Bacille Calmette-Guérin: 안과적 관점 파트 1
May 24, 2023
추상적인
Bacilli Calmette-Guérin(BCG)과 같은 백신은 단핵구-대식세포 기반 선천 면역으로 구성된 훈련된 면역을 포함하여 여러 메커니즘을 통해 매개되는 이종 효과로 알려져 있습니다. 직접적인 혈행성 확산 및 자가면역 유도와 같은 다른 사건도 설명되어 있습니다.
몇 가지 특정 백신이 승인되었음에도 불구하고 COVID-19 관리에서 훈련된 면역의 일부 이점을 활용하는 데 다시 관심이 생겼습니다. 우리는 BCG의 안구 효과에 대한 현재 지식을 요약합니다. 바람직하지 않은 안구 및 전신 효과를 초래할 수 있는 안지오텐신 전환 효소 활성 및 사이토카인 폭풍의 강조에 대한 육아종 염증의 잠재적 효과에 대해서도 논의합니다.
Bacillus Calmette-Guérin(BCG)은 Bacillus Calmette-Guérin(BCG)을 주사하여 신체의 면역 체계를 자극하는 백신입니다. BCG는 일반적으로 결핵을 예방하는 데 사용되지만 다른 세균 및 바이러스 감염을 예방할 수도 있습니다. 그러나 BCG만이 면역력을 높이는 유일한 방법은 아닙니다. 다음은 BCG 백신과 면역의 관계입니다.
1. BCG는 면역 체계를 활성화하여 신체가 병원체에 대해 더 잘 방어할 수 있도록 하여 면역력을 강화할 수 있습니다.
2. BCG는 감염 퇴치의 핵심인 T 세포 반응을 촉진하여 면역 체계의 방어력을 강화할 수 있습니다.
3. BCG는 또한 자연적으로 세포를 죽이는 능력을 강화하여 인간의 면역 체계를 더 강하게 만들어 여러 병원체와 싸울 수 있습니다.
4. BCG 백신은 결핵 예방에 매우 효과적이지만 모든 감염 문제에 대한 만병통치약은 아닙니다. 따라서 면역력의 향상은 여러 가지 방법의 결과여야 한다. 정기적인 예방접종을 비롯해 균형잡힌 식습관, 숙면, 적당한 운동, 스트레스 감소 등 건강한 생활습관을 유지하는 것이 신체의 면역력 향상에 도움이 될 수 있습니다.
요컨대, BCG는 면역계의 기능을 강화하여 신체의 면역력을 향상시킬 수 있지만, 면역력을 높이는 유일한 방법은 아닙니다. 우리는 면역력을 강화하고 건강한 생활 습관을 유지하기 위해 다양한 방법을 채택해야 합니다. 이것은 면역력 향상의 중요성을 보여줍니다. 육류의 다당류는 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키며 면역 세포의 살균 효과를 높일 수 있습니다.
1. 소개
세계의 많은 지역에서 결핵(TB)은 눈에 해로운 영향을 미치는 것을 포함하여 상당한 사망률과 이환율을 초래합니다. 결핵 유병률이 높은 지역에서는 칼메트-게랭 간균(BCG)이 결핵 발병률을 낮출 수 있습니다. BCG는 프랑스 세균학자인 Albert Calmette와 Camille Guérin81이 13년에 걸쳐 개발한 Mycobacterium bovis에서 파생된 약독화 생백신입니다.
글리세린과 감자 배지에서 간균의 균질한 현탁액을 생산하려고 노력하는 동안 초기 좌절과 제1차 세계 대전 발발로 소에 대한 시험이 중단된 후, 그들은 황소 담즙20을 추가하여 간균을 약화시키는 데 성공했습니다. 약독화 백신은 초기에 bacilli bile Calmette-Guérin이라고 불렸습니다. 수년에 걸쳐 "담즙"이 제거되었고 BCG가 합의되었습니다.
Calmette가 결핵균에 의한 자연 감염의 일반적인 경로로 위장관을 고려했기 때문에 경구 투여가 인간 시험을 위해 선택되었습니다81. Calmette와 Guérin은 1930년에 백신을 맞은 251명의 아기 중 72명의 아기가 사망한 Lübeck 재해 이후 많은 비판을 받았습니다. 그러나 1931년 이 실험에서 Lübeck 연구소의 악성 간균에 의한 부주의한 백신 오염이 원인으로 입증되었고 백신은 면제되었습니다81. World Word II 이후 결핵의 출현은 BCG 백신의 유용성과 효능을 입증하는 수많은 연구로 이어졌습니다.
광범위한 사용에도 불구하고 BCG는 이종 효과와 관련이 있습니다59,144. Lamm과 동료들은 1921년에서 1982년 사이에 BCG 백신 접종의 10,000가지 합병증을 보고한 1000개 이상의 간행물을 검토했습니다65. 대부분의 정보가 사례 보고서를 기반으로 하기 때문에 안구 부작용의 발생률은 알려져 있지 않습니다.
BCG의 이러한 부작용에 대한 이해의 대부분은 BCG 백신의 여러 주기가 투여되는 암 면역 요법에서 방광 내 사용(Intravesical BCG, IBCG)에서 비롯됩니다. 또한 BCG는 흑색종 치료에서 면역 조절제로 사용됩니다. 결막 악성종양에서의 적용도 조사되었다.
대조적으로 모든 원인으로 인한 사망률을 감소시키는 BCG 백신의 잠재적인 유익한 영향은 상당했습니다6,45,51,54,116155. 박테리아(Staphylococcus aureus), 곰팡이(Candida albicans) 및 바이러스(황열병 바이러스)와 같은 결핵 이외의 감염원으로 인한 사망률 감소로 인해 연구자들은 이러한 효과의 면역학적 기초를 탐구하게 되었습니다62,63.
BCG 백신의 유익한 효과를 활용하는 데 다시 관심을 기울이는 것은 코로나바이러스 질병(COVID-19)의 역학적 패턴과 다양한 국가 BCG 백신 접종 정책156을 기반으로 하지만 면역 체계가 잘못 조정되면 면역 병리70가 발생할 수도 있습니다.
현재 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스2(SARS-CoV-2) 대유행의 위 시나리오는 감염 및 면역 매개 메커니즘을 모두 포함하는 BCG의 안과적 부작용을 검토하도록 자극했습니다. 한편, 6개의 백신이 COVID-19에 대한 긴급 사용을 위해 WHO의 승인을 받았습니다. 이들은 Pfizer BioNTech, Moderna, Janssen, AstraZeneca/Oxford, Sinopharm 및 Sinovac에서 생산합니다. 이들 중 처음 세 개는 USFDA158,157의 승인도 받았습니다.
2. 면역체계와 마이코박테리아
단핵구-대식세포 시스템으로 구성된 선천 면역은 미코박테리아 감염에 대한 일차적 반응을 제공하고 더 넓은 비특이적 "훈련된 면역"을 초래합니다6,63,67,98. 앞서 언급한 훈련된 면역에 대한 증거는 다양한 감염에 대한 반응으로 IL-1, IL-6, IFN- 및 TNF와 같은 더 많은 양의 사이토카인 생성을 입증한 연구에서 비롯됩니다6,62– 64.
이종 면역이 발생하려면 몇 주가 필요합니다. 대신, 히스톤의 메틸화를 포함하는 면역 세포의 후생적 재프로그래밍이 제안되었습니다62. 이러한 효과는 백신 접종 후 1년이 지난 후에도 활성 상태로 유지됩니다. 결핵 질환의 병인에서 똑같이 중요한 것은 미코박테리아27,124에 의해 개발된 회피 전략입니다.
2.1. Th1 및 Th2 응답
Mossmann과 동료들이 CD4와 순진한 Th0 세포의 두 가지 다른 이펙터 세포주인 Th1 및 Th2 세포로의 분화 경로를 설명한 이후로 서로 다른 면역학적 문제에 대한 면역계의 반응에 대한 우리의 이해는 크게 발전했습니다58,93,128 . 기본적으로 마이코박테리아를 포함한 식세포 미생물은 IL-2의 방출에 의해 시작되는 Th1 반응을 유도합니다.
이어서, 성숙 Th1 세포는 IFN- 및 LT-를 분비한다(도 1). 마이코박테리아가 파괴됨에 따라 여러 세포 분열을 통해 Th2 반응으로 점진적으로 전환됩니다58. 식균 작용을 자극하는 것 외에도 IFN-는 내피 세포, 각질 세포 및 섬유아세포와 같은 다양한 세포에서 산화 폭발, 미생물의 세포내 사멸 및 클래스 I 및 클래스 II 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자의 발현을 유도합니다. 그들은 또한 내피 세포에서 접착 분자 발현을 자극합니다.
대조적으로, Th2 반응은 기생충과 같은 큰 비식세포성 세포외 병원체에 대한 기본 반응입니다(그림 1). Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 및 IL-13을 분비합니다. Th1 및 Th2 세포, 특히 IL-10 및 IL13에 의해 분비되는 사이토카인의 패턴에는 상당한 중복이 있습니다. 이러한 중복으로 인해 두 가지 반응은 일반적으로 IFN- 또는 IL-4을 분비하는 능력으로 설명됩니다.
Th2 반응의 절정은 B 세포 증식, 항체 생성 및 궁극적으로 IgG에서 IgE 항체로의 전환입니다. IgE 역가는 알레르기 및 아토피 반응과 관련된 Th2 활동의 간접적 측정을 반영합니다. 흥미롭게도, Th1 및 Th2 세포는 서로 교차 조절하며 약리학적 개입에 의해 영향을 받거나 감염성 질병의 진행 단계 동안 변화할 수 있습니다75,78,131. , 나병의 나병 말단은 Th2 반응에 의해 지배됩니다141,142.
유사한 이분법이 Mycobacterium tuberculosis에 대한 면역 반응에서 명백합니다82,83. 따라서 활동성 결핵 환자는 세포 매개 반응이 좋지 않고 과민 반응이 지연되며 투베르쿨린이나 정제 단백질 유도체(PPD)에 반응하여 세포 증식과 IFN 생성이 감소합니다. 오히려 이들 환자는 더 높은 IL-482을 나타냈다. 효과적인 Th1 반응은 유형 IV 또는 지연성 과민증에서 임상적으로 명백하며 Th2 반응은 즉시 또는 유형 I 과민증에서 나타납니다.
2.2. BCG에 대한 면역 반응
100년 동안 BCG 백신은 전 지역에 걸친 확장된 예방접종 프로그램(EPI)에서 30억 명 이상의 어린이에게 투여되었습니다152. 전 세계적으로 매년 약 1억 명의 신생아에게 단회 BCG 백신이 투여됩니다159. 영국 연구에서는 20년86 동안 50%의 보호 효과가 있다고 보고했습니다. BCG가 영유아 결핵 관련 사망률과 일반 아동 사망률을 줄이는 데 기여했지만 성인의 결핵 예방 효과는 0-80% 사이에서 다양하며 10년 이상 지속된다는 좋은 증거는 없습니다. 예방 접종 후.129예외는 50년 이상 지속되는 원주민 알래스카 인디언 커뮤니티입니다5. 반대로, 인도의 한 풍토병 지역에서는 완전한 보호 부족이 언급되었습니다7,90. 하위 계통 가변성, 숙주 유전학, 영양 상태 및 연충 공동 감염의 존재는 차등 효능에 대한 설명으로 간주되었습니다91,90,92,103,106.
또한, 환경 마이코박테리아에 대한 반응으로 조절 T 세포(Tregs)에 의해 생성된 TGF- 및 IL-10에 의한 T 림프구의 억제가 제안되었습니다. 환경 마이코박테리아는 마스킹 또는 차단 효과를 가질 수 있습니다. Palmer와 동료들은 다양한 환경 마이코박테리아에 대한 노출이 결핵에 대한 보호를 제공하고 다양한 방식으로 면역 체계에 영향을 미쳐 BCG106의 효과를 가릴 수 있다고 제안했습니다.
대조적으로, 차단 효과는 환경 마이코박테리아에 대한 우세한 세포 매개 면역이 BCG 접종 후 약화된 간균을 제거함을 의미합니다109. 또한 신생아의 미성숙한 면역 체계는 Th1/Th2 프로파일이 확립된 성인과 달리 순진한 Th0 상태에서 Th1 또는 Th2로 쉽게 전환됩니다110.
초기 균주에서 개발된 21개의 substrain 중 덴마크/코펜하겐 균주 1331, 러시아/모스크바, 일본/도쿄 172 BCG, Pasteur 1173 P2 및 Moreau RDJ 균주가 전 세계적으로 투여되는 BCG 백신의 90% 이상을 차지합니다30,159. Pasteur 1173 P2 및 Danish 1331 균주는 더 많은 부작용을 유발하는 것으로 보입니다160.
2.3. 항진균성 면역의 의미
항미코박테리아 면역에 대한 위의 이해는 임상적으로 관련이 있습니다. 안구결핵은 진단적 금본위제가 없으며 많은 경우가 계속해서 추정적입니다. 유육종 에너지와 결핵을 구별하는 것은 여전히 어려운 일입니다. 또한, 결핵성 안구 염증의 패턴은 면역 저하 또는 면역 억제 환자에서 다를 수 있습니다. 성장 속도가 느리기 때문에 배양에 최대 10일이 걸리므로 항결핵 치료가 지연됩니다. 중합효소 연쇄 반응 및 인터페론-감마 방출 분석(IGRA)을 사용할 수 있지만 중저소득 국가의 의료 시스템은 계속해서 PPD 기반 Mantoux 테스트에 의존합니다. IGRA와 달리 Mantoux 테스트는 잠재적으로 지연된 과민성을 증가시키거나 면역학적 환경을 변경할 수 있습니다18. 안구 염증에 대한 후속 영향은 고립된 사례 보고18,33를 제외하고 명백하게 연구되지 않았습니다.
또한 BCG 백신 접종도 Mantoux 검사 양성으로 이어질 수 있습니다. 항결핵제로 인한 안구 염증의 역설적 악화 사례가 많이 보고되고 있습니다21,66. 마이코박테리아의 성급한 사멸 또는 면역 상태 개선으로 인해 결핵 항원의 이용 가능성이 증가하면 고도로 활동적인 항레트로바이러스 요법 후 면역 회복 포도막염(IRU)이라고도 하는 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)과 같은 현상이 발생합니다12,5066.
반대로 일차 면역 매개 안구 염증은 때때로 감염성 개체로 진행됩니다85. 나병의 반전 패턴과 매독의 Jarisch-Herxheimer 반응에서도 유사한 현상이 관찰됩니다19,140,141. 따라서 악화된 Th1 반응의 역할은 PPD로 재도전할 때 배제되지 않습니다.
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