위독한 Ⅲ 간 손상 환자의 티게사이클린 투여 전략
Jun 06, 2022
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초록: 이 연구는 tigecycline 노출을 조사했습니다.위독한급성 및 만성 간 손상이 있는 중환자실(ICU) 환자의 합리적인 투여를 지원하기 위해 집단 약동학적 관점에서 환자. 39명의 환자에 대한 임상 데이터 세트는 집단 약동학 모델 개발의 기초가 되었습니다. 전형적인 tigecycline 제거율은 다른 집단에 비해 크게 감소(8.6 L/h)하였다. 간 및 신장 기능 관련 공변량을 기반으로 다양한 모델이 개발되었습니다. Monte Carlo 시뮬레이션은 가장 예측 가능한 공변량인 Child-Pugh 점수, 총 빌리루빈 및 MELD 점수로 용량 조정을 안내하는 데 사용되었습니다. 25mg q12h로 용량 감소를 유도하는 가장 우수한 공변량은 Child-Pugh 점수 C인 반면, Child-Pugh 점수 A/B를 가진 환자는 50mg q12h의 표준 용량을 받았습니다. 참고로, 이 투여 전략을 사용하여 농도 대 시간 곡선(AUC) 범위에서 얻은 24시간 정상 상태 영역은 ICU가 아닌 환자의 고용량 티게사이클린 노출(100mg q12h)과 동등할 것으로 예측되었습니다. 또한 연구 참가자 26/39명이 사망했고 치료 실패는 만성 간 질환 및 신부전과 가장 상관관계가 있었지만 약물 노출과 생존 사이에는 상관관계가 관찰되지 않았습니다. 그러나 특수 환자 집단에서 tigecycline은 임상 결과를 향상시키기 위해 추가 조사가 필요합니다.
키워드:집단 약동학; 차일드-푸 점수; 용량 조절
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1. 소개
글리실사이클린 계열에 속하는 티게사이클린은 최후의 수단으로 사용되는 항생제로 복합 피부 및 피부 구조 감염(SSI, 복합 복강내 감염(점토), 지역사회획득 폐렴)에 대해 승인을 받았습니다. 음성 및 그람 양성 균주 뿐만 아니라 다제내성 병원체[1].티게사이클린 is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96(cIAI)에는 티게사이클린의 약동학/약력학(PK/PD) 표적이 설명되어 있습니다[3,4]. 미국 식품의약국(FDA)은 중증 감염 환자의 1차 요법으로 티게사이클린을 권장하지 않습니다. 심각한 감염에서 티게사이클린을 다른 항생제와 비교한 통합 분석에서 사망 위험이 증가한 것으로 나타났습니다(4%(15{12}}/3788) 대 3%(11{15}}/3646)). 0.6%(95% CI, 0.1%~1.2%)의 모든 원인으로 인한 사망률은 아마도 감염의 진행으로 인한 것일 수 있습니다[5]. 이 증가된 사망률은 인공호흡기 관련 폐렴[5]으로 분류되지 않은 치료를 받은 환자에서 주로 나타났으며 미국 FDA(2010년 9월 1일, 2013년 9월 27일)의 블랙박스 경고로 이어졌습니다. 그러나 1차 항생제에 대한 내성 증가 및/또는 다른 치료 옵션의 부족으로 인해 티게사이클린은 종종 심각한 감염을 치료할 수 있는 몇 안 되는 마지막 기회 중 하나입니다. 적응증에 대한 합리적인 평가 외에도 미생물 박멸과 견딜 수 있는 부작용의 균형을 유지하려면 최적의 용량이 중요합니다. 여러 연구에서 티게사이클린을 더 많이 투여하면 미생물 박멸이 증가한다고 보고했습니다[6-10]. 또한, 이전에 발표된 연구에서는 ICU 환자에서 변경된 tigecycline 약동학을 보고했습니다[6,11]. 따라서 중환자실 환자는 중환자에 비해 표준 용량이 적합하지 않을 수 있습니다. 를 통해 대사되거나 제거되는 약물의 용량 조절간, 단일 실험실 매개변수가 간 기능과 제거 능력을 결정할 수 없기 때문에 대부분 Child-Pugh Score(CPS) 분류를 적용하여 수행됩니다. CPS는 원래 만성 간질환의 예후를 평가하는 것으로 일반적으로 A(CPSA), B(CPSB), C(CPSC) 점수에 따라 경증, 중등도, 중증 간장애로 분류된다. 티게사이클린 약물 문서는 간부전의 용량에 대해 알려주며, 경증 또는 중등도 장애 환자(CPSA, CPSB)에서 용량 조정(100 mg 초기 용량, 50 mg q12h, iv)이 없지만 중증 환자의 경우 25 mg q12h로 유지 용량 감소를 안내합니다. CPSC 장애 환자. 또한, 간경변증 환자는 그람 양성균에 감염될 위험이 더 높으며, 이는 또한 간부전의 진행을 유발할 수 있습니다. 그 외에도 이러한 환자의 감염 중증도는 종종 증가하고 더 높은 사망률과 상관관계가 있습니다[12]. 그럼에도 불구하고 투여 결정은 종종 불확실성과 관련이 있습니다. 한편, 빌리루빈은 이전에 tigecycline 노출과 관련이 있었지만 아직 용량 조절에 활용되지 않았다[13,14].
따라서 간 손상 중환자에서 tigecycline의 약동학을 설명하기 위해서는 추가 데이터가 필요합니다. 따라서 우리는 비선형 혼합 효과 모델링을 사용하여 간 관련 임상 실험실 매개 변수(공변량)를 평가하면서 이 특수 환자 집단에서 tigecycline의 집단 약동학(Popp K) 분석을 수행했습니다. 개발된 Popp K 모델을 기반으로 Monte Carlo 시뮬레이션을 사용하여 선량 조정 및 목표 달성 시뮬레이션에 적합한 공변량을 조사했습니다.
2. 결과
2.1.연구 참여자
이 연구는 tigecycline의 283회 혈장 측정에 기여한 39명의 환자를 모집했습니다.약동학(PK) 모델 개발. 표 1은 환자 특성, 임상 실험실 데이터, 감염성 병원체 및 기저 간 질환을 요약한 것입니다. 그람 양성균이나 여러 병원체가 주로 감염을 일으켰습니다. 이전 연구에서 tigecycline PK에 대한 RRT의 관련 영향이 나타나지 않았기 때문에 2명의 환자가 신대체 요법(RRT)을 받고 있었는데, 이는 관련 동반 질환으로 간주되지 않았습니다[13].
2.2. 약리학적 데이터 분석 2.2.1.기본 모델
혈장 약동학을 분석하기 위해 비선형 혼합 효과 모델링이 적용되었습니다. 선형 배치 및 제거가 있는 2구획 모델은 티게사이클린 혈장 약동학을 설명했으며 혈장 약동학을 설명하는 1구획 모델보다 우수했습니다(Akaike 정보 기준(dAIC)의 차이:{3}}). 설명할 수 없는 잔여 변동성은 비례 오류 모델로 설명되었으며 가산 오류(목적 함수 값(DV)의 하락: 2{10}}6)도 가산 및 비례 오류의 결합 모델도 더 나은 모델을 제공하지 못했습니다. 적합(dOFV:-0.013). 개체간 변동성(IV)은 정리(CL)(dOFV:-442), 중심 분포 부피(V.)(dOFV:-48) 및 주변 분포 부피(Vp)에서 지원되었습니다. (dOFV:-35). ETA 수축은 CL의 경우 0%, V의 경우 13%로 낮았으며, 이는 대부분의 개인이 IIV의 이러한 추정치에 기여했음을 나타냅니다. 모든 과목. 단계적 공변량 분석 절차를 위한 탐색적 그래픽 분석 및 임상 관련성 유도 공변량 선택. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), -글루타밀트랜스퍼라제(GGT), 혈소판 수 및 국제 표준화 비율(INR)의 경우 개별 PK 매개변수 대 이러한 공변량의 경향이 관찰되지 않았습니다. 또한 추정 사구체 여과율(eGFR)이 신장 기능에 대한 더 많은 정보를 전달하기 때문에 공변량 분석에 혈청 크레아틴을 포함하지 않았습니다. eGFR, 총 빌리루빈(bilirubin to), 최대 간 기능 검사(Limax test), 말기 간 질환 모델(MELDscore), CPS는 CL에서, 체중, 성별, 나이는 V에서 검사했습니다. 모집단 PKmodel에서 잠재적인 공변량으로 간주됩니다. 전방 포함 절차의 첫 번째 단계에서 eGFR, 빌리루빈, CPS, CL에 대한 MELD 점수 및 Ve에 대한 가중치는 유의한 공변량이었고 IIV를 유의하게 감소시켰습니다(표 2). 이 시작점에서 복합 공변량(모델 A 및 B) 또는 연속 '원시 공변량(모델 C)을 사용하여 세 가지 공변량 모델을 구축했습니다. 모델 A는 CPS를 CL에 대한 범주형 공변량으로 포함하여 임상 실습을 나타냅니다. 모델 B는 MELD 점수를 포함하고 모델 C는 합성 공변량 Child-Pugh 점수와 MELD 점수를 제외한 원시 공변량을 사용하여 정규 전방 포함 후방 제거 절차에 따라 구축되었습니다.
Ford Model A에서 CPS를 범주형 공변량으로 포함하는 것은 유의미했으며(dOFV:-11.7) CPS와 관련하여 tigecycline CL의 내림차순이 되었습니다. CPSC 환자는 CPSA/B 점수를 받은 환자에 비해 CL이 50.1% 감소했습니다. 또한 V.에 대한 가중치는 유의했습니다(선형, dOFV:-9.9). 나는 48.2%에서 41.8%로 감소했고 IIVv. 85%에서 70%로. 보충 표 S1은 해당 모델의 모든 최종 매개변수 추정치를 보여줍니다.
모델 B의 경우 간 및 신장 기능 매개변수의 복합 척도인 MELD 점수는 청소율에 대한 유의한 공변량이었습니다(검정력, dOFV:-5.45). 나는 48.2퍼센트에서 37.9퍼센트로 줄어들었다. V에 가중치를 적용하여 85%에서 69.1%로 감소했습니다. 최종 모델 매개변수는 보충 표 S2에 표시됩니다.
모델 C의 경우 최종 모델에는 eGFR(선형, dOFV:{0}}.9) 및 빌리루빈(검정력, dOFV:-13.5) 및 CL 및 가중치(선형, dOFV)가 포함되었습니다. :-10.1) Vc. 나는 48.2%에서 38.3%로, IIVv.는 85%에서 72.4%로 감소했습니다. 감소된 eGFR 및 더 높은 빌리루빈 값은 다른 범위에서 더 낮은 CL에 해당합니다. 최소에서 최대 eGFR 및 빌리루빈에서 값까지 CLrange는 각각 5.{15}}.5 L/h 및 4.{18}}.0 L/h입니다. 보충 표 S3은 이 모델의 최종 모델 매개변수 추정치를 보여줍니다. 적합도 플롯과 예측 수정 시각적 예측 검사(pc-PVC) 모두 양호한 전체 적합도를 나타냈습니다(보충 그림 S1 및 S2). 중앙값 pc-PVC 예측 및 관찰은 모델 A에서 가장 잘 중첩되고 모델 B는 95번째 백분위수에서 신뢰 구간에서 약간의 증가를 보여주었습니다.
통계적으로 가장 적합한 모델은 모델 A:-913 및 모델 B:-909와 비교하여 AIC가 -952이고 잔여 설명되지 않는 변동성(RUV)이 12.4%인 모델 C였습니다. 그럼에도 불구하고 제거에 대한 단일 공변량으로서의 MELD 점수(모델 B)는 IIVcu(-10 퍼센트)를 가장 잘 감소시킬 수 있으며, 이와 함께 CL에 대한 두 개의 공변량을 포함하는 모델 A와 동일한 정도로 감소할 수 있습니다.
2.3. 몬테카를로 시뮬레이션
표준-(100 mg 부하 용량(LD), 50 mg g12h 유지 용량(MD) 및 저용량 티게사이클린(100 mg LD, 25 mg q12h MD)을 시뮬레이션했습니다(n =1000). 시뮬레이션 결과를 사용하여 용량 조정 전략과 목표 달성 확률(PTA)을 살펴보십시오. 우리 연구 집단에서 최적의 공변량 모델(모델 C)을 사용한 표준 투여 후 모의 AUCss 값은 중앙값에서 12.4 mg·h/L(2.5~97.5 th 백분위수:4.{16}}.1 mg:h/L) 따라서 중환자에서 고용량 티게사이클린(100 mg q12h MD) 투여 후 참조 AUC 값 중앙값 범위(10.1 mg:h /L, 5.{25}}.1 mg:h/L)(그림 1의 AUCss-yw), 용량 조정의 필요성을 나타내는 훨씬 더 가변적입니다. 실제로 CPSC 환자가 50의 표준 용량을 받은 경우 mg q12h에서 CPSA/B에 비해 AUC가 44.4% 증가하고 정상 상태 Cmin이 117.5% 증가했습니다. 1).
그림 1. Child-Pugh A/B 및 C 및 표준 용량 티게사이클린(50mg q12h MD)을 가진 시뮬레이션된 AUCssin 환자와 중환자에서 고용량 티게사이클린(100mg q12h MD)의 시뮬레이션된 AUCss-yw 참조와 비교 환자.
CPSC를 사용하여 25mg q12h MD의 유지 용량에 대한 용량 조정을 안내하는 것은 중앙 AUC의 일치 및 2.5th 내에 있는 모의 환자의 비율의 관점에서 AUCs '참조' 범위와 최상의 정렬을 제공했습니다. 및 97.5번째 AUCss 간격(그림 2). 공변량 MELD 점수, 빌리루빈 및 eGFR의 경우, 용량 감소를 위한 최적의 컷오프는 30 이상, 10 mg/dL 이상, 또는<30 ml/min,="">
그러나 두 중앙값 AUC와 '참조' 범위에 속하는 환자 비율의 일치는 CPSC를 사용하여 용량 조정을 안내할 때와 비교할 때 상당히 낮았고 eGFR이 최악의 성능을 보이는 것으로 나타났습니다(그림 2).
그림 2. 100mg q12h MD의 95% 간격과 비교하여 우리 코호트에서 용량 조정된 저용량 티게사이클린(25mg q12h MD) 그룹과 표준 용량 티게사이클린(50mg q12h MD)을 투여받은 비조정 그룹의 AUC van Wart et al.의 티게사이클린. 간 손상이 없는 비 ICU 환자(AUCss-VW, 수직선). 용량 조정 조사를 위한 최적의 컷오프는 CPSC, 총 빌리루빈 10mg/dL 이상, MELD 점수 30 이상, eGFR 30mL/min 이하입니다. AUCss-view의 95% 간격이 표시됩니다.
2.4.목표 달성 확률
The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90퍼센트 ) MIC가 0.5 이하인 병원체에 대해 cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC 6.96 이상[4)의 목표를 달성할 확률. 더 높은 SSI 목표(AUCss/MIC 17.9 이상[3])의 경우 MIC가 0.25 이하인 병원체에 대해 PTA90%가 달성되었습니다(그림 3). 2.5.연구 결과
이 연구에서 8/39명의 환자(2{22}}%)가 임상적 치유를 보였고, 5/39명(13%)이 중간 치유를 보였고, 26/39명(67%)의 환자에서 실패가 관찰되었습니다. 임상 결과를 평가하기 위해 이 분석에서는 승산비를 사용했습니다. 치료 실패 간의 가장 강한 상관관계는 만성 간 질환에서 관찰되었으며(OR:14.2 CI95%:8.{13}}.3), 그 다음으로 혈청 크레아티닌(OR:4.55, Cl95%:3.{19}})이 관찰되었습니다. 37), 혈청 크레아티닌이 증가함에 따라 치료 실패 확률이 증가했습니다. CKD-EPI 공식에 의해 계산된 eGFR은 혈청 크레아티닌.INR과 0.36(CIg5%:0.{32}}.51)의 OR, 빌리루빈 대 (OR:1.30, CI95% ; 1.{38}}.39) 및 MELD 점수(OR: 13,CI95% :1.16) 사망의 유의한 예측인자였습니다. CPSC, 티게사이클린의 AUC24n, 감염을 유발하는 병원체 또는 기타 실험실 데이터는 치료 실패 또는 사망을 예측하지 못했습니다.
Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>최소 억제 농도(MIC) 이상 6.96. 용량 조정(25mg q12h MD)은 빌리루빈이 1{13}}mg/dL 이상, MELDscore 30 이상, eGFR이 30mL/min 이하인 개인에 적용하고 비교했습니다. 조정되지 않은(50mg q12h MD) 그룹 및 Child-Pugh 점수 기반 용량 조정. 수평 점선은 90% PTAg0%를 나타냅니다.
3. 토론
현재 연구는 티게사이클린 노출에 대한 다양한 공변량의 효과를 평가하여 높은 AUC 값과 잠재적으로 치료를 초과할 수 있는 AUC 값에 대한 예측 인자로서의 잠재적 사용과 중증 간 손상에서 용량 조정을 안내하는 능력을 평가하는 것을 목표로 했습니다. 이 환자 코호트는 AUC 값이 매우 가변적이었지만 결과는 CPSC가 50mg에서 25mg q12h로 유지 용량 감소를 유도할 수 있다는 이전 연구 결과와 일치했습니다.
이 연구는 지금까지 문헌에 잘 나타나지 않은 티게사이클린 치료로 매우 취약한 코호트를 모집했습니다. 환자들은 다른 단계의 급성 및 만성 간 손상을 가졌으며 건강한 지원자, 다른 ICU 환자(예: 18.3L/h[13], 22.1L/h[13], 22.1 L/h[ 15], 13.5 L/h[16]) 및 비 ICU 환자(예: CL 16.8L/h[17] 및 18.6 L/h[18]). 따라서 모의 AUC 값은 표준 티게사이클린 투여에서 크게 증가했습니다. . 의심할 여지 없이, 이러한 환자들에게는 안전하고 효과적인 치료가 필수적입니다. 그러나 간 청소율은 신장 약물 청소율을 위한 대용물로서의 크레아티닌 청소율과 같은 단일 내인성 마커에 의해 단독으로 결정할 수 없기 때문에 간에서 제거된 약물에 대한 용량 조정은 어렵습니다[19]. 우리 데이터 세트에서 CPSC의 심각한 간 손상은 50.1%였으며 따라서 Korth-Bradley 등의 결과와 일치합니다. 누가 50.6%의 CL 감소를 발견했습니다[20]. 따라서 우리의 결과는 Korth-Bradley et al. CPSC를 사용하여 용량 조정을 안내합니다. 또한, 우리의 공변량 분석은 빌리루빈, eGFR 및 MELD 점수를 CL의 공변량으로 식별했습니다. Tigecycline은 독점적으로 대사되는 것이 아니라 실질적으로 담즙으로 배설되어 빌리루빈과 MELD 점수와 tigecycline 제거율의 상관관계를 설명합니다[21]. 더욱이 최근 MELD 점수는 위독한 간부전 환자의 용량 조절을 위해 제안되었지만 CPS와 직접적으로 비교되지는 않았다[22]. 또한, eGFR은 연구 모집단에서 매우 중요한 공변량이었습니다. 신장 기능은 또한 간 질환의 진행에 영향을 받으며[23], 이는 티게사이클린 청소율과의 강한 상관 관계를 설명할 수 있습니다. Korth-Bradley 등은 실제로 손상된 피험자에서 티게사이클린 청소율이 20% 감소하는 것을 관찰했지만 신장 청소율이 전체 신체 청소율의 20%만 차지하기 때문에 용량 변경은 권장되지 않았습니다[24]. 우리의 연구 결과는 강력한 eGFR 감소가 용량을 조정하라는 신호가 아니라는 이러한 발견과 일치합니다. 따라서 CPS는 용량 조정(25 mg q12h MD) 대 조정되지 않은 환자(50 mg q12h MD)에서 티게사이클린 노출을 균등화하는 데 가장 잘 수행되었으며, 중환자에서 관찰된 100 mg q12h 티게사이클린과 동일한 노출을 유지했습니다. 18]. 그러나 CPS는 임상적 변수와 주관적으로 결정되는 질병 상태의 구성으로 임상에서 사용하기에는 몇 가지 한계가 있다[16,25]. CPS를 사용할 수 없는 경우 빌리루빈 또는 MELD 점수가 용량 조정을 안내하는 대안으로 사용될 수 있습니다.
이 연구에서 평가된 용량 조정 알고리즘은 비 ICU 환자에서 고용량 티게사이클린(100mg q12h MD)과 동등한 노출 프로필을 달성하는 것을 목표로 했습니다. 여러 연구에서 50mg q12h MD의 표준 용량 요법이 충분하지 않다고 보고했기 때문입니다. 신뢰할 수 있는 치료 성공을 달성하기 위해 6,10,{8}}]. 감수성 장내세균 및 포도상구균에 대한 현재 EUCAST MIC 중단점은 다음과 같습니다.<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">
임상 데이터는 MELD 점수와 그 구성 요소(빌리루빈 및 SCR)가 우리 집단의 생존을 예측하는 것으로 나타났습니다. 반대로, 더 높은 AUC24 또는 AUCmh 값은 더 높은 치료율과 관련이 없었으며, 이는 기저(간) 질환, 기관 기능 장애 및 감염과 같은 다른 요인이 대부분 환자 결과에 영향을 미쳤음을 나타냅니다. 그에 따르면, 중환자에서 티게사이클린 사용에 대한 이전 연구는 순차적 장기 부전 평가 점수(SOFA)와 임상 부전을 연관시켰습니다[6,30]. 마지막으로, 티게사이클린 치료의 안전성과 효능을 향상시키기 위한 추가 시험이 필요합니다.
이 연구는 다양한 정도의 간 손상을 가진 환자의 티게사이클린 약동학을 이해하는 데 크게 기여합니다. 이 연구의 강점으로, 우리 연구 개인은 공변량 값의 넓은 확산을 보여주었습니다. PK 매개변수와 환자 공변량의 신뢰할 수 있는 관계를 도출하려면 잘 분포된 공변량 값이 필요합니다. 그러나 단계적 공변량 모델링은 선택 편향과 다중 검정에 문제가 있는 것으로 알려져 있으며[31], 공변량 매개변수 추정치의 불확실성을 유발합니다. 이 연구가 티게사이클린 단독 요법을 사용한 간 손상 환자 집단에서 가장 큰 규모를 나타내더라도 결론을 더욱 강화하기 위해 추정치의 정확도를 높이려면 더 높은 환자가 필요할 것입니다. 본 연구의 또 다른 한계점으로 연구 문서에는 뇌병증에 대한 평가가 포함되어 있지 않아 CPS 계산에서 이 변수를 무시하였다. 몇몇 환자들은 기계적으로 인공호흡을 받았고, 따라서 간과 관련 없는 동반질환이 있는 ICU 환자에서 뇌병증의 평가는 어렵습니다. 한편, CPS로 조사된 용량 조정은 관련 불확실성에도 불구하고 강력한 공변량인 것으로 입증되었습니다.
또 다른 한계는 tigecycline 자체가 간독성을 유발할 수 있다는 것입니다. 그러나 이 연구에 포함된 환자는 티게사이클린 치료가 시작되기 전에 기존의 간 손상을 보였습니다. 게다가, 혈청 아미노전이효소 수치의 일시적인 상승이 환자의 2-5%에서만 발생하기 때문에 tigecycline에 의한 간독성의 빈도는 낮고[32], tigecycline의 약동학은 치료 과정 동안 안정적이었습니다. 따라서 우리 집단에서 관찰된 티게사이클린의 높은 노출이 간 손상의 원인이 아니라 결과일 가능성은 거의 없습니다.
4. 재료 및 방법
4.1.환자 및 연구 설계
독일 베를린에 있는 Charite University Hospital의 수술 중환자실 환자는 윤리적 승인(EA4/022/13) 후 모집되었습니다. 임상 원시 데이터의 일부는 이미 이전에 발표되었지만[33], 모집단 PK 모델링이나 용량 조정 알고리즘 개발에 활용되지 않았습니다. 연구 코호트에는 패혈증에 따른 급성 간 기능 장애를 가진 18세 이상의 성인 환자와 만성 간 기능 장애 환자가 포함되었습니다. 또한, 감염 및 임상 결과와 관련된 병원체를 문서화했습니다. 치료는 추가 항균제나 중재가 필요하지 않을 정도로 지표 감염의 징후 및 증상의 해결 또는 유의미한 개선으로 정의되었습니다. 임상 실패는 치료 종료 전 감염으로 인한 사망, 추가 개입이 필요한 지속 또는 재발 감염, 또는 지속적인 감염 증상에 대한 추가 항생제 치료로 정의되었습니다. 또한 중간 치료는 지표 감염과 관련 없는 사망 또는 치료 또는 실패로 분류할 수 없는 정상 참작 상황을 포함하는 시험 데이터로 정의되었습니다.
간단히 말해서, 환자는 1{7}}0mg의 부하 용량을 30분 주입으로 받은 후 유지 용량 50mg q12h를 받았습니다. 담당 의사의 평가에 따라 8명의 환자에게 100mg q12h와 함께 고용량 티게사이클린을 투여했습니다. 의료진은 치료 시작 후 최소 36시간 후 주입 후 0.3, 2, 5, 8 및 11.5시간에 샘플을 채취했습니다. 이전에 설명한 대로 tigecycline 혈장 농도의 생물학적 정량화가 수행되었습니다[34]. 환자 특성 외에도 임상 실험실 매개변수에는 CKD-EPI 공식[35]에 따른 AST, ALT, GGT, SCR 및 eGFR, 알부민, 빌리루빈, 혈소판 수 및 INR이 포함되었습니다. AST 및 ALT는 De-Ritis 비율 계산에 사용되었습니다. 이 연구에서는 MELD 점수뿐만 아니라 CYP1A2 대사의 표현형을 통해 간의 대사 능력을 직접 측정하는 Limax 테스트도 평가했습니다. [36]또한, 연령, 성별, 체중 및 복수 상태가 문서화되었습니다. CPS는 빌리루비네트, 알부민, INR 및 복수의 주어진 매개변수로 계산되었습니다. 복수는 없음, 경증(1등급), 중등도(2등급)로 등급이 매겨졌다. Child-Pugh 점수 계산은 데이터가 없기 때문에 현재의 뇌병증이 없다고 가정했습니다. 또한, tigecycline의 약물 상호 작용은 없었고 체액 균형은 고려되지 않았습니다. 임상 결과 평가를 위해 이 분석에서는 모든 실험실 간 매개변수, 티게사이클린의 AUC 및 병원체의 그람 유형에 대한 로지스틱 회귀를 사용하여 승산비를 계산했습니다.
4.2.약리학적 분석
4.2.1.기본 모델
이 연구에서는 인구 약동학 분석을 위해 PsN 5.{4}}(스웨덴 웁살라 대학교)로 제어되는 비선형 혼합 효과 모델링 프로그램 NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, USA, 버전 7.5)을 사용했습니다[37]. 모집단 PK 모델은 상호작용(FOCE + I)이 있는 1차 조건부 추정으로 개발되었습니다. 모델 개발 중에 다양한 구획 및 잔류 오차 모델(추가, 비례 및 결합)이 테스트되었습니다. 개인 간 변동성은 로그 정규 분포로 가정하고 티게사이클린 CL, V. 구획 간 청소율(Q) 및 말초 분포 용적(Vp)인 모든 약동학적 매개변수에 대해 테스트했습니다. 4.2.2.공변량 분석
임상 관련성 유도 공변량 선택과 함께 탐색적 그래픽 분석. log-likelihood ratio test를 기반으로 하는 단계적 방법(forward included: p-value<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">잠재적인 용량 조정 평가를 위해 고려되는 공변량의 추가 사양으로 10%.
4.2.3. 최종 모델 평가
그래픽 및 수치 기준(적합도 플롯, 예측 수정된 시각적 예측 검사, 목적 함수 값의 하락, 두 경쟁 모델 간의 Akaike 정보 기준의 차이(낮은 AIC는 우수한 모델을 나타냄))에 따라 후보 모델을 평가했습니다. 매개변수 불확실성은 작은 데이터 세트에서 매개변수 불확실성을 평가하는 기술인 LLP-SIR(log-likelihood profiling-based sampling-importance resampling routine)을 사용하여 평가되었습니다[38].
4.2.4.시뮬레이션
Monte Carlo 시뮬레이션(n=1000)을 사용하여 저용량(100mg LD, 25mg q12h MD) 및 표준 용량(100mg LD, 50mg q12h MD) 티게사이클린을 시뮬레이션했습니다. 연구 모집단에서 공변량의 잠재적인 상관 관계를 확인하기 위해 연구 참가자의 대체물로 공변량을 다시 샘플링했습니다. 후보 공변량 모델은 용량 조정을 위해 활용되었습니다. 용량 조정의 목표 범위는 AUC24h 범위(10.12,5.{13}}.4(50번째, 2.5번째{18}}백분위수)로 정의되었습니다. 이 범위는 고용량 티게사이클린(100 mg LD;100 mg q12h MD) van Wart 등의 임상 연구에서 발표된 약동학 정보를 사용하여 중환자에서. 우리는 고용량 tigecycline 후 노출을 목표로 선택했습니다. 표준 용량보다 더 유리한 임상 결과[6-9].
또한 청구 대상(PTA90%, 정상 상태 AUC24h/MIc 6.96 이상[4])과 더 높은 SSI 목표(정상 상태 AUC24h/ MIC 17.9 이상[3]).
5. 결론
요약하면, 25mg q12h의 유지 용량으로의 중증 간 손상의 용량 감소는 AUCss값으로 이어지는 최상의 가이드 CPS였으며, 이는 고용량 티게사이클린(100mg q12h MD)을 받고 있는 비 ICU 환자에서 발견된 것과 동등합니다. 이는 이전에 결과 개선과 관련이 있었습니다. Bilirubintot 및 MELD 점수는 용량 조정을 안내하는 대안으로 사용될 수 있지만 CPS보다 열등했습니다. 따라서 중증 간 손상 환자에서 tigecycline 투여 전략에 대한 전향적 평가가 필요합니다.
