICC 연구에서 멘델식 무작위 배정을 사용하여 고감도 C 반응성 단백질과 신장 기능 사이의 관계 평가

추상적인

배경: 염증은 다음과 같은 것으로 생각됩니다.신장질환의 위험인자. 그러나 염증 상태가 원인인지 결과인지는만성 신장 질환여전히 논란의 여지가 있습니다. 우리는 사이의 인과 관계를 조사하는 것을 목표로 삼았습니다.고감도 C 반응성 단백질(hs-CRP) 및추정 사구체 여과율(MR) 접근법을 사용하는 eGFR).

행동 양식:본 연구에서는 일본 다기관 협력 코호트 연구에 참여한 총 10,521명의 참가자를 분석했습니다. 우리는 유전적으로 결정된 hs-CRP가 신장 기능에 미치는 영향을 추정하기 위해 2-샘플 MR 접근법(역분산 가중(IVW), 가중 중앙값(WM) 및 MR-Egger 방법)을 사용했습니다. 우리는 이전에 유럽 및 아시아 인구에서 확인된 SNP를 기반으로 4개 및 3개의 hs-CRP 관련 단일 염기 다형성(SNP)을 두 가지 도구 변수(IV): IVCRP 및 IVAsian으로 선택했습니다. IVCRP와 IVAsian은 각각 hs-CRP 변동의 3.4%와 3.9%를 설명했습니다.결과:IVCRP를 사용하여 유전적으로 결정된 hs-CRP는 다음과 유의미한 연관이 없었습니다.eGFRIVW 및 WM 방법(ln(hs-CRP)의 1 단위 증가당 추정치, 0.000; 95% 신뢰 구간 [CI], −0.{{ 7}}19 ~ 0.020 및 −0.003 95% CI, −{{23 }}.019 ~ 0.014). IVAsian의 경우 IVW 및 WM 방법을 사용하여 유사한 결과를 찾았습니다(추정, 0.005; 95% CI, −0.{{44} }20 ~ 0.010 및 -0.004; 95% CI, 각각 -0.020 ~ 0.012). MR-Egger 방법에서도 hs-CRP와 eGFR 사이에는 인과관계가 없는 것으로 나타났습니다(IVCRP: -0.008; 95% CI, -0.058 ~ 0.042; IVAsian: 0.001; 95% CI, -0.036 ~ 0.036).

결론:서로 다른 IV를 사용한 2개 샘플 MR 분석은 eGFR에 대한 hs-CRP의 인과 효과를 뒷받침하지 못했습니다.

키워드: hs-CRP; eGFR; 멘델의 무작위화 연구;유전 역학; 염증

신장 기능을 위한 25% 에키나코사이드와 9% 액테오사이드가 함유된 천연 유기농 시스탄체 추출물을 얻으려면 여기를 클릭하세요

Wecistanche의 지원 서비스 - 중국 최대의 cistanche 수출업체:

이메일:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/전화:+86 15292862950

더 많은 사양을 보려면 쇼핑하세요.

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

소개

전신 염증은 다음 중 하나로 간주됩니다.일반적인 만성질환의 위험인자, 포함진성 당뇨병,1 고혈압,2 심혈관 질환,3 및만성 신장 질환(CKD).4 일반적으로,C 반응성 단백질(CRP)는 임상 및 기초 연구에서 전신 염증의 바이오마커로 사용되어 왔습니다. 이전의 종단적 연구에서는 다양한 인구 집단에서 CRP 수준과 CKD 사이의 연관성을 조사했지만, 이 연관성의 인과성에 대한 증거는 여전히 논란의 여지가 있습니다.5-7 그러나 일부 연구자들은 CRP 지향 생물학적 기능이 신장 기능에 미치는 영향을 입증했습니다.8, 9 한 연구원은 또한 비타민 D 보충제가 순환 CRP 수준을 낮출 수 있음을 시사하는 메타 분석을 발표했습니다. 10 종합적으로 말하자면, 이러한 연구는 CRP에 대한 개입이 신장 기능 개선에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

최근 몇 년 동안,멘델의 무작위화(MR) 접근법은 유전 역학에서 많은 관심을 끌었습니다. 이 방법의 가장 큰 장점은 유전적 변이를 도구변수(G:IV)로 하는 관찰 데이터세트로부터 노출(X)과 결과(Y) 사이의 인과관계를 규명할 수 있다는 점이다.11 MR 분석의 개발은 이후 연속적으로 이루어졌다.r 단일 뉴클레오티드 다형성 식별(GWAS)의 게놈 전체 연관 연구에서 (SNP). 다른 건강 결과와 마찬가지로, 이전 GWAS에서는 염색체 1.12,13의 CRP 유전자를 포함하여 CRP 수준과 관련된 SNP를 확인했습니다. 흥미롭게도 혈청 CRP 수준은 유전적 다형성의 영향을 받는 것으로 알려져 있으며, 이는 CRP 수준과 관련된 SNP가 더 높은=더 낮은 CRP 수준에 장기간 노출됩니다. 따라서 혈청 CRP 수준과 관련된 SNP는 IV가 CRP와 여러 병태생리학적 조건 사이의 인과 관계를 조사하는 데 적합하며 유럽 국가의 성인을 대상으로 한 이전 MR 연구에 사용되었습니다.15-17

아시아 국가에서는 지난 수십 년 동안 대규모 코호트 연구가 인간 게놈을 수집하고 유전자형 분석을 수행해 왔습니다. 몇몇 연구자들은 GWAS를 수행하여 아시아 인구의 CRP 수준과 관련된 새로운 유전자좌를 발견했습니다.18-20 이 연구를 통해 연구자들은 아시아 인구에서 CRP 관련 SNP를 사용하여 MR 연구를 수행할 수 있으며 이는 인종적 차이 측면에서 중요한 것으로 보입니다. 따라서 우리는 유럽과 아시아 인구에서 확인된 SNP를 기반으로 두 개의 서로 다른 IV를 사용하여 유전적으로 결정된 hs-CRP 수준이 다음과 같은 인과관계가 있는지 조사했습니다.신장 기능MR 접근법을 사용하는 일본 인구에서.

행동 양식

연구 과목

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1.73 m2, n=3,647), hs-CRP의 정량 한계(n=8)보다 낮음, 총 10,521명의 일본인(hs-CRP(CRP 데이터세트라고 함)과의 유전적 연관에 대해 1,667명, eGFR(eGFR 데이터세트라고 함)과의 유전적 연관에 대해 8,854명)이 본 연구의 2-샘플 MR에서 분석되었습니다. 본 연구의 모든 참가자로부터 서면 동의를 얻었습니다. J-MICC 연구는 인간 게놈 및 유전자 염기서열 분석 연구에 대한 윤리적 지침을 준수하여 수행되었습니다. 본 연구의 절차는 나고야대학교 의과대학원 윤리심의위원회(939-14), 아이치암센터 및 모든 연구기관의 승인을 받았습니다. 버전 20190728의 데이터 세트를 사용하여 분석을 수행했습니다.

hs-CRP 및 eGFR 측정

모든 참가자로부터 혈청 샘플을 수집했습니다. 라텍스 강화 비탁법을 사용하여 hs-CRP를 측정했습니다. 혈청 크레아티닌은 효소법을 사용하여 측정되었습니다. 일부 기관에서는 Jaffe 방법을 사용하여 혈청 크레아티닌을 측정한 후 이를 효소법과 동등한 값으로 변환했습니다. eGFR은 일본 신장학회에서 제안한 일본 방정식을 사용하여 계산되었습니다. eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × 혈청 크레아티닌(mg=dL) −1.{{10}}94 × 연령−0.287(여성의 경우 × 0.739).24

도구 변수의 선택

IV에 대한 후보 SNP 목록은 표 1에 나와 있습니다. 먼저 이전 MR 연구에서 IV로 사용되었던 CRP 유전자 내에서 4개의 SNP(rs3093077, rs1205, rs1130864 및 rs1800947)를 선택했습니다.15 본 연구에서 이러한 SNP는 유럽 ​​인구의 CRP 유전자에서 다양성을 얻기 위한 최소 하위 집합으로 선택되었으며 IVCRP라고 합니다. 다음으로, IVCRP는 유럽계 사람들에게서 확인된 SNP를 기반으로 개발되었기 때문에 아시아인 인구에서 SNP를 선택하고 독창적인 IV를 개발하는 것이 필요하다고 생각했습니다. 따라서 GWAS 카탈로그(https:==www.ebi.ac.uk= gwas=)에서 'CRP'라는 단어를 검색하고, 다음 기준: 1) 아시아 인구를 대상으로 수행된 연구, 2) 발견 및 복제 단계가 모두 포함된 연구. 웹 기반 선택을 거쳐 최종적으로 13개의 SNP를 선택했습니다. 151233628의 경우 낮은 대치 품질로 인해(MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

통계 분석

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10은 이 연구에서 약한 유전적 도구의 사용을 피하기 위해 사용되었습니다.29 모든 통계 분석은 소프트웨어 R 버전 3.5.0(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)을 사용하여 수행되었습니다. 특히 2-표본 MR 분석에는 "MendelianRandomization" R 패키지가 사용되었습니다.30