Bacille Calmette-Guérin: 안과적 관점 파트 2
May 24, 2023
2.4. Covid-19에서 BCG 백신 접종
브라질의 한 대규모 연구에서는 1차 백신 접종과 비교하여 재접종 시 부작용 발생률에서 통계적으로 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다35. 유사하게, 말라위와 브라질의 연구에서는 재접종을 통해 결핵에 대한 보호가 강화되었다는 증거를 발견하지 못했습니다8,60. 작성 당시 20건의 임상시험이 BCG 백신 접종의 보호 효과를 연구하고 있으며 그 중 11건은 의료 종사자들을 포함합니다161. 세계보건기구의 SAGE(Strategic Advisory Group of Experts on Immunization)는 현재 그러한 보호를 위해 BCG를 승인하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 위 연구의 결과는 미래의 전염병과 관련이 있습니다.
예방접종의 주요 목적은 신체가 특정 병원체에 대한 면역 반응을 일으켜 신체의 면역력을 높이는 것입니다. 면역은 인체가 병원체의 침입에 저항하는 능력을 말하며, 구체적으로 병원체를 인식하고 제거하는 능력으로 나타난다.
백신 접종 시 백신에 포함된 병원체 또는 그 성분을 인체에 주입하여 신체를 자극하여 면역 반응을 일으켜 병원체에 대한 면역 보호를 형성합니다. 이러한 면역반응에는 체내에서 일어나는 면역세포의 활성화와 면역기억세포의 형성이 포함된다. 나중에 병원체를 다시 만나면 면역세포와 기억세포가 빠르게 면역반응을 일으켜 면역반응 효과를 빠르게 발휘하고 병원체의 침입에 저항한다.
따라서 초기 접종은 해당 병원체에 대한 신체의 면역력을 향상시키고 해당 병원체에 의한 감염에 대한 신체의 저항력을 높일 수 있습니다. 면역력을 향상시켜야 한다고 볼 수 있습니다. Cistanche는 면역력을 향상시킬 수 있습니다. Cistanche는 비타민 C, 비타민 C, 카로티노이드 등과 같은 다양한 항산화 물질이 풍부합니다. 이러한 성분은 자유 라디칼을 제거하고 산화 스트레스를 줄이며 면역력을 향상시킬 수 있습니다. 면역 체계 저항.
3. BCG 면역요법
현대 암 면역 요법의 아버지로 간주되는 William Coley는 Streptococcus pyogenes28로 인한 단독 환자의 육종 퇴행을 목격한 후 면역 요법에서 미생물의 잠재적 역할을 설명했습니다. 부검 연구에서는 BCG 백신 접종을 받은 사람들 사이에서 악성 종양 발생률이 낮다고 보고했습니다88. Alvaro Morales는 1976년에 암 면역 요법에서 BCG의 사용을 기술했습니다. 그러나 그 메커니즘은 천천히 전개되었습니다 87. 절제 후 종양 부담을 줄이기 위한 BCG 요법의 사용은 악성 종양에 근접한 살아있는 박테리아를 얻을 수 있는 능력과 종양에 대한 더 나은 면역학적 접근을 허용하는 교란된 글리코사미노글리칸 층에 달려 있습니다112.
또한, BCG에 의해 발현되는 항원 85 및 피브로넥틴 부착 단백질(FAP)은 요로상피에 대한 특정 수용체-리간드 매개 부착을 촉진합니다. 일단 부착되면 BCG는 요로상피 세포에서 MHC 클래스 II 분자의 발현을 유도하여 항원 제시 세포(APC)107로 기능할 수 있게 합니다. 또한 IL-6, IL-8, GMCSF 및 TNF- 135와 같은 사이토카인의 강력한 생산이 있습니다. 이러한 현상은 대식세포, 수지상 세포, 림프구, 호중구 및 섬유아세포를 포함하는 상피양 및 거대 세포 육아종의 형성으로 이어집니다(그림 2 A 및 B)111.
상피내암종을 포함한 모든 고급 및 일부 저등급 비근육 침윤성 방광암(NMIBC)은 IBCG 요법의 후보입니다. 그러나 최근 검토에 따르면 고위험군 환자의 50%만이 이 약을 받고 주로 부작용 때문에 16% -29%만이 3-년 면역 요법 과정을 완료합니다79. IBCG에 대한 또 다른 1316명의 환자 시리즈에서 69.5%가 자극성 방광염에서 심각한 전신 패혈증에 이르는 합병증을 보고했습니다. 이 중 62.8%는 국소 합병증이 있었고 30.6%는 전신 합병증이 있었습니다17. 일부 환자는 BCG 면역 요법에 반응하지 않고 약독화된 박테리아의 전파와 관련된 위험이 있기 때문에 마이코박테리아 세포벽 추출물 및 마이코박테리아 세포벽 핵산 복합체도 조사되었습니다71,105. 자세한 면역학적 연구는 수행되지 않았지만, 이 접근법은 방광이 온전한 상태에서 최소 1년 동안 상피내암 환자의 26.5%, 유두 종양 환자의 61.2%에서 질병이 없는 것으로 나타났습니다71.
흥미롭게도, 세포벽 구성 요소는 완전 프로인트 보조제(CFA)의 일부를 형성하며, 이는 불활성화되고 건조된 미코박테리아를 포함하고 유화된 벨로제닉 항원과 함께 사용되어 실험적 자가면역 포도막염 및 교감신경 안염을 유발합니다22,114; 그러나 BCG를 사용한 비특이적 면역 자극은 감염성 각막염에 대한 보호 효과가 없었습니다67,94,127.
4. BCG 및 안구암 면역요법
Rutgard와 동료들은 뉴질랜드 알비노 토끼에서 BCG 유기체의 결막하 투여가 국소적으로 또는 눈 내에 독성 효과를 일으키지 않음을 입증했습니다119.
이것이 안구 실험 종양에서 BCG 면역 요법의 기초였습니다119. 다른 연구자들은 살아있는 BCG 또는 BCG 세포벽 성분을 반복적으로 병변 내 주사함으로써 소 안구 편평 세포 암종의 재발이 감소하는 것을 관찰했습니다. 두 연구 모두 PPD에 대한 지연성 과민증이 종양 퇴행을 보인 동물에서 더 오래 지속되었음을 보여주었습니다.
5. BCG 및 실험적 포도막염
Larson과 동료들은 이전에 Dutch-belted 및 New Zealand 토끼67에서 질 점적, 각막내 주사 및 각막 흉터화에 의해 투여되는 헤르페스 바이러스 호미니스 2형에 대한 보호에서 BCG의 역할을 입증했습니다67. 이에 따라 Tabbara와 동료들은 미생물 안구 감염에 대한 비특이적 저항성을 제공하는 BCG의 잠재력을 테스트했습니다(그림 3). 한 그룹의 토끼는 BCG 정맥주사로 예방접종을 받았고, 두 번째 그룹은 편측 안구뒤에 BCG 주사를 맞았고, 대조군인 세 번째 그룹은 일측 안구뒤 생리식염수 주사를 맞았다130. 이어서, 맥락막위 공간에 톡소플라스마 유기체를 주입하여 실험적인 톡소플라즈마성 망막맥락막염을 유도하였다. 톡소플라스마는 세 그룹 모두에서 맥락망막 조직에서 분리되었지만 안구 염증의 시작은 다양했고 결핵 그룹에서 중증도가 감소했습니다. 정맥 투여는 안구뒤 그룹에 비해 보호 효과가 더 컸습니다. Toxoplasma 항체는 단 한 마리의 동물에서만 검출되었습니다. 그러나 이것은 선천적 면역 체계가 유기체를 제거했을 가능성이 있기 때문일 수 있습니다. 마이코박테리아와 톡소플라즈마는 모두 세포내 병원균이며 Th1-형 면역 반응을 유발합니다74.
Castro와 동료들은 탈리도마이드23의 항염증 가능성을 테스트하기 위해 안구 염증의 새로운 토끼 모델을 설계했습니다. 면역 체계를 활성화하기 위해 BCG를 2회 피하 주사한 후 BCG를 유리체내로 주사하여 범포도막염을 유발했습니다. 그들은 안구 조직에서 염증 단백질인 N-acetyl-b-glucosaminidase와 myeloperoxidase의 증가를 입증했으며, 이는 탈리도마이드의 단일 유리체강내 주사 후 감소했습니다. 저자는 또한 전기 생리학 및 조직 병리학으로 반응을 확인했습니다.
6. 안구 면역학과 망막 자가면역
자가면역 포도막 및 망막 질환의 발병에서 중요한 사건 중 일부는 MHC II 항원의 비-구성적 발현, 망막 가용성 항원(Retinal-S Ag), 광수용체 간 레티노이드 결합 수용체(IRBP)와 같은 천연 항원을 포함하는 분자 모방입니다. ), 다클론 활성화를 통한 다양한 자동 반응성 림프구 생성. 리포다당류(LPS)와 같은 세포벽 성분이 여기에 관여합니다. 망막 상주 세포에 의한 MHC II 항원의 비-구성적 발현은 그들이 조혈 세포 침윤과 유사하게 기능할 수 있게 합니다. 망막 색소 상피, 혈관 내피 및 신경 감각 망막의 다른 세포는 APC 역할을 할 수 있습니다75,78. BCG와 관련된 포도막염의 경우, Garip과 동료들은 PPD, 망막-S Ag, IRBP, IRBP-펩티드 및 세포 망막 결합 단백질(CRALBP)42에 반응하여 전 염증성 사이토카인의 증식과 분비를 입증했습니다. 상당한 아미노산 서열 상동성이 M. tuberculosis, BCG 및 망막 항원 사이에서 발견되었으며, 이는 이 환자에서 포도막염의 잠재적인 원인으로서 분자 모방을 제안합니다.
BCG에 의해 유도된 자가면역의 추가 증거는 반응성 관절염 사례에 대한 연구에서 나옵니다10. LPS 및 핵산과 같은 세균 단편에 의해 유도된 자가반응성 T 림프구에 의해 유발되는 면역 매개 증후군입니다. 반응성 관절염에서 HLA-B27의 유병률은 30%에서 50% 사이로 다양했습니다 10,154. 마이코박테리아 항원, 특히 65-kD 열충격 단백질과 HLA-B27 조직 항원 사이의 교차 반응성도 논의되었습니다139. 영문학의 4가지 사례 중 3건은 BCG의 4주기 이후에 반응성 관절염이 발생했고, 다른 하나는 5주기 이후에 발생했습니다50,53,107,121. 이것은 아마도 반복되는 부스터 효과의 전제 조건을 강조합니다. 이 사례 중 하나는 HLA-B27 및 HLA-DR453 모두에 대해 양성으로 테스트되었습니다. HLA-DR4는 마이코박테리아 항원에 대한 높은 반응성과 관련이 있습니다102. 특발성 망막 혈관염은 종종 HLA-B51, HLA-DR1 및 HLA-DR414와 관련된 결핵 연관성이 있다고 생각되는 또 다른 개체입니다. 그럼에도 불구하고 결핵과 관련된 많은 포도막염 개체는 비감염성이며 결과적인 자가 면역 메커니즘에 의해 구동됩니다36.
7. BCG와 관련된 안구 염증의 임상 스펙트럼
BCG와 관련된 안구 염증의 스펙트럼에는 감염성 질환과 면역 매개성 질환이 모두 포함됩니다79. Naranjo 점수 체계를 기반으로 이러한 연관성은 명확한 80.96,97로 분류됩니다.
7.1. BCG 관련 눈 장애에 대한 역사적 설명
BCG 백신 접종이 도입된 직후 많은 역사적 설명이 문헌에 등장했습니다4,39,56,76,89,132. 이러한 질병의 많은 특징이 안구 결핵47과 관련된 상태에 대한 현재 설명과 유사하지만 이러한 연구의 한계는 "유리체 절제술 시대"에 적절한 정밀 검사 또는 유리체 샘플의 가용성이 좋지 않다는 것입니다. Miettinen은 1942년에서 1956년 사이에 BCG 백신 접종 후 안구 염증이 있는 149명의 환자를 기술했습니다. 그는 73건(49%)을 결핵 기원으로 분류했고 나머지 76건(51%)은 결핵 관련으로 추정했습니다. 그의 기민한 관찰에는 감염성 및 비감염성 조건이 모두 포함되었습니다(표 1).
유럽에서 결핵의 유병률이 더 높았을 것으로 추측되기 때문에 이러한 사례 중 일부는 백신 접종을 통한 M. bovis의 전파보다는 M. tuberculosis 자체에 의한 감염일 수 있습니다133. Miettinen이 기술한 이러한 사건 중 일부는 백신 접종 후 상당히 빠르게 발생했으며 가장 먼저 보고된 사례는 백신 접종 1일 후였습니다88. 그의 동시대 Damato는 백신 접종 후 2주에서 6주 이내에 4세에서 8세 사이의 어린이에서 몰타에서 11건의 사례를 보고했습니다32. 그는 두 가지 다른 사례를 언급하고 이 희귀한 개체의 발병률이 갑자기 급증한 것은 BCG에 의해 임상적으로 유용한 면역이 유도되었음을 의미한다고 결론지었습니다. 이 코호트의 어린이는 백신 접종 전에 PPD에 대해 음성으로 테스트되어 Miettinen의 추정 연관성에 더 많은 신빙성을 부여했습니다.
최근 몇 년 동안 IBCG 사용과 관련하여 새로운 연관성이 설명되었습니다. Liu와 동료들은 IBCG79 이후 15건의 안구 염증 사례만 언급했습니다. 반면에 Buchs는 안구 염증의 비율이 훨씬 더 높았으며 사례의 25%에 달했습니다16.
7.2. 결막염
Tinazzi와 동료들은 IBCG 주입 후 반응성 관절염에 대한 체계적 검토를 수행했으며 쇼그렌 증후군이 있는 2%를 제외하고 24%의 사례에서 안구 침범이 발생했다고 보고했습니다. Ng와 동료들은 4주기의 BCG 면역요법 후 요도 분비물, 양측성 결막염, 요통의 사례를 설명했다99. 반응성 관절염49과 관련된 결막염과는 별개로 의료종사자에게 BCG 백신을 우발적으로 흘린 후 24시간 후에 여포성 결막염이 발생한 사례가 보고되었다113. 어려움을 겪고 있는 신생아의 팔뚝에 BCG 백신을 피내 주사하려고 시도하는 동안 주사기가 영아의 피부에서 빠져나와 그 내용물이 주사자의 눈으로 흘러들어갔습니다. 이전에 BCG 백신 접종을 받았을 때 반응은 지연성 과민증의 징후로 간주되었습니다. 의사는 1개월 코스의 경구 이소니아지드와 함께 국소 스테로이드로 치료를 받았습니다. 유사하게 BCG 접종 2개월 후 영아에서 결막염을 포함한 피부 점막 침범을 동반한 BCG 재활성화 사례가 보고되었으며 이는 가와사키병과 관련이 있었다40.
7.3. 각막 침범
Chakraborty 등은 IBCG24 4차 투여 후 점액화농성 결막염과 안구건조증을 동반한 양측 대칭성 각막궤양 1예를 보고하였다. 케이스는 계속해서 양측 데스메토셀과 안구 천공을 겪었습니다. 그들은 배양에서 항산균을 분리하지 않았고 이를 면역 매개 반응으로 간주했습니다. 결핵 및 각막 항원 사이의 분자 모방 또는 서열 상동성에 대한 보고는 없습니다.
7.4. 안내염
IBCG로 치료받은 256명의 피험자를 대상으로 한 연구에서 4.3%가 전신 감염을 퍼뜨렸으며110, 9%에서 국소적 안구 침범이 관찰되었습니다. 배양 양성 M. bovis 안내염은 5예 8안에서 보고되었으며, 미생물의 조혈파종 후 직접적인 유리체 침범이 확인되었다43,48,55,68,79,138. Lester와 동료들이 보고한 첫 번째 사례는 환자가 사망하기 전에 항결핵 치료로 망막 병변의 크기가 감소한 것으로 입증된 66-세 양측 안내염 환자였습니다68. 양측 망막 혈관염 및 침윤성 망막염은 한 경우48에서 볼 수 있습니다. Gerbrandy에 의해 보고된 세 번째 증례는 장액성 박리와 다발성 맥락막 육아종 병변에 의한 심한 유리체 합병증을 보였다43. Vadboncoeur와 동료들은 푹신한 육아종성 망막 종괴뿐만 아니라 상당한 유리체 및 유리체 응결이 있는 또 다른 편측 사례를 설명했습니다. 이 경우 마이코박테리아에 대한 실시간 중합효소연쇄반응은 양성이었다. 처음에는 항산균이 보이지 않았으나, 복합유리체출혈에 대한 2차 유리체절제술에서 시행한 배양에서 양성으로 나왔다. 이 환자는 안구 발표 3년 전에 IBCG를 받았다.
Huggins와 동료들에 의해 기술된 가장 최근의 사례는 오른쪽 눈에 짙은 유리체 혼탁이 있는 양측 안구내염이 있었고, 왼쪽 눈은 황반과 아래 측두엽 망막에 다발성, 노란색, 둥근 망막하 색소 상피 병변이 나타났습니다(그림 4) 55. 이 증례는 처음에 중간 포도막염으로 진단되었고 유치 카테터의 존재로 인해 내인성 안내염이 의심되기 전에 다른 곳에서 테논낭하 트리암시놀론으로 치료되었습니다. 조직 병리학에서 내산성 간균이 관찰된 것은 두 번째 진단적 유리체절제술 이후였습니다. 이전 IBCG와 안내염 사이의 간격은 4개월이었습니다. 이러한 사례는 적절한 항진균제 치료에도 불구하고 진단을 확립하는 데 내재된 어려움과 종종 불량한 결과를 강조합니다. 따라서 IBCG 병력이 있는 환자는 높은 의심 지수를 갖는 것이 좋습니다. 마이코박테리아 배양에는 시간이 걸리며 분자 진단 기술이 중요합니다. 초기에 모호하게 보였던 일부 다른 사례는 특히 유리체 혼탁(45.4%)과 맥락막 침범(64.4%)이 안구 결핵의 중요한 특징이므로 감염되었을 가능성이 있습니다1. 스테로이드가 없는 항결핵제에 대한 호의적인 반응은 이들 중 일부를 감염성으로 재분류했습니다46.
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