담즙산은 간 질환과 관련된 AKI에 중요한 기여자입니다: CON

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과학적 질문에 대한 명확한 답을 찾기 어려울 때 반대 입장을 취하여 원래의 가정에 의문을 제기하는 것이 때때로 가치가 있습니다. 이 기사를 작성하기 전에 담즙 캐스트 신증이 "진짜"라고 믿느냐고 묻는다면 우리는 "아마도"라고 대답했을 것입니다. 1) 고빌리루빈혈증과신장 손상;(2) 빌리루빈을 발병기전에 연루시키는 설득력 있는 실험적 모델링의 부족신장 손상; (3) 담즙산의 생체 에너지 상호작용은 이러한 조직학적 관찰에 대한 대안적(및 잠재적으로 더 복잡한) 설명이 더 가능성이 있음을 시사합니다.

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빌리루빈 분해 산물의 신장 배설은 잘 설명된 현상입니다. 일반적으로 빌리루빈은 무색의 유로빌리노겐으로 대사되어 실제로 배설됩니다. 그러나 혈청 수치가 상승한 상황에서는 빌리루빈도 소변으로 배설되어 어두운 색조를 생성합니다. 여러 부검 시리즈(1,2)에서 설명한 바와 같이 빌리루빈 염색 캐스트가 간경변증 및 AKI 환자에서 조직학적으로 검출될 수 있다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 그러나 이 병리학적 소견과 임상적 AKI 사이에 손상의 원인 기전으로서의 역할을 뒷받침하는 설득력 있는 역학적 연관성이 부족합니다. 우선, 고빌리루빈혈증은 비대상성 간경변증에서 매우 흔하지만, 증례 보고 수준에서 담즙 주조 신병증에 대한 보고가 있습니다(3,4). AKI도 이 설정에서 매우 만연하기 때문에(5), 혈청 빌리루빈, 빌리루빈 배설 및 신장 기능 사이의 적어도 일부 용량-반응 관계가 인구 수준에서 존재할 것으로 예상하지만 그러한 데이터는 부족합니다. 또한, 담즙 캐스트 신 병증에 대한 몇 가지 현존하는 사례보고는 질병의 비정상적이거나 심각한 표현형 사전 감각의 선택 편향을 받기 쉽고 사후 준비 인공물로 인해 손상 될 수 있는 부검 시리즈에서 파생되는 경향이 있습니다.

출혈의 위험이 있기 때문에 일련의 몇 가지 사례만 있습니다.네이티브 신장간경변 인구의 생검. 국내 최대 규모의 천연 신장 생검 시리즈간Wadeiet al.이 수행한 이식 후보자는 간경변증 환자 128명의 신실질을 조사했으며 담즙 캐스트를 두드러진 조직학적 특징으로 보고하지 않았습니다(6). 사실, 증가된 혈청 빌리루빈은 전반적으로 더 적은 세뇨관 간질 손상과 연관되었습니다. 간경변증이 없는 집단에서 혈청 빌리루빈과 신장 기능 사이의 상관관계는 기껏해야 혼합되어 있으며, 여러 연구에서 더 높은 혈청 빌리루빈이 eGFR과 양의 상관관계가 있다는 보고도 있습니다(7-9). 이 연관성은 빌리루빈 소거 슈퍼옥사이드에 이차적일 수 있으며, 그 결과 산화질소의 신장 생체 이용률이 증가하고 신장 혈류가 향상됩니다(10).

빌리루빈과 담즙 캐스트가 진정으로 신독성이 있는 경우, 이들 사이의 기계적 연결을 뒷받침하는 몇 가지 실험적 모델이 있어야 합니다.과도한 담즙 생성물 및 신장 손상. 필요한 것은 급성 또는 만성 간부전으로 인한 합병증 없이 빌리루빈 증가와 단독으로 관련된 AKI 및 그들 자신의 일치하는 다인성 신장 손상의 증거입니다. 그러나 이 역시 문헌에는 없다. 우리는 외인성 빌리루빈 또는 담즙산의 주입이 빌리루빈 캐스트의 존재, 조직학적 세뇨관 손상 및 그러한 산물의 신장 배설 증가를 초래하여 설득력 있는 기계론적 이야기를 함께 묶는 결과를 가져온 동물 연구를 알고 있지 않습니다. 반대로, 여러 연구에서 유전자 조작이나 정맥내 또는 복강내 주입을 통해 달성된 혈청 빌리루빈 수치가 상승하면 AKI를 예방할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 헴 옥시게나제{0}}는 조직 손상에 대한 적응 및 보호 반응으로 유도됩니다. 이러한 보호가 발생하는 것으로 추정되는 메커니즘 중 하나는 헴의 헴 옥시게나제{1}}가 빌리베르딘으로 분해된 후 강력한 항세포자멸사 및 항산화 효과가 있는 것으로 알려진 빌리루빈으로 분해되는 것입니다. Adin et al. 신경 보호에 대한 빌리루빈의 잠재력을 조사하기 위해 격리된 관류 쥐 신장 모델에서 따뜻한 허혈 20-분 전에 빌리루빈 플러시를 활용했습니다(11). 대조군과 비교하여 빌리루빈 치료는 허혈-재관류 손상(IRI) 후 신장 혈관 저항, 요량, GFR, 세뇨관 기능 및 미토콘드리아 완전성에 상당한 개선을 가져왔으며 유익한 효과는 용량 의존적임이 밝혀져 강력한 증거를 제공합니다. 인과관계. 후속 연구에 따르면 Sprague-Dawley 쥐에게 IRI 전후에 빌리루빈을 정맥 주입하면 IRI 후 혈청 크레아티닌이 용량 의존적으로 개선되었고 더 높은 용량의 빌리루빈을 투여받은 쥐에서 피질 근위 세뇨관이 보존되는 경향이 나타났습니다(12 ).

상승된 빌리루빈과 신독소 간의 상호작용을 조사하기 위해 Oh 등은 빌리루빈 전처리 유무에 관계없이 사이클로스포린에 노출된 쥐를 연구했습니다(13). 실험군에서 빌리루빈을 복강내 주입하면 혈청 농도가 30-배 증가했습니다. 대조군과 비교하여 빌리루빈 처리된 쥐는 신장 손상 분자의 소변 수준이 상당히 낮았고{3}} 사이클로스포린에 노출된 후 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린이 더 낮아지는 경향이 나타났습니다. 조직학적으로, 빌리루빈 처리된 쥐는 구심성 동맥병증, 세뇨관간질 섬유증, 세뇨관 손상 및 세포자멸사 근위 세뇨관 세포의 수가 현저히 감소했습니다. 세포 배양에서 빌리루빈 노출은 세포 내 활성 산소 종의 생산을 상당히 감소시켰습니다. Barabas 등은 효소 uridine diphosphate glucuronyl transferase가 결핍된 Gunn 쥐를 사용했습니다. 시스플라틴 신독성에 대한 비접합 고빌리루빈혈증의 생체 내 효과를 조사하기 위해(14). 이 모델은 부상이나 기타 개입 없이 단독으로 상승된 빌리루빈의 영향을 평가하기 때문에 중요합니다. 상승된 혈청 빌리루빈은 5일째에 대조군인 Wistar 쥐와 비교할 때 동형 접합 Gunn 쥐에서 유의하게 낮은 BUN과 크레아티닌과 함께 신장 보호 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 조직학적 등급은 대조군과 비교하여 Gunn 쥐의 S3 세그먼트가 유의하게 보존되었음을 보여주었습니다. 빌리루빈이 신장 보호를 제공하는 기전은 완전히 명확하지 않지만, 혈관 구획의 전신 산화 스트레스에 영향을 미치는 담즙산의 친/항염증 균형과 관련이 있다는 제안이 있습니다(15).

쥐와 생쥐의 총담관 결찰(CBDL)은 혈청 빌리루빈 상승과 비정상적인 신장 기능 매개변수가 주목되는 폐쇄성 말기 간 질환의 전형적인 모델이며 AKI는 간 섬유증 발병 직후에 발생합니다(16). AKI와 빌리루빈과 담즙염 사이의 연관성이 명시적으로 인과 관계가 있는 경우, 이것은 부검에서 언급된 담즙 주조 신병증을 복제하기 위한 기계론적으로 간결한 모델이어야 합니다. 그러나 희생 시 이들 동물의 신장 실질에 대한 조직학적 검사는 일상적으로 상대적으로 보존된 관형 구조를 보여주며, 담즙 캐스트는 종종 결석하는데, 특히 AKI의 증거가 혈청학 또는 GFR 측정을 통해 이미 기록된 모델 타임라인의 초기에는 더욱 그렇습니다. Kronos et al. 좋은 생체 에너지 세포 상호 작용을 촉진하는 것으로 생각되는 공액 담즙산인 norursodeoxycholic acid(또는 DCA)를 먹인 동물(17). 그들은 8주차에 또는 DCA에 의해 개선된 신장 실질 손상의 증거를 기술했지만, 조직학적 손상의 정도는 상당히 경미했고 AKI의 발병 사이의 긴 지연(보통 담즙의 1-2주 이내)으로 인해 혼란스럽습니다. 덕트 결찰) 및 8주 후에 희생된 조직의 검사. 그들의 발견은 UDCA의 전신적인 생체 에너지 상호작용으로 신보호 효과를 부여하는 것으로 설명될 수 있으며, 또는 단순히 비가역적인 간 손상 후 오랜 시간이 지난 후 이 동물들이 어느 정도의 허혈성 신장 손상을 일으킨다는 것일 수 있습니다. 신장 동맥층의 확산 희박화는 생쥐에서 CBDL 후에 입증되었으며(그림 1) 그 자체로 세뇨관 손상과 섬유증을 조장할 것으로 예상될 수 있습니다. CBDL 마우스에서도 간질성 신염이 있는 것으로 알려져 있지만 이 진단은 급성 염증 세포의 실제 관찰에 근거한 것이 아니라 두 가지 모두에서 증가된 국소 VCAM-1 및 대식세포 마커 F4/80 발현의 검출에 근거한 것입니다. 간질 및 사구체(18). 고빌리루빈혈증이 신장 기능 장애에 역할을 하는 한, 이것은 직접적인 세뇨관 독성 때문이 아니라 신장 및 전신 혈역학에 대한 교란을 통한 것일 수 있습니다. 상승된 빌리루빈은 때때로 "황달 심장"이라고 하는 부정적인 이온성 및 크로노트로픽 심장 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 감소된 장내 담즙산 농도는 증가된 세균 전위 및 전신 내독소혈증, 내장 및 전신 혈관 확장, 감소된 유효 순환량 및 신장 관류 저하에 기여합니다(19). 이러한 두 메커니즘은 모두 빌리루빈, 담즙염 또는 캐스트에 대한 직접적인 세뇨관 병원성 역할이 없는 AKI를 생성하는 신전 질소혈증 및 허혈성 급성 세뇨관 괴사(ATN)의 발병에 기여할 수 있습니다.

그러나 빌리루빈 캐스트가 AKI의 인과 관계가 아닌 경우 부검 시리즈에서, 더 일반적으로 고빌리루빈혈증 및 AKI가 있는 환자의 소변에 대한 현미경 평가에서 그러한 캐스트의 존재를 어떻게 설명할 수 있습니까? 혈청 빌리루빈 수치의 유의한 상승과 관련된 임상 상태도 ATN 형태의 AKI에 의해 종종 복잡해집니다. 고빌리루빈혈증 상태에서 신장은 유기 용질 수송체를 통한 분비 증가를 통해 빌리루빈 청소율을 극적으로 증가시킵니다. ATN의 특징인 과립형 주형이 빌리루빈이 있는 상태에서 세관을 통과하면 얼룩이 생깁니다. Hall 또는 Fouchet 염색을 사용하여 ATN이 있는 그러한 환자에서 "빌리루빈 캐스트"를 식별할 수 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 실제로 관련 없는 ATN의 정도가 클수록 소변 현미경 검사나 생검 또는 부검을 통해 빌리루빈으로 염색된 캐스트가 있을 가능성이 더 높아집니다. 또한, 저관류 및 AKI 설정에서 감소된 여액은 캐스트 형성을 증가시키고 세뇨관 통과 시간을 연장하여 생검 또는 부검에서 볼 가능성을 증가시킵니다(21). 그러나 이러한 환자의 ATN이 빌리루빈과 담즙산염의 세뇨관 독성 때문인지 또는 독특한 병원성 빌리루빈 캐스트 때문인지 또는 과립 캐스트의 염색이 손상이 발생한 후 단순히 다시 장식되는지 여부는 명확하지 않으며 존재합니다. 그러한 캐스트의 병리학 적 책임에 대해 결코 결정적이지 않습니다. 증가된 요중 담즙산 수치와 AKI 사이에 널리 알려진 연관성의 중요성을 평가할 때도 닭과 계란에 대한 피할 수 없는 혼란이 존재합니다. 일단 여과되면, 담즙산은 일반적으로 Na + 담즙산 활성 공동수송체, 정점 나트륨 의존성 담즙산 수송체를 통해 근위 세뇨관에서 재흡수되어 1% -2%(22)의 일부만 배설됩니다. 그러나 담즙 정체 상태에서는 이것이 하향 조절되어 담즙산 제거율이 증가합니다(23). 결정적으로, 근위 세뇨관 손상이 있는 경우 거의 모든 국소 운반체의 활동이 손상되고, 브러시 경계의 벗겨짐과 관련된 심각한 부상의 경우 사실상 기능을 하지 못하게 됩니다. 따라서, 간 질환에서 흔히 볼 수 있는 수많은 원인에 이차적인 ATN에서 볼 수 있는 바와 같이 근위 세뇨관 손상은 요중 담즙산 수치를 증가시켜 손상을 상기 상승에 대한 이차적인 것으로 설명하려는 시도를 좌절시킬 것입니다. 간 질환과 관련된 AKI의 중요한 기여자로서의 담즙산에 대한 주장은 표 1에 요약되어 있습니다.

진단에 대한 임상 시도는 환자의 치료를 최적화하는 데 도움이 되어야 함을 기억하는 것이 중요합니다. 간경변과 AKI가 있는 환자는 의학적으로 복잡하며 정의상 다기관 장기 부전으로 고통받습니다. 매우 자주, 하나 이상의 신장 손상이 존재하며 환자는 한정된 진단 범주에 거의 적합하지 않습니다. 빌리루빈과 담즙산이 전체 장기 기능과 혈역학에 미치는 영향에 대해 배워야 할 것이 많이 남아 있으며, 일부 환자의 경우 담즙주조 신병증이 특히 심각한 담즙정체 손상 및 현저한 담즙정체성 손상이 있는 환자에서 다인성 AKI에 직접적으로 기여할 가능성이 매우 높습니다. 빌리루빈의 상승(24,25). 그러나 담즙 염색 여부와 상관없이 간경변 및 AKI 환자의 요현미경 검사에서 깁스의 존재는 크레아티닌의 상승이 주로 구조적 손상 때문이라는 사후 증거가 아니며 존재 또는 부재를 말하지도 않습니다. 유지된 관 무결성의. 저관류 및 혈역학적 손상(예: 신전 AKI 및 간신장 증후군)으로 고통받는 잔여 신세뇨관 기능이 보존된 환자의 치료는 체적 확장, 지지 요법 및 (적절한 경우) 내장 혈관수축제를 통해 이 관류를 회복하는 데 중점을 두어야 합니다. 고빌리루빈혈증을 AKT에 기여하는 요인으로 무시하는 것이 한탄스럽긴 하지만 진단적으로 단일 원인에 고정시키고 잠재적으로 쉽게 치료할 수 있는 다른 기전을 무시함으로써 잘못된 관리의 가능성을 확대하지 않도록 주의해야 합니다.신장 손상.