전장: 만성 신장 장애 미네랄 및 뼈 질환: 칼슘 집착, 비타민 D 및 결합제 혼란
Feb 22, 2022
Csaba P. Kovesdy, Rajnish Mehrotra 및 Kamyar Kalantar-Zadeh
신장 골이영양증은 다음에서 중요한 합병증입니다.만성병 환자신장질병. 이 상태를 미네랄 및 뼈 장애라고 합니다.만성병 환자신장질병, 주로 사망률 증가 및 뼈와 무관한 이환율과의 연관성을 포함하여 광범위한 영향 때문입니다. 미네랄 및 뼈 장애를 특징짓는 대부분의 이상 때문에만성병 환자신장질병(예: 고인산혈증, 속발성 부갑상선기능항진증) 치료적 개입이 가능하며, 이 분야는 또한 많은 제약 회사의 십자선에 있습니다. 만성 신장 질환의 무기질 및 뼈 질환에 대한 여러 가지 새로운 치료 옵션의 출현은 우리의 무기를 넓혔지만 제약 회사 간의 치열한 마케팅 전쟁으로 이어졌습니다. 이 분야에서 무작위 대조 시험의 부족으로 인해 다양한 회사가 일방적으로 자신의 필요에 맞는 데이터를 홍보하고 경쟁사의 제품을 지원하는 데이터의 신용을 떨어뜨리려고 시도할 수 있습니다. 이러한 태도는 소비자 사회에서 수용 가능한 것으로 예상되고 간주되지만 과학적 수준에서는 양극화되고 종종 혼란스러운 청중을 초래했습니다. 이 기사는 미네랄 및 뼈 질환 분야의 역사적 개요를 제공합니다.만성병 환자신장병는 현재의 가혹한 기후를 초래한 주요 순간에 대해 비판적으로 강조하면서 제약적 관점에서 발전했습니다. 또한 이 분야에서 해결되지 않은 주요 질문이 무엇인지 평가하고 논의된 문제에 대한 실용적인 솔루션을 제공합니다.
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몇 가지 장애가 있는 기관은 다음과 같이 광범위하게 영향을 미칩니다.신장, 그러나 어떤 해로운 결과도만성병 환자신장 질병(CKD)는 "미네랄 및 뼈 장애"라고 불리는 것과 같은 흥미롭고 복잡한 역사를 가지고 있습니다.CKD(CKD-MBD) (1), 이는 신장 골이영양증 및 속발성 부갑상선 기능 항진증(SHPT)과 같은 전통적인 개념을 포함합니다. 요독증의 첫 번째 합병증 중 하나로 CKD-MBD는 신장학계의 전폭적인 관심을 받고 있습니다. 이는 칼슘, 인, 비타민 D 및 부갑상선 호르몬(PTH)의 아름답고 복잡한 상호 관계 때문일 뿐만 아니라 CKD-MBD의 다양한 측면과 특히 다음을 겪는 환자에서 부작용 사이의 연관성을 보여주는 증거가 늘어나고 있기 때문입니다. 유지투석(2,3).
대부분의 CKD-MBD 이상은 치료적 개입이 가능하고 어떤 한 치료 요법의 명백한 우월성을 입증하는 연구도 없기 때문에 의료 전문가는 사용 가능한 과학적 증거를 사용하여 제품을 홍보하려는 제약 회사의 공격적인 표적이 되었습니다. 이러한 많은 회사의 경쟁적인 노력으로 인해 의사, 간호사 및 영양사는 종종 모순되고 상업적으로 편향된 CKD-MBD 관리에 대한 방대한 양의 정보에 대한 폭격을 받았습니다. 결과적으로 제공자와 환자 모두 CKD-MBD에 대한 최선의 관리가 무엇인지에 대해 다소 혼란스러워합니다. 이 기사에서 우리는 CKD-MBD의 현재 환경이 제약 관점에서 어떻게 진화했는지에 대한 중요한 개요를 제공하고 이 분야의 종사자에게 가장 시급한 문제가 무엇인지 평가합니다.
요독성 골이영양증의 진화
신장 골이영양증은 요독 증후군의 두드러진 특징으로 오랫동안 인식되어 왔습니다. 최근까지 SHPT는 요독증과 관련된 뼈 질환을 유발하는 중심 이상으로 간주되었습니다. 지난 30년 동안 전문가들은 이 SHPT의 발생에서 고인산혈증, 저칼슘혈증 및 비타민 D 결핍의 상대적 중요성에 대해 주장해 왔습니다(4-8). 따라서 SHPT는 보충 칼슘(경구 보충 형태 및 3.5mEq/L의 높은 투석액 칼슘 농도를 통해) 및 합성 칼시트리올(미국) 및 알파칼시돌 형태의 활성 비타민 D를 제공함으로써 관리되었습니다. (유럽) (9–11). 중반까지{7}} 고인산혈증은 알루미늄 함유 인 결합제와 식이 인 제한으로 관리되었습니다(8). 알루미늄 기반 결합제의 좋지 않은 결과(치매, 불응성 빈혈, 골연화증[12,13])에 대한 새로운 데이터는 1990년대 초까지 칼슘 기반 약물을 결합제로서 선택했으며 PTH 생성을 추가로 억제하는 이점이 추가되었습니다(14 ).
신장 골이영양증 관리의 패러다임 전환
중반에 두 가지 주요 사건이{0}앞서 언급한 관리 방식에 급격한 패러다임 전환을 가져왔습니다. 첫째, 칼시트리올과 고칼슘혈증의 투여에 의한 부갑상선 호르몬 분비의 과잉 억제 및/또는 높은 칼슘 섭취 및 초생리학적 투석액 칼슘 농도(15). 둘째, 혈관 석회화는 CKD 환자에서 매우 만연하고 낮은 생존율과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다(16,17). 이것 역시 일부 연구(17-19)에서 더 높은 혈청 칼슘 수준 및 더 높은 칼슘 섭취와 관련이 있는 것으로 밝혀졌지만 모든 연구(20-24)는 아닙니다. 결과적인 칼슘 부하의 결과로 투석액의 칼슘 농도는 1000년대로 접어들면서 3.5에서 2.5mEq/L로 감소했으며 비칼슘 기반 결합제를 사용하는 방향으로 상당한 움직임이 일어났습니다(25).
이러한 사건은 고인산혈증과 SHPT가 사망률 증가와 관련이 있음을 보여주는 몇 가지 주요 관찰 연구와 일치하여(3,26), CKD-MBD의 이상을 표적으로 하는 치료적 개입에 대한 이해도를 높였습니다. 혈청 인이나 부갑상선 호르몬을 낮추는 것이 사망률에 미치는 영향을 조사한 임상 시험은 없었지만 관찰 데이터의 합류로 혈청 칼슘을 높이지 않고도 혈청 인과 부갑상선 호르몬을 낮출 수 있는 새로운 의약품의 출현에 대비한 시장이 생겼습니다. sevelamer-hydrochloride(Renagel; Genzyme, Cambridge, MA)는 FDA(식품의약국)에서 승인한 최초의 비칼슘 노알루미늄 결합제(27) 및 paricalcitol( Zemplar, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), doxercalciferol(Hectorol, Genzyme)(28) 및 paricalcitol(29)(그림 1). 따라서 "악의 축"(고칼슘혈증, 고인산혈증, 부갑상선 기능 항진증)의 최신 멤버인 칼슘에 대한 끊임없는 투쟁이 여러 주요 제약 회사의 통일된 목소리로 이어졌습니다. 최초의 칼슘 감지 수용체 작용제인 cinacalcet(Sensipar; Amgen, Thousand Oaks, CA)에 대한 FDA의 승인으로 전장의 항칼슘 측면은 더욱 강화되었습니다(30).
전장에서 약한 쪽은 칼슘 아세테이트(Phoslo; Fresenius Medical Care North America, Walnut Creek, CA)와 같은 전통적인 칼슘 기반 바인더 제조업체로, 반칼슘 동맹에 맞서 스스로를 방어해야 했습니다. 일부 전통주의자들은 새로운 데이터가 20년 된 칼슘 기반 패러다임을 그렇게 빠른 속도로 포기하기에 적절하게 설득력이 있다는 것을 찾지 못했습니다(31). 칼슘 충성파와 약학 지지자들도 방어 노력을 강화하고 자체 연구를 후원하여 오래된(그리고 저렴한) 칼슘 기반 결합제가 여전히 고려할 가치가 있음을 보여줍니다(32,33). Dialysis Clinical Outcomes Revisited(DCOR) 연구와 칼슘 기반 결합제(34,35)에 비해 염산염 세벨라머의 생존 이점을 입증하기 위한 메타 분석의 무능력과 Calcium Acetate Renagel Evaluation{13}}(CARE{14}}) 연구에서는 칼슘 함유 결합제에 비해 세벨라머 염산염의 이점이 후자의 칼슘 부하가 아니라 콜레스테롤 저하와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다(36). CKD가 있고 아직 투석을 받고 있지 않은 환자를 대상으로 한 최근의 소규모 무작위 대조 시험(RCT)에서도 탄산칼슘 치료를 받은 환자의 관상 동맥 석회화가 치료받지 않은 환자와 동일한 진행을 보였고 이에 대한 의문이 제기되었습니다. 석회화 과정에서 칼슘 섭취의 역할; 그럼에도 불구하고 가장 유리한 결과는 sevelamer hydrochloride(석회화의 진행을 나타내지 않음)로 치료한 그룹에서 혈중 지질 수준의 유의한 변화 없이도 나타났습니다(37). 이 RCT의 혼합된 결과는 이상적인 칼슘 섭취량에 대한 질문이 아직 해결되지 않았음을 시사합니다. 현대 투석 환자의 칼슘 질량 균형 연구는 누락되었습니다. 그러한 연구가 부족하면 칼슘 섭취가 "너무 많다"거나 "너무 적다"는 것이 무엇을 의미하는지 단언하는 것은 매우 어렵습니다. 칼슘 섭취에 대한 제안된 손상이 경구 섭취로 인한 인산염 저하의 이점에 의해 어느 정도 상쇄될 수 있지만 비경구 투여(투석액과 같은)로는 그렇지 않다는 점을 감안할 때 섭취 경로는 또 다른 중요한 질문일 수 있습니다.
이 전투의 현재 단계에서 여러 경쟁 제약 산업 후원 연구는 관련 제조업체가 제시한 주장을 뒷받침하는 결과를 제시했습니다(32,36,38–40). 특히 DCOR 재판(34)의 주요 결과가 공개된 후 기간 동안 서로의 데이터를 불신하는 경쟁 회사가 신장 전문의에게 보내는 대규모 전단지와 편지에 반대하는 전투가 치열했습니다. 이러한 활동은 CKD 환자와 신장 전문의 사이에 점점 더 많은 혼란을 야기했으며, 이들은 때때로 모든 데이터를 임상 실습으로 변환하는 방법을 확신하지 못했습니다. 그럼에도 불구하고, 새로운 항칼슘제 패러다임은 2003년 뼈와 미네랄 대사에 대한 최초의 K/DOQI(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 지침의 축복을 누리며 지배적인 추세가 된 것처럼 보였고 현재의 관행 패턴에 큰 영향을 미쳤습니다. 25).
혼란스러운 전장
최근 칼슘과의 집중적이고 직접적인 전쟁은 다른 여러 의약품이 CKD 시장에 진입하면서 혼란스러워졌습니다. 바인더 전면에서 란탄 카보네이트(Fosrenol; Shire Pharmaceuticals, Hampshire, UK)(41) 또는 기타 금속 기반 제품(42)과 같은 새로운 비칼슘 기반 바인더가 승인되었거나 승인을 기다리고 있습니다(그림 1). . 이것은 비칼슘 결합제 자체 사이에 새로운 전장을 열었고, 란탄 탄산염의 장기 안전성(43) 또는 세벨라머 염산염(sevelamer hydrochloride)에서 볼 수 있는 악화되는 산성혈증(44)과 같은 문제로 논쟁을 이동했습니다. 탄산세벨라머(Renvela, Genzyme)에 대한 FDA 승인을 받기 위한 노력이 진행 중입니다. 다양한 기능을 가진 추가 바인더가 가까운 장래에 파이프라인에서 나올 것으로 예상됩니다(그림 1).
비타민 D 측면에서, 미국 시장에 doxercalciferol(Hectorol)(45)의 도착은 3세대 활성 비타민 D 파리칼시톨이 최고라는 이전에 집중되었던 메시지를 깨뜨렸습니다. doxercalciferol이 칼시트리올을 능가하는 "활성" 비타민 D 화합물의 진화된 세대에 속하는 것과 그것의 등급 아래에 있는 단순한 프로호르몬에 대한 다소 인위적인 논쟁이 이어졌습니다. 이것은 일반 신장 전문의와 영양사 사이에 더 많은 혼란을 야기했습니다. 칼슘 감지 수용체 작용제 cinacalcet(Sensipar)이 SHPT에 대한 유망한 대체 요법으로 등장함에 따라 전투는 훨씬 더 복잡해졌습니다(30). 따라서 한때 통일된 반칼슘 동맹은 구성원들 사이에서 내분을 겪고 있는 것으로 보인다.
최근 몇 가지 관찰 연구에 따르면 활성 비타민 D의 투여량에 관계없이 칼슘, 인 또는 부갑상선 호르몬 수치와 무관하게 생존율이 상당히 향상되었습니다. 이러한 연구는 차례로 칼슘 부하의 위험을 덜 강조했을 수 있습니다(3,46,47). 같은 경향의 일부로, 보다 최근의 역학 분석은 혈청 칼슘의 최적 범위에 대한 질문을 다시 시작했습니다(3). 더욱이 투석에 의존하지 않는 CKD 환자에 대한 연구에 따르면 혈관 석회화는 높은 혈청 칼슘 수치와 무관할 수 있습니다(20,22-24). 분명히, 관상 동맥 석회화에서 고칼슘혈증과 칼슘 섭취가 관련되어 있다는 증거가 있으며(17-19,37), 앞서 언급한 연구는 복잡한 질병의 그림을 보완할 뿐이지만 여전히 한 쪽만 보는 것이 매우 일반적입니다. CKD-MBD의 결과를 다루는 프레젠테이션에 포함된 이야기에 대해 설명하고 이것이 청중에게 어떻게 혼란이나 분노를 일으킬 것인지 쉽게 알 수 있습니다.
다음에 무엇을할지?
CKD-MBD 분야가 지난 몇 년간 복잡한 전쟁터가 된 것은 부정할 수 없다. 제약 부문이 신흥 데이터에서 선별하는 것도 신장 전문의를 놀라게 해서는 안 됩니다. 불행히도 이 분야의 임상 시험이 부족하기 때문에 관찰 설계 또는 대리 평가변수를 사용하는 연구를 계속 강조할 수 있습니다. 이들 중 어느 것도 최종적인 것으로 간주되는 답변을 제공하지 않기 때문에 우리는 현재 스타일의 토론이 계속되는 것을 보게 될 것입니다. 문제를 더 복잡하게 만드는 것은 재정적 이해 충돌이 전문가 권고에 그림자를 드리웠다는 주장입니다. 이것은 과학적으로 건전한 의견이나 연구 결과를 불신하는 방법을 제공할 수 있는 문제로 남아 있을 것입니다(48). 이것은 최근 일련의 공개 토론에서 절정에 달했습니다.신장재단(NKF)의 K/DOQI 지침에서 프로세스의 제약 영향으로부터의 독립성과 프로세스에 관련된 전문가까지도 의문을 제기했습니다(48,49). 자금 조달 과정에서 제약 회사의 실질적인 참여로 인해 향후 NKF 또는신장질병: 글로벌 성과 개선(KDIGO) (1,25).
그렇다면 CKD-MBD 관리를 위한 최선의 조치는 무엇인가? 이 질문에 대한 명확한 답은 없습니다. 완벽한 세계에서 우리는 최상의 치료 전략을 수립하기 위해 모든 잠재적 개입과 관련된 엄격한 평가변수를 독립적으로 후원하는 RCT를 통해 제약적 편견을 피할 수 있습니다. 불행히도, 수많은 경영 전략의 이러한 일대일 비교는 가까운 장래에 일어날 것 같지 않습니다. 긍정적인 측면에서 CKD-MBD를 특징짓는 다양한 이상은 치료할 수 있으며 이러한 치료를 용이하게 하기 위해 사용할 수 있는 계속 성장하는 무기가 있습니다(그림 1). 치료의 종점이 무엇인지, 최선의 치료 요법이 무엇인지에 대한 명확한 이해를 위해서는 여전히 답해야 할 많은 질문이 있습니다(표 1).
마지막으로, 우리가 언급한 문제에 대한 실행 가능한 솔루션이 있습니까? 해결책을 향한 첫 번째 단계는 우리가 알고 있는 것을 종합하는 것이며, 더 중요한 것은 우리 지식의 부족함을 인식하는 것입니다(표 1). 우리가 처방하는 치료법은 환자를 위해 최선을 다하고자 하는 열망에서 비롯된 것이며 의학에 대한 지식을 기반으로 합니다. 우리가 CKD-MBD를 치료할 때 직면하는 많은 질문에 확실한 답이 없을 것입니다(RCT를 통한 증거로 정의됨). 그러나 이것이 치료적 허무주의의 이유는 아닙니다. 지식은 RCT 없이도 의미가 있을 수 있으며 환자의 최선의 이익을 염두에 두고 건전한 의사 결정을 내릴 수 있어야 합니다. 우리는 "해를 끼치지 않는다"라는 기본 원칙을 최우선으로 준수하는 범위 내에서 의사 결정의 범위를 제한하기 위해 지식의 한계를 사용할 필요가 있습니다. 따라서 우리의 의견은 나열된 문제에 대한 해결책이 단순한 임상 진료 지침이 아니라 성실과 연구라는 보다 보편적인 원칙이라는 것입니다. 연구에 관한 한, 우리는 바쁜 임상의가 직면하는 일상적인 압박을 인식하고 있으며, 이는 지속적으로 신장학의 여러 분야에 대한 심층 연구를 어려운 작업으로 만듭니다. 따라서 실제적인 관점에서 NKF가 후원하는 K/DOQI와 CKD-MBD에 대한 향후 KDIGO 지침은 실무자들이 불확실성과 논란의 많은 영역을 이해하는 한 가장 좋은 도구가 될 수 있습니다. 제약 업계의 자금 지원 때문에 이러한 지침을 완전히 불신하는 것은 불공정하고 부적절할 수 있습니다. 그러나 임상 진료 지침의 지지자들은 제약 부문과의 협력이 이러한 프로세스의 아킬레스건이 된 것이 부인할 수 없음을 인정해야 합니다. 해당 제품과 관련된 특정 지침이 아니라 업계가 프로세스를 지원하는 균형 잡히고 투명하며 수동적인 협업은 이해 상충에 대한 인식을 감소시킬 수 있습니다.
공개
CPK는 Sevelamer 염산염(Renagel) 제조업체인 Genzyme, Inc.와 시나칼셋 염산염(Sensipar) 제조업체인 Amgen, Inc.로부터 명예를 받았고, Paricalcitol(Zemplar) 제조업체인 Abbott Laboratories로부터 보조금 지원을 받았습니다. ). RM은 Genzyme, Inc.로부터 명예와 보조금을 받았고, 탄산란탄(Fosrenol) 제조업체인 Shire Pharmaceuticals로부터 보조금과 명예를 받아 컨설턴트로 일하고 있습니다. KK-Z. Genzyme, Inc., Shire Pharmaceuticals 및 Abbott Laboratories로부터 명예 또는 보조금을 받았습니다.
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