상염색체 우성 다낭성 신장 질환의 영향을 받는 환자의 MR 이미지에서 신장 낭종의 자동 의미론적 분할
Mar 29, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
티모시 L. 클라인1,2· 마리 E. 에드워즈2· 제프리 페처1· 아드리아나 V. 그레고리2· 디마 아남1· 앤드류 J. 메츠거2· 브래들리 J. 에릭슨1
추상적인
목적상염색체 우성 다낭성 환자의 경우신장질병(ADPKD), 낭종의 성공적인 분화는 환자 표현형의 자동 분류, 임상 의사 결정 및 질병 진행에 유용합니다. 목적은 ADPKD 환자에서 신장 낭종을 구별하고 분석하기 위한 완전 자동화된 의미론적 분할 방법을 개발하고 평가하는 것이었습니다.
방법 컨볼루션 신경망을 사용하는 자동화된 딥 러닝 접근 방식은 60개의 MR T{1}가중 이미지 세트에서 훈련, 검증 및 테스트되었습니다. 3중 교차 검증 접근 방식을 사용하여 개별 학습 및 검증 세트(n=40)에 대해 세 가지 모델을 학습했습니다. 그런 다음 앙상블 모델이 빌드되고 홀드아웃 사례(n=20)에 대해 테스트되었으며, 각 사례는 두 명의 판독기가 수행한 수동 세분화와 비교되었습니다. 독자와 자동화된 방법 간의 분할 일치가 평가되었습니다.
결과자동화된 접근 방식은 관찰자 간 변동성 수준에서 수행되는 것으로 나타났습니다. 자동화된 접근 방식은 주사위 계수(평균 ± 표준 편차)가 {{0}}입니다.86 ± 0.10 대 리더-1 {{10}}.84 ± {{20}}.11 대 리더-2. 관찰자 주사위는 0.{11}} ± 0.08이었습니다. 총 낭종 부피(TCV) 측면에서 자동화된 접근 방식은 Reader{18}} 대비 3.9 ± 19.1%, Reader-2 대비 8.0 ± 24.1%의 비율 차이를 보인 반면 관찰자 간 변동성은 -2.0 ± 16.4였습니다. 퍼센트 .
결론 이 연구는신장ADPKD에 의해 영향을 받는 환자의 MR 이미지에서 낭종. 이 접근 방식은 ADPKD의 추가 이미징 바이오마커를 탐색하고 표현형을 자동으로 분류하는 데 유용합니다.
키워드상염색체 우성 다낭성신장질병· 시맨틱 낭종 분할 · 딥 러닝 · 자기 공명 영상
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소개
상염색체 우성 다낭성신장질병(ADPKD)는 전 세계적으로 약 1,200만 명에게 영향을 미치는 가장 흔한 유전성 신질환이며 현재 신부전의 네 번째 주요 원인입니다[1, 2]. 그것의 병리학은 낭종의 지속적인 성장이 전체의 점진적인 증가를 일으키는 것과 같습니다.신장볼륨(TKV). 전형적인 ADPKD 환자는 40세에서 70세 사이에 진행성 신기능 저하와 약 70%가 말기 신질환으로 진행합니다[3, 4].
TKV는 많은 연구에서 ADPKD 진행의 유용한 예측 인자로 나타났습니다[5-7]. 유사하게, 낭포성 부담을 묘사하고 측정하는 능력은 질병 진행, 구조 및 유전형 변이에 대한 우리의 지식에 추가로 기여합니다. 낭종의 발달과 성장은 신기능 저하와 강한 상관관계가 있다는 것은 잘 알려져 있습니다[6, 8]. 또한, TKV 성장과 포낭 성장 사이에는 직접적인 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 포낭이 성장하고 새로운 포낭이 형성되는 속도는 각 개인에 따라 다릅니다[9]. 또한, 종단 연구에 따르면 시간이 지남에 따라 ADPKD 환자는 TKV 및 낭종의 부피가 증가하고 총 실질 부피가 감소하여 비낭성신장조직더 많은 낭종과 지속적으로 확대되는 낭종으로 대체되고 있습니다[10]. 흥미롭게도, PKD1 집단 내의 환자가 더 일찍 낭종을 발생시키는 경향이 있기 때문에 낭종 성장과 낭포 지수(TKV에 대한 낭포 부피의 비율)는 PKD1과 PKD2 유전자형 간에 크게 다릅니다[11, 12]. 낭포성 부담 및 성장에 대한 추가 분석은 질병 경향 및 치료 전략에 대한 정보를 제공할 가능성이 있습니다.
새로운 이미징 바이오마커가 등장함에 따라 과학자들은 낭포성 및 비낭성체를 분리하기 위한 빠르고 효율적인 방법을 모색합니다.신장조직 특성에 대한 보다 심층적이고 정량적인 분석을 위한 영역 [13, 14]. 과거에는 낭종과 신장 부위를 수동으로 분할하여 매우 노동 집약적이고 주관적이었다[15]. k-means 클러스터링[18], 등고선 방법[19] 및 모양 사전 확률과 같은 고전적인 기계 학습 기술뿐만 아니라 초기화로 강도 기반 임계값[16, 17]을 사용하여 다양한 반자동 낭종 분할 접근법이 제안되었습니다. 지도 [20]. 그러나 신경망을 사용하는 완전 자동화된 딥 러닝 접근 방식은 이미지 분석가가 수동 추적의 지루함을 없애고 재현 가능하고 강력한 볼륨 계산 및 분할을 제공할 가능성이 있습니다. 딥 러닝은 모델이 궁극적인 세분화 작업을 수행할 수 있도록 하는 데이터 입력에서 중요한 이미지 기능을 "학습"할 수 있다는 점에서 위에서 언급한 세분화 방법에 고유합니다. 훈련을 통해 모델은 사람의 눈으로 쉽게 감지할 수 없는 패턴, 픽셀 강도 및 모양 정보를 감지할 수 있습니다.
공간 해상도를 줄이는 것으로 시작하여 해상도를 복원하는 CNN(컨볼루션 신경망)은 고유한 아키텍처로 인해 픽셀/복셀 수준 의료 이미지 분할 작업에서 탁월합니다. 요컨대, 첫 번째 수축 섹션은 이미지의 복잡성을 줄이는 데 사용되는 일련의 컨볼루션 및 해상도 감소 레이어이고 두 번째 확장 섹션은 기본적으로 기능과 공간 정보를 결합하는 데 사용되는 첫 번째 경로의 미러 이미지입니다. U-Net 아키텍처[21]는 분할 작업을 해결하기 위해 의료 영상 분석에서 크게 활용된 네트워크 중 하나입니다. 이 아키텍처의 특별한 이점은 다른 네트워크에 비해 큰 훈련 세트가 필요하지 않고 매우 정확한 분할 출력을 생성한다는 것입니다.
이 연구에서는 PKD의 MR 이미지 데이터 세트를 활용합니다.신장두 명의 독자에 의한 낭종 추적이 근거로 사용됩니다. 자동화된 접근 방식(수정된 U-Net 유형 아키텍처)이 개발되고 앙상블 모델이 설정되고 테스트 데이터 세트에서 테스트됩니다. 이 연구에서 설명하는 심층 신경망 모델은 다음의 의미론적 분할을 허용합니다.신장총 낭종 부피(TCV) 결정을 위한 낭종이며 질병 표현형의 추가 평가에 유용할 수 있습니다.
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재료 및 방법
MR 이미지 데이터
이 회고적 연구는 기관 검토 위원회(https://github.com/TLKline/AutoKidneyCyst)의 승인을 받았습니다. 다양한 중증도 수준의 ADPKD를 가진 6명의 고유한 환자 6명의 MR 스캔은 PKD 이미지 데이터베이스에서 가져왔습니다. T2-가중 지방(N=42) 및 무지방 포화(N=18) 스캔이 이 분석에 사용되었습니다. MR 이미지는 매트릭스 크기가 256 × 256xZ인 GE 스캐너로 획득한 SSFSE(coronal single-shot fast spin-echo) T2 시퀀스였습니다(Z는 이미지화된 볼륨 내에서 신장의 전체 범위를 덮을 만큼 충분히 큼). 이미지 복셀 크기는 일반적으로 3.0mm 슬라이스 두께로 평면 내에서 1.5mm 정도였습니다.
수동 세분화
신장 및 낭종 추적은 수년간 이러한 추적을 수행한 경험이 있는 두 명의 이미지 분석가(https://github.com/TLKline/AutoK idneyCyst)에 의해 수동으로 수행되었습니다. 훈련/검증 세트는 한 명의 독자에 의해 추적되었으며 테스트 세트는 관찰자 간 변동성을 평가하기 위해 둘 다에 의해 추적되었습니다. 이미지 분석 프로토콜은 신장 골반 및 혈관 구조를 제외합니다. 추적에서 TKV 및 TCV는 복셀 수에 복셀 부피를 곱하여 계산되었습니다. 각 분석가는 다른 분석가의 추적을 보지 못했습니다. 이러한 추적은 NIfTI 파일로 내보냈습니다.
데이터 계층화
각 스캔에 대해 생성된 TKV 분할에서 스캔은 40개의 훈련/검증 사례와 홀드아웃 테스트 세트에 대한 20개의 사례로 분류되었습니다. 훈련/검증 데이터 세트에는 28개의 지방 포화 케이스와 12개의 무지방 포화 케이스(70% 지방 포화)가 있습니다. 홀드아웃 테스트 세트에는 14개의 지방 포화 케이스와 6개의 무지방 포화 케이스(70% 지방 포화)가 있습니다.
전처리
이 모델은 MR 이미지 슬라이스를 하나의 채널로 사용하고 신장 분할을 다른 채널로 사용하는 2채널 접근 방식으로 훈련되었습니다. 이 2채널 접근 방식을 사용하면 신경망이 신장 내의 낭종만 식별하는 방법을 학습합니다. 이미지는 MR 이미지에 대해 inter-cubic interpolation을 사용하고 신장 및 낭종 분할 마스크에 대해 가장 가까운 이웃 보간을 사용하여 256 × 256 매트릭스 크기로 재조정되었습니다. 각 MR 스캔의 강도는 먼저 모두 동일한 95번째 백분위수 수준을 갖도록 정규화한 다음 표준 스칼라 정규화를 적용했습니다(0 평균, 단위 표준 편차).
시맨틱 분할 모델
네트워크 아키텍처는 이전 작업과 유사했습니다[22, 23]. 컨볼루션 블록은 2D 컨볼루션과 드롭아웃(dropout=0.1), 일괄 정규화, 2D 컨볼루션 및 최대 풀링(풀 크기=2 ×2)으로 구성됩니다. 고해상도 레이어는 더 크고 복잡한 필터 유형을 학습하기 위해 더 큰 커널(7 × 7에서 5 × 5, 3 × 3 블록으로 인코더 경로 아래로 이동하고 디코더 경로에서 역방향으로 이동)을 갖습니다. 건너뛰기 연결은 추가 레이어로 구현됩니다(Resnet과 유사 [24]). 최적화 프로그램은 초기 학습률이 1e{19}}이고 감쇠가 1e{21}}인 Adam[25]입니다. 손실 메트릭은 주사위 유사성 메트릭입니다. 모델은 배치 크기가=8인 200 에포크에 대해 학습되고 최상의 검증 측정값을 가진 모델은 학습 프로세스 중에 저장됩니다. 이 모델은 TensorFlow를 백엔드로 사용하여 Keras에서 구현되었습니다. 이 모델은 Nvidia Tesla P40 GPU(24GB 메모리)에서 훈련되었습니다. 모델에 대한 입력은 2채널 행렬(256×256×2)입니다. 첫 번째 채널은 MR 이미지 슬라이스이고 두 번째 채널은 해당하는 신장 마스크입니다. 출력은 낭종 세분화에 대한 예측입니다. 총 3개의 서로 다른 학습/검증 폴드에서 3개의 모델을 학습한 다음 앙상블, 다수결 모델을 만들어 홀드아웃 테스트 세트에 적용했습니다. 코드는 다음에서 사용할 수 있습니다.
평가
모델 섹션에서 설명한 대로 데이터의 서로 다른 하위 집합을 학습하기 위해 학습/검증 세트를 세 겹으로 나누었습니다. 각 폴드에 대해 학습 프로세스 동안 학습 및 검증 곡선이 생성되었으며 각 폴드에서 최상의 모델이 저장되었습니다. 그런 다음 다수 앙상블 모델이 생성되어 홀드아웃 테스트 데이터 세트에 적용되었습니다. 낭종 부피와 낭종 지수의 비교는 선형회귀법으로 수행하였고, 낭성 지수도 측정의 편향성과 정확성을 평가하기 위해 Bland-Altman 분석으로 평가하였다. 또한 자동화된 방법을 정성적으로 평가하기 위해 시각적 오버레이를 만들고 정량적 평가를 위해 유사도 메트릭을 생성했습니다. 각 경우에 관찰자 간 변동성을 평가하기 위해 두 개의 독자 분할을 비교했으며 자동화된 접근 방식을 각 독자에 대해 개별적으로 비교했습니다.
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결과
질병 중증도(즉, TKV) 측면에서 훈련, 검증 및 테스트 데이터 세트 간에 유의미한 차이가 없었습니다. 그림 1은 커널 밀도 플롯으로 시각화된 부피 분포입니다. 이는 훈련/검증 및 테스트 세트 간의 전체 분포뿐만 아니라 세 가지 접기에 대해 표시됩니다. 이 전체 분포는 ADPKD 환자 집단에서 볼 수 있는 큰 정도의 변동성을 나타냅니다.
자동화된 방법은 세 가지 다른 폴드에서 유사한 성능 교육을 받았습니다. 그림 2는 모델 훈련 중 훈련 및 검증 Dice 값을 모두 포함하여 세 가지 다른 폴드에 대한 학습 곡선을 보여줍니다. 모델 가중치는 훈련 세트에서 업데이트되고 각 에포크가 끝날 때 별도의 검증 세트에서 평가됩니다. 검증 성능이 가장 좋은 모델은 훈련 과정에서 저장되어 최종 앙상블 모델을 개발하는 데 사용됩니다.
자동화된 접근 방식은 낭종을 정확하게 분할하는 데 탁월했습니다. 그림에 표시 3과 4는 낭종 부피(그림 3) 및 낭종 지수에 대한 관찰자 간 변동성, 자동화 방법 대 리더-1, 자동화 방법 대 리더-2에 대한 선형 회귀 비교입니다. (그림 4). 또한, 자동화된 방법은 인간 독자와 유사한 수준에서 수행되었습니다. 그림 5는 낭포성 지수에 대한 Bland-Altman 비교입니다. 환자는 낭종이 거의 없는 경우부터 신장 실질이 낭종으로 거의 완전히 대체되는 경우에 이르기까지 광범위한 질병 중증도를 포괄한다는 점에 유의하십시오. 낭포성 지수의 범위는 ~ 0에서 > 90%입니다.
시각적으로 자동화된 세분화 접근 방식과 수동 판독기 사이에는 예외적인 일치가 있었습니다. 그림 6은 더 나은 경우(상단 행, Dice=0.98), 최악의 경우(가운데 행, Dice=0.50) 및 평균 사례(하단 행) 중 하나에 대한 시각적 비교를 보여줍니다. , 주사위=0.86).
일반적으로 자동화된 접근 방식은 추적을 수행하는 두 명의 다른 판독기에서 볼 수 있는 변동성과 구별할 수 없었습니다. 표 1은 자동화된 접근 방식과 Reader-1, 그리고 자동화된 접근 방식과 Reader-2 사이에서 얻은 관찰자 간 변동성을 비교한 유사성 통계입니다.
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논의
AI 분야의 딥 러닝은 특히 의료 이미지 분석에서 데이터를 효율적이고 철저하게 평가하기 위한 수많은 도구를 과학자들에게 제공했습니다. 이 연구에서 개발된 알고리즘은 사용자 개입 없이 신장 조직에서 신장 낭종을 정확하게 분할했습니다. 이 모델 이전에 장기 조직에서 낭성 구조를 묘사하는 접근 방식은 반자동 강도 기반 임계값 기술을 구현했습니다[16, 17, 20]. 강도 기반 접근 방식의 한 가지 한계는 CT와 달리 MR 픽셀 값이 획득 간에, 심지어 한 획득 내에서 슬라이스 간에 크게 다를 수 있으므로 데이터를 적절하게 정규화하기 위해 광범위한 전처리 기술이 필요하다는 것입니다[26]. 더욱이, 이 강도 기반 임계값 기술은 신호 강도가 낮은 복잡한 낭종을 완전히 놓칠 것입니다[16].
이 연구에서 제시된 모델은 낭종 분할에 대해 85%의 평균 주사위 점수를 달성했으며, 이 결과는 장기 분할을 위해 구현된 다른 최첨단 기술과 비슷합니다. ADPKD에서 문헌에 보고된 딥 러닝을 사용하는 모든 자동화된 접근 방식은 주로 신장 분할을 위한 장기 분할 작업에 초점을 맞추었습니다. 이러한 접근 방식 중 일부에는 Sharma 등이 구현한 맞춤형 VGG{4}} 네트워크가 포함됩니다. al [27] CT 이미지에서 신장을 분할합니다. 이 연구의 평균 주사위 점수는 86퍼센트였습니다. Keshwani et. al, [28] 유사하게 CT 스캔을 사용하여 신장 분할을 예측했으며, 다중 작업 3D 컨볼루션 신경망이 구현되어 평균 Dice 점수 95%를 달성했습니다. Mu et al. [29], 반면에 V-Net 모델을 사용하여 자동으로 신장 분할을 생성하기 위해 MR 이미지를 사용했으며 보고된 Dice 점수는 95%였습니다.
자동화된 접근 방식은 모든 메트릭에서 수동 추적과 매우 유사합니다. 선형 회귀 측면에서 자동화된 접근 방식은 두 판독기 모두와 매우 유사합니다. 또한, 낭포성 지수는 인간 독자와 유사한 편향과 정밀도를 보였습니다. 자동화된 접근 방식이 사람이 읽는 것보다 더 일관성이 있기 때문에 정확도가 더 높을 수 있습니다. 하우스도르프 거리에서 가장 큰 차이가 발견되었으며, 이는 간단한 후처리(예: 모델의 낭종 분할 마스크 출력에 신장 마스크 곱하기)로 처리할 수 있는 약간의 오탐의 결과일 수 있습니다. ). 또한 시각적 일치는 매우 강력했습니다. 유사성 메트릭의 측면에서 최악의 경우는 질병의 매우 경미한 표현이었습니다. 이 경우 인간 독자는 신속하게 품질 평가를 제공하여 낭종 세분화를 마무리할 수 있습니다. 일반적으로 접근 방식은 다양한 크기의 낭종을 정확하게 분할합니다. 이 연구에서 낭종은 ~ 3-5 mm까지 측정되었습니다. 이것은 평면 내에서 ~ 1.5mm 정도인 재구성된 이미지 해상도에 의해 제한됩니다. 또한 가장 큰 낭종의 직경은 118mm였습니다.
낭포성 부담을 자동으로 평가할 수 있는 능력이 있으면 여기에 제시된 기술을 적용한 후향적 연구의 문이 열립니다. 이전 연구는 낭포성 부담을 평가하기 위한 보다 기본적인 접근 방식을 적용했으며 이러한 이미지 파생 매개변수의 유망한 유익한 가치를 보여주었습니다. 이전의 단기 연구에서는 작은 코호트에서 낭종의 부피를 측정했을 때 치료받은 ADPKD 환자에서 톨밥탄이 낭종의 부피를 감소시키는 것으로 나타났습니다[30]. 이러한 효과가 약물의 장기간 투여 동안 지속되는지 여부를 평가하기 위해 추가 분석을 완료해야 합니다. 이 연구에서 제시된 자동화된 방법을 사용하면 더 큰 데이터 세트를 빠르고 쉽게 분석할 수 있습니다. 낭종 성장을 추적하면 특정 유전자형도 알 수 있습니다. 한 연구에 따르면 PKD1 환자는 PKD2 환자보다 낭종의 수가 더 많습니다. 보다 구체적으로, PKD1 환자는 더 빨리 성장하기 때문이 아니라 더 많은 낭종이 조기에 발달하기 때문에 더 빨리 진행됩니다[11].
이 연구의 한 가지 한계는 상대적으로 작은 코호트(n=60)를 평가했다는 것입니다. 그러나 표준 낭종 분할을 생성하는 데는 질병 중증도에 따라 최대 8시간이 소요되었습니다. 이러한 제한으로 인해 우리는 이 특정 코호트를 개발하여 소수의 낭종으로 구성된 신장(낭포 지수=0.5%)에서 거의 완전히 대체된 신장 실질을 가진 신장에 이르기까지 질병 표현형 표현의 전체 범위에 걸쳐 개발했습니다. 낭종(낭포성 지수=90 퍼센트). 질병 표현형의 전체 범위에 대해 낭성 부담을 평가하는 방법을 확립하면 이 접근 방식을 일반화할 수 있습니다. 또 다른 한계는 이미징 해상도 아래의 미세한 낭종을 감지하지 못한다는 것입니다. 그러나 이러한 미세낭종은 전체 낭종 부피에 상대적으로 적은 양을 기여합니다 [31]
향후 연구에서는 더 큰 집단을 평가할 수 있으며 자동화된 방법을 탐색하여 개별 낭종을 분류하고 구별할 수 있습니다. 이렇게 하면 낭종의 수를 자동으로 계산하고 낭종의 크기 분포를 평가하는 데 도움이 됩니다. 이것은 또한 진행의 위험과 약물 요법의 혜택을 받을 가능성을 알려주는 비정형 환자로부터 전형적인 환자를 자동으로 분류할 수 있게 해줍니다. 전형적인 경우와 비정형을 구분하는 대부분의 기준은 낭종 지수, 개수 및 크기에 의존합니다. 예를 들어, 5개 이하의 낭종이 50% 이상의 TKV를 설명하고 낭종으로부터 신장 조직의 경미한 대체가 있는 경우 환자는 비정형으로 간주됩니다[32]. 이를 자동으로 계산하는 도구는 중요한 연구 등록 단계에서 매우 빠르고 객관적인 분류를 허용합니다.
낭포 구조와 구성도 ADPKD를 평가할 때 매우 유익한 것으로 간주됩니다. 신장 실질에서 낭성 영역의 윤곽이 지정되면 복합 낭종의 비율 또는 분포를 결정하기 위해 추가 강도 및/또는 질감 기반 분석을 수행할 수 있습니다. 일반적으로 이러한 복잡한 낭종은 T{2}}강조 MR 영상에서 "어두운" 강도를 특징으로 합니다. 겉보기에는 건강한 실질 조직이 더 큰 낭종에서 분리된 후 유사한 방식으로 분석될 수 있습니다. 또 다른 접근 방식은 여러 이미지 획득(예: T1- 및 T2-가중 MR 이미지 결합)을 통합하여 낭종의 세분화를 지원할 뿐만 아니라 분류하는 데 도움이 됩니다. 다른 영상화 방식(예: CT) 및 장기(예: 간)로의 확장도 PKD 표현형의 포괄적인 특성화를 제공하고 혼합 영상 데이터(예: 초음파, 컴퓨터 단층 촬영 및/또는 또는 자기 공명 영상) 다른 환자에 대해 사용할 수 있으며 신장 외 증상(예: PLD)이 있습니다.
결론
우리는 ADPKD에 의해 영향을 받는 환자의 MR 이미지에서 신장 낭종의 의미론적 분할을 위한 완전 자동화된 방법을 개발했습니다. 이 방법은 인간 독자와 동등하게 수행되며 환자 표현형과 전반적인 낭성 부담을 평가하기 위한 향후 후향적 및 전향적 연구에 유용할 것입니다.
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