알츠하이머 및 파킨슨병 환자의 혈장 내 마이코톡신 생체감시Ⅰ

초록: 환경 오염 물질에 대한 노출은 파킨슨병(PD) 및 알츠하이머병(AD)과 같은 신경퇴행성 질환 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 스페인에서 처음으로 신경퇴행성 질환(PD 44명 및 AD 24명) 진단을 받은 환자와 La Rioja 지역의 건강한 동료(25명)의 19개 마이코톡신 혈장 농도를 분석했습니다.

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연구된 곰팡이 독소는 아플라톡신 B1, B2, G1, G2 및 M1, T{5}} 및 HT-2, 오크라톡신 A(OTA) 및 B(OTB), zearalenone, sterigmatocystin(STER), nivalenol, 데옥시니발레놀, 3-아세틸 데옥시니발레놀, 15-아세틸 데옥시니발레놀, 데 에폭시-데옥시니발레놀, 네오솔라니올, 디아세톡시시르페놀 및 푸사레논-X. 잠재적인 대사산물을 검출하기 위해 α-글루쿠로니다아제/아릴설파타아제로 처리하기 전과 후에 샘플을 LC-MS/MS로 분석했습니다.

Only OTA, OTB, and STER were detected in the samples. OTA was present before (77% of the samples) and after (89%) the enzymatic treatment, while OTB was only detectable before (13%). Statistically significant differences in OTA between healthy companions and patients were observed but the observed differences might seem more related to gender (OTA levels higher in men, p-value = 0.0014) than the disease itself. STER appeared only after enzymatic treatment (88%). Statistical analysis on STER showed distributions always different between healthy controls and patients (patients' group >컨트롤, p-값 < 0.0001). 놀랍게도, STER 수치는 여성의 나이와 약하게 양의 상관관계를 보였고(rho=0.3384), OTA 상관관계는 특히 PD가 있는 남성의 경우 연령에 따라 감소하는 것으로 나타났습니다(rho=-0.4643).

Keywords: 마이코톡신; 오크라톡신 A; 스테그마토시스틴; 인체 노출; 파킨슨 병; 알츠하이머병; 신경 퇴행성 질환

주요 기여: 건강한 성인 및 신경퇴행성 질환 환자(파킨슨병 및 알츠하이머병)의 혈장 내 19종 마이코톡신 존재에 대한 데이터가 제공됩니다. ochratoxin A(OTA)와 B 및 sterigmatocystin(STER)만 검출되었습니다. 대조군과 환자 사이의 OTA 수준의 차이는 성별(남성 > 여성)에 의해 좌우되는 것으로 보입니다. STER의 경우 환자에서 더 높은 수준이 발견되었습니다. STER 수치는 여성의 나이와 양의 상관관계가 있는 반면, OTA는 특히 PD가 있는 남성의 경우 나이가 들면서 감소했습니다.

1. 소개

신경퇴행성 질환은 노화와 관련된 가장 빈번한 병리 중 하나이며, 알츠하이머병(AD)이 가장 흔하고 파킨슨병(PD)이 두 번째로 가장 흔합니다. AD는 기억력 및 기타 인지 기능의 진행성 손상을 일으키는 가장 흔한 형태의 치매입니다. AD는 병리학적으로 과인산화된 타우, 아밀로이드의 세포외 응집체, 뇌의 심각한 신경세포 손실을 포함하는 신경원섬유 엉킴의 존재를 특징으로 합니다[1].

PD는 임상적으로 운동완서, 경직, 안정 떨림, 자세 불안정과 같은 운동 증상과 후각 기능 장애, 변비, 우울증, 수면 장애, 통증 및 피로와 같은 비운동 증상을 특징으로 합니다. PD는 병리학적으로 흑색질 치밀부에서 도파민성 뉴런의 손실과 알파-시누클레인 단백질 응집체를 포함하는 레비 소체의 존재를 특징으로 합니다[2].

광범위한 연구에도 불구하고 대부분의 AD 및 PD 사례에서 원인의 기본 메커니즘은 알려지지 않았습니다. 우세하게 유전되는 알츠하이머병은 상대적으로 드물고 환자의 90% 이상에서 AD 병인은 유전적 요인과 환경적 요인의 조합에 의해 유발됩니다[3]. 대부분의 PD 사례는 산발적이며 가족성 단일유전자 PD 형태는 PD 사례의 약 10%를 나타냅니다[4].

AD와 PD에서 신경퇴행의 정확한 기전은 명확하지 않지만 여러 환경적, 연령 관련, 유전적, 후성적, 염증적 요인을 포함하는 복잡한 병인이 있을 가능성이 있습니다[5,6]. 알츠하이머병의 병인은 다인성이며 발병기전은 환경적 요인, 생활습관, 유전적 요소 등 다양한 요인의 상호작용에 의해 영향을 받는다는 것이 널리 받아들여지고 있다[7,8].

환경 요인과 AD 사이의 연관성은 최근 상당한 관심을 끌었습니다. 금속[9], 대기 오염[10], 살충제[11] 또는 박테리아, 곰팡이 및 바이러스에 의해 생성된 생물독소[12]와 같은 특정 환경 요인은 알츠하이머병의 위험을 증가시키고 결정적인 역할을 하는 것으로 보고되었습니다. 여러 병리학적 기전을 통해 AD의 발병 및 진행에 관여합니다[7,8,13]. 파킨슨병의 경우, 환경에 많이 노출된 기관(후각 및 위장계)에서 다른 비운동 증상이 동반된다는 사실은 파킨슨병의 병인에서 환경 요인의 역할에 대한 가설을 강화합니다. 살충제, 금속(철 및 납), 폴리염화 비페닐, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌과 같은 용매, 교통 입자와 같은 많은 화학 물질이 PD와 관련되어 있습니다[14,15].

그 중 강력한 증거는 살충제를 가리킨다[16]. 실제로 농작물, 우물, 샘물에 존재하는 신경독에 노출된 농촌 지역에 거주하는 사람들은 PD 발병 위험이 더 높은 것으로 알려져 있습니다[17,18]. 살충제가 사용되기 오래 전에 농촌 지역에 존재하는 또 다른 화합물 그룹은 곰팡이 독소입니다. Mycotoxin은 Aspergillus, Penicillium 및 Fusarium과 같은 다양한 곰팡이 종에 의해 생성되는 자연 발생 오염 물질로 전 세계적으로 작물, 주로 곡물, 견과류 및 채소를 오염시킵니다.

경제적인 농업 손실은 엄청납니다[19]. 그러나 주요 관심사는 인간과 농장 동물의 건강과 관련이 있습니다. 간독성, 신독성, 면역독성, 유전독성, 발암성, 내분비계 또는 생식계에 대한 해로운 영향과 관련된 심각하고 장기적인 질병을 유발하는 것으로 알려져 있습니다[20-22]. 실제로, 독성 효과로 인해 다양한 식품, 식품 및 사료에 대한 최대 한도가 EU 수준에서 설정되었습니다[23-25].

요즘에는 (i) 일반 인구가 주로 식단을 통해 곰팡이 독소에 광범위하게 노출되어 있으며 전 세계적으로 감지 가능한 수준 이상의 식품에서 최대 60-80%까지 발생합니다 [26]. (ii) 인간과 동물은 하나 이상의 진균독(진균독 칵테일)에 노출되고 (iii) 기후 변화는 일부 지역에서 진균독 오염 위험을 증가시킬 수 있습니다.

이러한 인식으로 인해 동물과 인간의 실제 노출을 알기 위해 HBM(Human BioMonitoring)을 통해 체액 내 마이코톡신 분석을 수행할 필요성이 증가했습니다. 실제로, HBM은 식품에서 직접적인 마이코톡신 측정을 위한 필수 보완물로 권장됩니다[27,28]. 언급한 바와 같이, 과학 문헌에는 다양한 진균독의 몇 가지 유해한 영향을 설명하거나 식품 내 진균독의 수준을 정량화하는 많은 간행물이 있지만, 인간 샘플에서의 정량화와 관련하여 거의 수행되지 않았으며 신경퇴행성 질병의 병인으로서 실질적으로 탐구되지 않았습니다. 질병.

이 목적에 초점을 맞춘 연구는 거의 없습니다. AD로 진단되고 만성 염증 반응 증후군(CIRS)과 관련된 환자의 일부 사례 연구는 곰팡이가 많은 환경에서 흡입을 통한 곰팡이 독소 노출을 질병의 원인으로 직접 지적했습니다[29]. 일부 저자는 또한 알츠하이머병과 관련된 과정인 아밀로이드 베타(A) 항상성에 세균성 리포다당류와 진균 곰팡이 독소가 관련되어 식단과 신경변성 사이의 연관성을 가설로 세웠습니다[30].

보다 최근에, 우리 그룹 [31]에 의해 수행된 시험관내 및 생체내 연구는 마이코톡신 ochratoxin A (OTA)에 대한 아만성 노출이 선조체 도파민성 신경 분포의 손실 및 동반된 도파민성 세포 기능 장애와 같은 파킨슨병의 주요 병리학적 특징 중 일부를 유도함을 입증했습니다. 운동 장애 및 인산화된 알파-시누클레인 수치 증가. 이 모든 정보와 지속적인 HBM의 필요성으로 인해 우리는 스페인 북부 지역인 La Rioja에서 건강한 기증자와 PD 또는 AD와 같은 신경변성 질환이 있는 환자의 곰팡이 독소 수준을 정량화했습니다.

따라서 본 연구에서는 인체 건강에 주요한 위험이 있는 19종의 진균독소와 그 일부 대사산물의 수준을 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)으로 정량 분석했습니다: 아플라톡신 B1(AFB1), B2(AFB2), G1(AFG1), G2(AFG2), M1(AFM1), 오크라톡신 A(OTA) 및 B(OTB), 스테그마토시스틴(STER), 데옥시니발레놀(DON), 3-아세틸 데옥시니발레놀({ {15}}ADON), 15-acetyl deoxynivalenol(15-ADON), deepoxy-deoxynivalenol(DOM-1), diacetoxyscirpenol(DAS), nivalenol(NIV), fusarenon-X ( FUS-X), 네오솔라니올(NEO), 제랄레논(ZEA), T-2 및 HT-2. 더욱이, 마이코톡신은 대사될 수 있기 때문에, 연구된 마이코톡신의 글루쿠로나이드 또는 설페이트 접합체 대사산물의 존재를 간접적인 방식으로 연구하기 위해 α-글루쿠로니다아제와 아릴설파타아제의 혼합물로 처리하기 전과 후에 혈장 샘플을 분석했습니다.

이 분석이 AD 또는 PD로 진단된 환자의 혈장에서 수행된 것은 이번이 처음입니다. 건강한 기증자 및 환자 동반자의 데이터도 포함됩니다. 경험이 풍부한 신경과 전문의가 진단하고 PD의 경우 Hoehn and Yahr(HY) 척도와 AD의 경우 GDS(Global Deterioration Scale)를 기준으로 환자의 나이와 질병 단계를 샘플과 일치시켰습니다.

Cistanche의 메커니즘은 알츠하이머 병 및 파킨슨 병을 치료합니다.

Cistanche는 잠재적인 건강상의 이점 때문에 수년 동안 사용되어 온 전통 중국 허브입니다. 최근 연구에서 Cistanche는 신경 보호 효과가 있을 수 있으며 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD) 치료에 효과적일 수 있음이 밝혀졌습니다.

AD 및 PD를 효과적으로 치료하는 Cistanche의 메커니즘은 echinacoside, acteoside 및 cistanosides와 같은 활성 성분에 기인합니다. 이러한 화합물은 신경퇴행성 질환의 발달 및 진행과 관련된 뇌의 산화 스트레스 및 염증을 감소시킬 수 있는 항산화 및 항염증 특성을 갖는 것으로 여겨집니다.

Cistanche는 또한 신경세포의 성장과 유지에 중요한 역할을 하는 단백질인 뇌유래신경영양인자(BDNF)의 수준을 증가시켜 신경세포의 성장을 촉진하고 인지 기능을 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 알츠하이머병의 특징인 α-아밀로이드 플라크를 감소시키고 파킨슨병과 관련된 뇌의 α-synuclein 축적을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

전반적으로 알츠하이머병과 파킨슨병 치료에 있어 Cistanche의 잠재적인 치료적 이점은 유망하지만 정확한 작용 메커니즘을 밝히고 임상 환경에서 효능과 안전성을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

계속해서...

Beatriz Arce-López 1 , Lydia Alvarez-Erviti 2 , Barbara De Santis 3 , María Izco 2 , Silvia López-Calvo 4 , Maria Eugenia Marzo-Sola 4 , Francesca Debegnach 3 , Elena Lizarraga 1 , Adela López de Cerain 5,6 , Elena González-Peñas 1,† 및 Ariane Vettorazzi 5,6,* ,†

1 제약 기술 및 화학과, 연구 그룹 MITOX, 약학 및 영양 학교, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, ​​Spain; barce@alumni.unav.es (BA-L.); elizarraga@unav.es (EL); mgpenas@unav.es (EG-P.)

2 La Rioja 생물 의학 연구 센터(CIBIR), 분자 신경 생물학 연구소, Piqueras 98, 3rd Floor, 26006 Logroño, Spain; laerviti@riojasalud.es (LA-E.); mizco@riojasalud.es (미)

3 Mycotoxins and Plant Toxins에 대한 National Reference Laboratory, Istituto Superiore di Sanità, 00161 Roma, Italy; barbara.desantis@iss.it (BDS); francesca.debegnach@iss.it (FD)

4 Servicio de Neurología, Hospital San Pedro, Piqueras 98, 26006 Logroño, Spain; slcalvo@riojasalud.es (SL-C.); memarzo@riojasalud.es (MEM-S.)

5 Department of Pharmacology and Toxicology, Research Group MITOX, School of Pharmacy and Nutrition, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, Spain; acerain@unav.es 6 IdiSNA, Navarra Institute for Health Research, 31008 Pamplona, Spain