신경발달 장애의 자가포식 결핍 2부
Feb 28, 2024
복합 발달 장애
효모 Atg18의 포유류 상동체인 WIPI2는 자가포식의 핵심 조절자입니다. WIPI2는 ATG16L1과 상호작용하고 ATG12-ATG5-ATG16L1 복합체를 phagophore에 모집하여 LC3 지질화와 그에 따른 자가포식소체 형성을 촉진합니다[25].
인간의 기억은 과거 경험에 대한 기억을 유지하고 언제든지 유용한 정보를 불러올 수 있는 놀라운 메커니즘입니다. 그러나 일부 사람들은 기억력이 좋지 않아 생활과 업무에 영향을 미칠 수 있습니다. 현대 과학은 주요 조절자가 사람들의 기억력을 향상시키고 뇌 건강을 보호하는 데 도움이 될 수 있음을 확인했습니다.
주요 규제자는 인간의 대사율과 생명 및 건강에 영향을 미칠 수 있는 요소를 말합니다. 이러한 주요 규제 요소에는 건강한 식단, 적절한 운동, 좋은 수면 및 정신 건강이 포함됩니다. 이러한 요소들은 함께 작용하여 사람들이 기억력을 향상하고 뇌 건강을 유지하는 데 도움을 줍니다.
먼저 다이어트부터 살펴보겠습니다. 다이어트는 뇌에 필요한 영양소를 제공하기 때문에 뇌 건강에 매우 중요합니다. 비타민 B6, 엽산, 비타민 E 등 다양한 비타민과 미네랄은 모두 뇌 기능과 기억력을 향상시키는 데 긍정적인 역할을 합니다. 또한, 단백질과 지방이 풍부한 식단은 기억력을 보호하고 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다.
운동은 뇌를 건강하게 유지하고 기억력을 향상시키는 데에도 중요한 요소입니다. 운동은 심장 기능과 혈액 순환을 향상시키고 뇌에 산소 공급을 촉진합니다. 동시에 운동은 뇌를 자극하여 도파민, 엔돌핀 및 기타 호르몬을 방출하여 기분, 사고 능력 및 기억력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다.
좋은 수면 역시 뇌 건강을 유지하는 데 가장 중요한 요소 중 하나입니다. 우리가 잠을 자면 뇌는 축적된 독소를 제거하고 뉴런 간의 상호 작용을 조정하며 기억력을 보호하고 향상시키는 데 도움을 줍니다. 그러므로 뇌가 휴식하고 회복할 수 있는 충분한 시간을 확보하려면 적절한 수면과 하루 최소 7-8 시간의 수면을 보장해야 합니다.
마지막으로 정신건강도 매우 중요합니다. 스트레스, 불안, 스트레스, 우울증 등 다양한 심리적 요인이 뇌 기능과 기억에 영향을 미칠 수 있습니다. 그러므로 우리는 이러한 부정적인 감정을 최대한 배제하고, 친구, 가족과의 소통을 더 많이 하고, 다양한 활동에 적극적으로 참여하며 건강한 정신상태를 유지해야 합니다.
요약하자면, 핵심 조절자는 우리가 건강을 유지하고 기억력을 향상시키는 데 도움이 되는 중요한 요소입니다. 다이어트, 운동, 좋은 수면, 정신 건강이 함께 작용하여 우리의 두뇌를 무한정 건강한 상태로 유지합니다. 그럼 이제부터 건강에 관심을 가져보도록 합시다! 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 능력, 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며, 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
정신 지체, 언어 장애, 기타 신경학적 및 정신학적 이상을 포함한 복잡한 발달 장애가 있는 개인에 대해 전체 엑솜 시퀀싱을 수행함으로써 최근 연구에서 WIPI2 유전자에서 새로운 비동의체 돌연변이(V249M)가 확인되었습니다[26].
동일한 연구에서는 WIPI2b의 V231M 돌연변이(WIPI2a의 V249M에 해당)가 ATG16L1 및 ATG{6}}복합체와의 상호작용을 크게 감소시켰다고 보고했습니다[26]. 대조군과 비교하여, V249M 돌연변이를 보유하는 환자로부터 유래된 섬유아세포는 감소된 WIPI2 반점과 상관관계가 있는 감소된 LC3 지질화 및 그에 따른 자가포식 플럭스의 감소된 수준을 나타냅니다[26].
이러한 결과는 자가포식소체 형성의 손상이 신경발달 장애를 유발할 수 있음을 의미합니다. 이러한 개념에 맞춰 Keays et al.은 4명의 자녀 중 1명이 심각한 피질 위축, 지적 장애, 운동실조 및 기타 신경학적 증상을 보이는 가족에 대해 전체 엑솜 시퀀싱을 수행했습니다. 영향을 받은 사례에서 VPS15의 단일 동형접합성 코딩 돌연변이(L1224R)를 확인했습니다[27].
VPS15는 자가포식형성에 중요한 역할을 하는 VPS15-VPS34-Beclin1complex의 핵심 구성 요소입니다. Keays 등이 수행한 실험에서는 대조군과 비교하여 영향을 받은 개체에서 유래한 피부 섬유아세포가 VPS15, VPS34 및 Beclin1의 단백질 수준이 감소하고 LysoTracker 염색이 감소하며 자가포식 화물 수용체인 p62의 단백질 수준이 증가한 것으로 나타났습니다[27].
추가 연구에 따르면 L1224R 환자 세포에서 야생형 VPS15의 이소성 발현은 VPS15의 단백질 수준을 증가시키고, VPS34 및 Beclin1을 안정화시키며, p62의 단백질 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다[27].
이러한 발견은 VPS15의 L1224R 돌연변이가 자가포식에서 VPS15-VPS34-Beclin1 복합체의 기능을 손상시킴으로써 인간의 신경발달 장애와 연관되어 있음을 나타냅니다. ATG7은 표준 자가포식에 필수적인 효과기 효소입니다.
가장 최근에는 Taylor et al. 5개의 관련 없는 가족 중 12명의 개체에서 두 ATG7 대립유전자 모두에서 열성 및 기능 상실 돌연변이가 확인되었으며, 이는 운동실조 및 발달 지연을 포함한 복합 신경 발달 장애를 나타냅니다[15].
환자로부터 유래된 섬유아세포 및 골격근에서 수행된 실험은 환자 유래 세포에서 ATG7의 발현이 감소되거나 부재하여 LC3 지질화 및 자가포식 흐름이 손상되는 것으로 나타났습니다[15].
마우스와 효모에서의 기능적 보완 실험은 ATG7의 미스센스 변이체에 의해 유발된 기능적 결함을 확인했습니다[15]. 종합해보면, 이 연구는 인간의 신경 발달과 온전함에 있어서 기초 자가포식의 중요한 역할을 밝혀줍니다.
신경 발달 장애의 자가포식 조절 장애
증가하는 증거는 ASD에서 mTOR의 조절 장애를 나타냅니다 [28-30]. mTOR은 자가포식을 포함한 다양한 세포 과정의 핵심 조절자입니다. mTOR은 결절성 경화증 복합체 1/2(TSC1/2)에 의해 부정적으로 조절됩니다[16, 31, 32].
이전 연구에서는 TSC2± 마우스가 mTOR의 구성적 과잉 활동, 자가포식 차단 및 그에 따른 척추 가지치기 결함을 보인다고 보고했습니다[33]. 또한, mTOR 억제제 라파마이신은 TSC2± 마우스에서 척추 가지치기 결함 및 ASD 관련 행동을 교정할 수 있지만 TSC2±:ATG7 cKOmice에서는 교정할 수 없습니다[33].
가장 최근의 연구에서는 일과성 자가포식 기능 장애, 주변신경 분포 상실 및 사회적 행동 결함을 보이는 파브알부민(PV) 세포 제한 TSC1 조건부 반수체 결핍 및 녹아웃 마우스에서 유사한 결과가 보고되었습니다[34].
더욱이, 민감한 기간에 라파마이신을 사용한 치료는 TSC1 조건부 반수체 결핍 마우스에서 PV 세포 연결성과 사회적 행동을 구출합니다[34]. ASD의 TSC1/2 모델 외에도 최근 연구에서는 Cc2d1a± 및 ADNP± 마우스를 포함한 ASD 동물 모델에서 자가포식 관련 단백질 Beclin1의 발현 장애가 보고되었습니다[35, 36].
이러한 연구는 자가포식 조절 장애가 ASD의 신경병리 및 비정상적인 사회적 행동에 기여할 수 있음을 나타냅니다. 자폐증의 주요 유전적 원인인 취약 X 증후군(FXS)은 자폐 행동, 주의력 결핍, 감정적 불안정, 인지 장애, 및 기타 신경 장애 [37-39].
취약한 X 정신 지체(Fmr1)는 FXS의 원인 유전자입니다[40]. Fmr1 유전자에 의해 코딩되는 FMRP(Fragile Xmental retardation Protein)는 여러 신경세포 mRNA의 기능, 중요한 신경세포 발달 및 시냅스 가소성을 엄격하게 조절하는 RNA 결합 단백질입니다[41, 42].Fmr1-KO 생쥐는 FXS의 잘 특성화된 모델[40].
이전 연구에서는 FXS 마우스와 FXS를 가진 인간에서 mTOR 신호 전달의 조절 장애가 보고되었습니다[43, 44]. 최근 연구에 따르면 Fmr1-KO 생쥐의 해마 뉴런에서 p62가 축적되는 동안 p-ULK1 및 p-Beclin1의 활성 형태인 LC3IIpuncta와 같은 자가포식의 생화학적 지표와 그에 따른 자가포식 플럭스가 크게 감소하는 것으로 나타났습니다. 아마도 규제 완화된 mTOR 신호의 결과일 것입니다[45].
기계적 조사에 따르면 mTORC1 활동이 향상되고 mTORC1의 정의 구성 요소인 Raptor가 리소좀으로 이동하는 것으로 나타났습니다[45]. 그리고 해마 뉴런의 Raptorin의 특정 녹다운은 자가포식을 활성화하고 Fmr{3}}KO 생쥐의 손상된 시냅스 가소성과 인지 기능을 구제합니다[45].
연구 결과는 FXS에서 themTOR 의존성 자가포식이 손상되고 mTOR 억제를 통한 자가포식의 활성화가 FXS의 신경 결핍을 예방한다는 것을 나타냅니다.
최근 연구에서는 Schaaf-Yang 증후군(SHFYNG) 및 Koolen-de Vries 증후군(KdVS)을 포함한 다른 신경 발달 장애에서 mTOR 의존성 자가포식의 조절 장애가 보고되었습니다.
SHFYNG는 MAGEL2 돌연변이에 의해 발생하는 신경발달 장애이며 SHFYNG 환자는 수유 장애, 지적 장애 인지 장애 및 ASD 유병률 증가를 나타냅니다[48-50]. Schaafet al. MAGEL2 null 생쥐와 SHFYNG 환자에서 유래한 섬유아세포의 자가포식 흐름 감소와 함께 themTOR 활성이 증가한다고 보고했습니다[46].
SHFYNG 환자의 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 뉴런은 손상된 수상돌기 형성을 나타내며 이는 라파마이신 치료로 구제될 수 있습니다. KdVS는 KANSL1 유전자의 기능 상실을 동반한 돌연변이와 KdVS 발현 간질, 선천성 기형 및 발달 지연 환자에 의해 발생하는 신경발달 장애입니다[51-53].
가장 최근에는 Kasri et al. KdVS 환자의 iPSC 유래 뉴런은 흥분성 시냅스에 축적된 자가포식소체를 나타내어 시냅스 밀도가 감소하고 신경 네트워크 활동이 손상된다고 보고했습니다.
기계적으로, 그들은 이러한 iPSC 유래 뉴런에서 mTOR 활성이 강화되고 리소좀 기능이 감소하여 자가포식소체의 제거를 방지한다는 것을 발견했습니다[47]. 종합적으로 말하자면, 이러한 발견은 mTOR 의존성 자가포식이 이러한 신경발달 장애에서 중단된다는 것을 나타냅니다.
자가포식은 신경발생을 조절한다
필수자가포식 유전자의 기능 상실 돌연변이가 신경발달 장애를 유발한다는 증거는 신경발달에서 자가포식의 중요한 역할을 입증합니다. 신경 발달을 제어하는 데 있어 자가포식 기능의 기본 메커니즘은 무엇입니까? 자가포식은 CNS 발달에서 구성적으로 활성화됩니다[54].
독성 단백질이나 응집체 및 손상된 세포 소기관을 소화함으로써 자가포식은 신경 발달 동안 신경 가소성을 비판적으로 조절합니다. 자가포식의 신경 증식과 신경세포간 세포(NSC)의 유지에 대한 관심이 높아지는 것을 고려하여, 여기서 우리는 자가포식과 신경 발생을 연결하는 증거를 검토합니다.
이전 연구에서는 녹아웃 전략을 사용하여 배아 신경 발생에서 자가포식의 역할을 조사했습니다. Jiaoet al. 초기 뇌 발달 중 피질의 신경 발생에서 자가포식의 중요한 역할이 밝혀졌습니다[56].
그들은 피질 발달과 분화 동안 ATG5 발현이 증가한다는 것을 발견했습니다 [56]. 짧은 헤어핀 shRNA의 전기천공법을 사용하여 ATG5를 억제하면 신경 전구 세포(NPC) 분화가 감소되고 결과적으로 피질 뉴런의 형태가 손상됩니다[56].
기계적 조사에 따르면 ATG{0}}매개 자가포식은 신경 발달에서 NPC의 증식과 분화에 중요한 -Catenin 신호 전달 경로를 조절하는 것으로 나타났습니다.
그들은 자가포식이 -Catenin과 협력하여 뇌 발달 동안 배아 신경 발생에서 피질 NPC의 증식과 분화를 조절한다는 것을 보여주었습니다. 더욱이, 또 다른 연구에서는 ATG5의 고갈이 시험관 내 및 발달 중인 마우스 피질에서 성상교세포 분화를 억제하는 반면, ATG5의 과발현은 성상교세포 분화를 향상시킨다고 보고했습니다.
추가 증거에 따르면 ATG{1}}매개 자가포식은 SOCS2의 분해를 촉진하여 성상교세포의 분화를 조절하는 JAK{2}}STAT3 신호를 활성화하는 반면, ATG5 결핍으로 인한 손상된 성상교세포 분화는 SOCS2 녹다운에 의해 구제될 수 있음이 나타났습니다. 57].이러한 연구는 ATG5- 매개 자가포식작용이 초기 뇌 발달 동안 신경발생과 신경교생성을 모두 조절한다는 것을 나타냅니다.
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