만성 신장 질환에서 빈혈의 부담: 에리트로포이에틴을 넘어서

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라미 M. 한나 . 엘라니 스트레자. 카미야르 칼란타르-자데

요약

빈혈은 흔한 동반질환이다.만성병 환자신장 질병(CKD) 환자의 건강 관련 삶의 질 저하 및 의료 자원 활용의 증가로 인해 상당한 부담과 관련이 있습니다. 관찰 데이터에 따르면 빈혈은 다음과 같은 위험 증가와 관련이 있습니다.CKD진행, 심혈관 사건 및 모든 원인으로 인한 사망. 현재 표준 치료에는 경구 또는 정맥 내 철분 보충, 적혈구 생성 촉진제 및 적혈구 수혈이 포함됩니다. 그러나 이러한 각각의 치료법에는 심혈관 질환, 혈전증 및 사망률의 증가된 위험을 포함하여 고유한 인구 집단별 환자 문제가 있습니다. 투석을 받는 환자나 당뇨병이나 고혈압이 있는 환자는 이러한 합병증이 발생할 위험이 더 높을 수 있습니다. 특히 고용량의 적혈구 생성 촉진제로 치료하면 입원, 심혈관 질환 및 사망률이 증가합니다. 적혈구 생성 자극제에 대한 내성은 환자의 하위 집합에서 치료 과제로 남아 있습니다. 적혈구 생성 및 철 대사에 관여하는 여러 유전자를 조절하는 저산소증 유발 인자 전사 인자는 적혈구 생성을 촉진하고 헤모글로빈 수치를 높이기 위해 저산소증 유발 인자 프롤릴-하이드록실라제 효소의 억제제로 작용하는 새로운 종류의 약물에 의해 안정화될 수 있습니다. 여기서 우리는 빈혈의 부담을 검토합니다.만성병 환자신장질병, 현재 표준 치료의 단점 및 다음과 같은 빈혈 환자의 치료에서 저산소증 유발 인자 프롤릴-하이드록실라제 억제제의 잠재적인 실용적인 이점CKD.

키워드:빈혈증; 부담;만성병 환자신장질병; 적혈구생성인자; 저산소증 유발 인자; 철; 신장학

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헤모글로빈(Hb)\13.0 남성의 경우\12.0g/dl 임신하지 않은 여성의 경우 [3], 주로 실패로 인한 에리트로포이에틴(EPO) 생산 감소로 인한 것입니다.신장및/또는 변경된 철 항상성 [4, 5]. 현재 만성콩팥병의 빈혈에 대한 치료의 표준은 경구 또는 정맥(IV) 철, 적혈구 생성 촉진제(ESA), 적혈구(RBC) 수혈을 포함하며, 이들 각각은 잠재적인 문제와 가변적인 효과를 갖는다[2, 3]. 환자의 건강 관련 삶의 질(HR-QOL)에 대한 빈혈 교정의 영향은 알려져 있지 않으며 지속적인 안전 문제는 최적의 목표 Hb에 대한 불확실성에 기여합니다. 이 기사에서는 사망률 및 심혈관 위험, HR-QOL, 입원 및 수혈 필요, 철분 보충 필요, 투석 지연을 위한 CKD의 보존적 관리, 말기 신장 질환(ESRD) 전환에 대한 영향을 포함한 CKD의 빈혈 부담을 검토합니다. 결과, 가정에서의 빈혈 관리 및 이식 수용자의 빈혈 관리. 대체 적혈구 생성 메커니즘을 기반으로 개발 중인 신규 약제를 둘러싼 논의 및 현재 표준 치료와 관련된 이점 프로파일에 대한 위험 평가도 제공됩니다. 이 기사는 이전에 수행된 연구를 기반으로 하며 저자가 수행한 인간 참가자 또는 동물에 대한 연구를 포함하지 않습니다.

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소개

빈혈은 다음의 흔한 합병증입니다.만성병 환자신장질병(CKD)는 환자와 의료 시스템에 상당한 부담을 줍니다[1, 2]. 에 따르면신장질병: 글로벌 결과 개선(KDIGO) 임상 진료 지침에서 CKD의 빈혈은 헤모글로빈(Hb)\13.{1}} 남성의 경우\12.0g/dl로 정의됩니다. 임신하지 않은 여성의 경우 [3] 그리고 주로 실패에 의한 에리트로포이에틴(EPO) 생산 감소의 결과입니다.신장및/또는 변경된 철 항상성 [4, 5]. 현재 만성콩팥병의 빈혈에 대한 치료의 표준은 경구 또는 정맥(IV) 철, 적혈구 생성 촉진제(ESA), 적혈구(RBC) 수혈을 포함하며, 이들 각각은 잠재적인 문제와 가변적인 효과를 갖는다[2, 3]. 환자의 건강 관련 삶의 질(HR-QOL)에 대한 빈혈 교정의 영향은 알려져 있지 않으며 지속적인 안전 문제는 최적의 목표 Hb에 대한 불확실성에 기여합니다. 이 기사에서는 사망률 및 심혈관 위험에 대한 영향, HR-QOL, 입원 및 수혈 요구, 철분 보충 요구, 보존적 관리를 포함한 CKD의 빈혈 부담을 검토합니다.CKD투석 지연, 말기 신장 질환(ESRD) 전환 결과, 가정에서의 빈혈 관리, 이식 수혜자의 빈혈 관리. 대체 적혈구 생성 메커니즘을 기반으로 개발 중인 신규 약제를 둘러싼 논의 및 현재 표준 치료와 관련된 이점 프로파일에 대한 위험 평가도 제공됩니다. 이 기사는 이전에 수행된 연구를 기반으로 하며 저자가 수행한 인간 참가자 또는 동물에 대한 연구를 포함하지 않습니다.

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질병 부담

유병률 CKD의 추정된 글로벌 유병률은 3기[추정 사구체 여과율(eGFR)\ 60 ml/min/ 1.73 m2 ] ~ 5기(eGFR \ 15 ml/min/1.73)의 CKD 환자에서 11%입니다. m2) 및 13기의 CKD 환자(알부민 대 크레아틴 비율[ 30 + eGFR[90ml/min/1.73m2)]에서 5단계[6] 환자의 경우 13%입니다. 미국에서는 NHANES(National Health and Nutrition Examination Survey)의 2007-2010 데이터에 따르면 1-5기 CKD의 유병률이 14.0%(대표 * 3,140만 명)였습니다[7]. 마찬가지로 미국 질병통제예방센터(CDC)는 2013~2016년 CKD 1~4기(eGFR 15~29ml/min/1.73m2)의 유병률이 15%(*3,700만 명)로 추정했다[8].

빈혈 유병률은 CKD 병기에 따라 증가합니다. NHANES 분석에서 15.4%(*480만 명)의 CKD 빈혈이 있었고 빈혈 유병률은 3기, 4기 및 5기 CKD에서 각각 17.4%, 5{15}}.3%, 53.4%[ 7]. CKD 유병률의 빈혈은 동반질환이 있는 환자와 연령에 따라 증가하는데, 미국 비투석 의존성(NDD) CKD 환자의 경우 18-63세의 28.0%에서 C 66세의 50.1%로 증가합니다[1].

심혈관 위험 및 사망률

빈혈, 체액 과부하 및 동정맥루는 체적 과부하로 이어져 궁극적으로 좌심실 비대(LVH) 증가, 수축기 및 이완기 기능 장애를 포함한 심근병증을 유발할 수 있습니다[9, 10]. 이러한 심근병증은 동맥혈관질환이 없는 경우에도 허혈성 심장질환이나 심부전으로 나타날 수 있다[10]. 많은 관찰 연구에서 빈혈은 심혈관 사건 및 모든 원인으로 인한 사망 위험 증가와 관련이 있으며[11-18], 미국 심장 협회는 빈혈이 CKD [10]. NDD-CKD 환자 [900,{9}}를 대상으로 한 미국 연구에서, 기능성 철 결핍성 빈혈은 사망 위험 증가[위험비(HR) 1.11, 95% CI 1.07–1.14] 및 1년(RR 1.21, 95% CI 1.12–1.30) 및 2년(RR 1.13, 95% CI 1.07–1.21) 후 심혈관 입원 위험(RR) [11]. 유사하게, 투석 의존성 CKD(DD CKD) 및 NDD-CKD 환자에 대한 덴마크 연구에서는 빈혈이 주요 심혈관 사건(MACE), 급성 입원 및 모든 원인으로 인한 사망의 위험 증가와 관련이 있음을 발견했습니다. NDD-CKD 환자에 대한 일본 연구에서는 단독 빈혈과 철 결핍성 빈혈이 심혈관 관련 및 모든 원인으로 인한 사망 위험 증가와 관련이 있다고 보고했습니다[13]. 다른 심혈관 위험 요인(나이, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증 포함)을 조정한 후, 미국 지역사회의 죽상동맥경화증 위험(ARIC) 연구에서 빈혈이 있는 환자는 CKD가 없는 경우에 비해 동반이환 CKD가 있는 뇌졸중 위험이 유의하게 증가했습니다(HR 5.43, 95% CI 2.04-14.41), 빈혈이 없는 환자에서 CKD를 동반한 뇌졸중의 위험은 유의하게 증가하지 않았습니다(HR 1.41, 95% CI 0.93-2.14)[14]. 당뇨병 환자의 경우 ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart 및 Framingham Offspring 연구의 데이터를 통합 분석한 결과, 심근경색증(MI), 치명적인 관상동맥 심장병, CKD가 동반된 환자에서는 뇌졸중 또는 사망, 모든 원인으로 인한 사망률이 있지만 CKD가 없는 환자에서는 그렇지 않습니다[15]. 심혈관 질환이 없는 *300명의{63}} 환자를 대상으로 한 한국 연구[16]에서도 낮은 Hb 수치와 심혈관 및 모든 원인 사망 위험 증가 사이의 연관성이 관찰되었습니다. 게다가, 빈혈은 고혈압 치료를 받는 일본 환자들 사이에서 심혈관 위험 증가와 관련이 있었고[17], 당뇨병 환자에 대한 이탈리아 연구에서[18].

그러나 CKD 환자에서 빈혈과 심혈관 이환율 및 사망률 사이의 연관성은 주로 관찰 연구에 기초하고 있으며 무작위 중재 시험은 아직 빈혈 교정으로 사망률 위험 감소를 입증하지 못했습니다[19]. 특히, darbepoetin alfa 요법으로 Hb를 높은 수준(13-13.5g/dl)으로 올리려고 시도한 임상 시험에서 거의 정상에 가깝거나 낮은 Hb 목표(11.3 g/dl, HR 1.34, 95% CI 1.{27}}3–1.74, P=0.03) [20] 위약에 비해 치명적 또는 비치명적 뇌졸중 위험 증가(HR 1.92, 95% CI 1.38–2.68, P \ 0.001) [21].

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건강 관련 삶의 질

CKD의 빈혈은 나쁜 HR-QOL에 대한 독립적인 위험 인자를 나타냅니다[22]. CKD 빈혈이 있는 환자에서 심혈관 합병증은 HR-QOL(EQ-5D 시각 아날로그 척도 계수 -5.68, P=0.028) 및 작업 생산성(Work 생산성 및 활동 장애 설문지: 비빈혈 CKD 환자와 비교한 활동 장애 계수 8.04, P=0.032)[23]. 메디케어 및 메디케이드 서비스 센터(Centers for Medicare and Medicaid Services)는 모든 투석 장치가 환자의 HR-QOL을 적극적으로 모니터링해야 하며, 이는 CKD 환자의 빈혈 및 기타 동반 질환을 치료할 때 장기적인 HR-QOL 영향을 이해할 필요가 있음을 강조합니다[24].

의료 자원 사용

CKD의 높은 빈혈 유병률은 중요한 임상 및 경제적 의료 부담을 나타냅니다[25]. 중등도 CKD 및 중증 빈혈(Hb B 9 g/dl)이 있는 환자는 일반적으로 중증 빈혈이 없는 환자에 비해 추가 입원이 필요하다[26]. 만성콩팥병과 빈혈이 있는 환자는 전반적인 의료 자원을 더 많이 사용하기 때문에 빈혈이 없는 환자보다 치료 비용이 더 많이 든다[1]. 미국에서 CKD의 빈혈 환자는 총 의료 비용을 환자 월당 US$3800-US$4800로 추정했습니다[27]. 미국 CKD 환자의 연간 치료 비용은 빈혈이 있는 환자가 없는 환자에 비해 3배 이상 높은 것으로 추정됩니다[28].

치료의 현재 표준

현재 빈혈에 대한 치료 옵션에는 경구 또는 IV 철, ESA 및 RBC 수혈이 있습니다(표 1). Hb 수치를 높이는 것은 HR-QOL, 이환율, 사망률 및 입원 감소로 이어질 수 있지만[29, 30], Hb를 '정상' 수준으로 증가시키면 CKD의 빈혈.

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철

철 결핍은 CKD 환자에게 자주 나타나며, 철 흡수 및 철 저장 및 대식세포로부터의 방출을 억제하는 간 펩티드인 hepcidin에 의해 매개됩니다[5]. 철 결핍은 ESA와 함께 증가된 철 요구량으로 인해 악화되어 효과가 제한될 수 있습니다[39]. 보충 철분은 신체, 인지 및 면역 기능을 향상시킬 수 있습니다[40]. IV 철보다 저렴하고 안전하지만 경구 철은 흡수가 잘 되지 않고 위장 부작용과 관련이 있습니다[3]. IV 철은 더 나은 내약성과 함께 더 많은 용량을 투여할 수 있으며 CKD 환자에서 경구 철보다 우수한 것으로 간주됩니다[41].

드물지만 IV 철 투여는 철 과부하의 위험 증가와 관련될 수 있으며, 이는 ESRD가 있거나 없는 환자에서 잠재적으로 기관 기능 장애를 유발할 수 있지만, IV 철로 인한 말단 기관 손상은 임상 연구에서 입증되지 않았습니다[42] . 철 과부하는 또한 감염 위험을 증가시키고 CKD 관련 염증을 악화시킬 수 있으며, 염증은 IV 철로 인한 산화 스트레스를 악화시킬 수 있습니다[42, 43]. IV 철에 대한 과민증에 대한 이전 보고는 더 이상 상업적으로 이용 가능하지 않은 고분자량 철 덱스트란을 사용하는 동안 컸다[44, 45]. IV 철은 IV 접근 및 수혈 클리닉이 필요하기 때문에 NDD-CKD 환자에게 부담이 된다[46].

Erythropoiesis-Stimulating Agents ESA는 EPO 생성을 유발하여 Hb를 증가시키고 빈혈을 개선합니다[3]. ESA가 이환율 및 HR QOL에 대한 빈혈의 역효과를 감소시키기는 하지만[47], ESA 용량을 증가시키면 심혈관 사건의 잠재적인 위험 증가에 대한 안전성 우려(반응 불량 또는 높은 Hb 목표로 인한)로 인해 처방된 ESA가 감소했습니다. 용량, 적혈구 수혈/IV 철의 사용 증가, 최적 표적 Hb에 대한 불확실성[4]. 결과적으로 규제 당국은 ESA에 대한 자세한 안전 데이터를 점점 더 요구하고 있습니다. ESA 사용에 대한 기타 고려 사항에는 비경구 투여, 냉장 보관, 비용 및 순수한 적혈구 무형성증을 유발할 수 있는 중화 항-EPO 항체 생성이 포함됩니다[4].

ESA 매개 빈혈의 영향

보정

CKD 환자의 헤모글로빈 정상화는 ESA 용량과 관련된 안전성 문제로 인해 현재 권장되지 않습니다[48]. 일부 연구에서는 더 낮은 Hb 목표로 치료할 때 심혈관 이점이 있음을 보여주고 다른 연구에서는 생리학적으로 정상 또는 초생리학적 Hb 목표로 심혈관 결과가 좋지 않아 최적 목표 Hb를 불확실하게 만든다고 설명합니다[3, 4, 30]. ESA 치료 없이 높은 Hb([12g/dl)를 유지하는 ESRD 환자는 투석 중인 다른 환자에 비해 사망률이 증가하지 않기 때문에 더 높은 ESA 용량(높은 Hb보다)은 부작용을 유발할 수 있습니다[49]. 현재 가이드라인은 목표 Hb B 11.5g/dl를 권장합니다[3].

ESA를 사용한 빈혈 교정은 박출률, 좌심실(LV) 질량 지수 및 좌심실 벽 두께를 포함한 심혈관 매개변수의 개선을 제공할 수 있습니다[22, 5{12}}]. NDD-CKD 환자에서 신장 사건의 위험(즉, 신대체 요법으로의 진행, 혈청 크레아티닌의 2배 또는 eGFR이 6ml/min/1.73m2로 감소)의 위험은 C의 Hb 표적을 가진 환자에서 유의하게 낮았습니다. 11g/dl 대 11g/dl[51]. 그러나 NDD-CKD 환자를 대상으로 한 ACORD, CHOIR 및 CREATE 연구에서는 높은(13.{14}}–15.0g/dl) Hb 목표와 낮은(10.5–11.5g/dl) Hb 목표를 LVH[52] 또는 심혈관 사건의 위험(급사, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, MI, 급성 심부전, 협심증으로 인한 입원, 심장 부정맥 또는 울혈성 심부전 또는 말초 혈관 질환의 합병증 포함) [20, 53 ]. 또한, TREAT 시험의 하위 분석에서 NDD-CKD 및 제2형 당뇨병 환자에서 ESA 요법에 대한 초기 반응이 좋지 않은(결과적으로 더 높은 용량의 ESA) 모든 원인 사망의 위험 증가와 관련이 있었습니다(HR 1.41, 95 % CI 1.12–1.78) 및 심혈관 부작용(HR 1.31, 95% CI 1.09–1.59)이 ESA에 대해 더 나은 반응을 보이는 환자와 비교되었습니다[54]. 목표 Hb C 13g/dl의 사망, MACE 및 뇌졸중 위험이 더 높기 때문에[20, 21], 미국 식품의약국(FDA)은 ESA 용량을 RBC 수혈 요구량을 줄이는 데 필요한 최소 용량으로 개별화할 것을 권장합니다. 특정 타겟 Hb가 아니라 [48]. 특히, FDA 커뮤니케이션 이후 안정적인 빈혈 유병률에도 불구하고 ESA 처방이 59~74% 감소했습니다[55]. 그러나 사망률이나 MACE의 상응하는 감소는 없었다[56].

HR-QOL에 대한 ESA의 영향

이점이 자주 보고되지만 CKD 환자의 빈혈에 대한 ESA 치료 후 HR-QOL의 상당한 개선은 일관되지 않습니다. ESA 요법은 NDD-CKD 환자의 피로, 활력, 정신 건강/정서적 웰빙 및 전반적인 신체 건강의 상당한 개선과 관련이 있었습니다[20]. 13-15g/dl의 목표 Hb로 빈혈을 교정하면 당뇨병이 있거나 없는 CKD 환자의 HR-QOL이 개선되었으며[52, 53] Short Form 36 건강 설문조사의 여러 하위 척도가 목표 Hb 10.5에 비해 개선되었습니다. 11.5g/dl[53]. 대조적으로, 메타 분석은 더 높은 Hb 목표(10.2-13.6 g/dl)를 얻기 위한 ESA 요법이 HR QOL을 개선하지 않는다는 것을 보여주었습니다[57]. 투석 중인 CKD 환자에서 ESA 요법은 ESA 요법을 사용하지 않는 경우에 비해 더 나은 전체 HR QOL 및 더 낮은 비용 및 의료 자원 활용과 관련이 있지만 더 높은 Hb 목표가 있는 경우 최소한의 이점이 있는 것으로 보입니다[58]. 투석 환자에서 ESA로 빈혈을 부분적으로 교정하면 피로가 감소하고 운동 내성과 전반적인 웰빙이 개선되는 것으로 나타났습니다. 반면 고용량 ESA는 HR-QOL에 부정적인 영향을 미치는 심혈관 위험 증가와 연관되어 전체적으로 완만하게 개선되었습니다. [59, 60]. 적혈구 수혈 ESA 사용 이전에는 빈번한 적혈구 수혈이 CKD 빈혈을 교정하는 주요 수단이었습니다[47]. 현재 NDD-CKD 환자의 *20%는 RBC 수혈을 받습니다[61]. 그러나 혈액량 과부하, 고칼륨 혈증, 철 과부하, 혈액 매개 감염, 발열 또는 동종 감작이 발생할 수 있습니다 [3]. RBC 수혈과 관련된 부담을 감안할 때 임상의는 CKD의 빈혈에 대한 대체 치료법을 고려해야 합니다[61]. 그러나 ESA가 권장되지 않는 일부 환자(예: 비화학요법 관련 빈혈이 있는 암 환자(골수이형성 증후군이 있는 일부 환자 제외))에서는 적혈구 수혈이 유일한 옵션일 수 있습니다[62].

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특수 인구

고령 환자

심혈관 질환의 유병률은 CKD 빈혈이 있는 고령 환자에서 증가합니다[1]. 실제로 CKD, 빈혈 및 이동성 제한은 노인 환자의 사망 위험의 중요한 예후 지표입니다[63]. 고령의 CKD 환자는 염증 상태, 영양 결핍 및 심혈관 동반 질환의 비율이 더 높을 뿐만 아니라 헵시딘 수치가 증가하여 [64], 잠재적으로 철 및/또는 ESA 요법을 복잡하게 만듭니다. 또한 Hb는 적혈구 생성 감소로 인해 나이가 들수록 감소하므로 노인 환자에서 최적의 목표 Hb는 낮아질 수 있다[64].

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당뇨병

제2형 당뇨병은 종종 CKD 발병에 기여하고 CKD에서 빈혈의 위험을 증가시킬 수도 있습니다[65]. 당뇨병은 고혈당증 및 비만, 동맥성 고혈압 및 이상지질혈증을 포함한 기타 염증성 장애에 의해 악화되는 염증성 상태입니다. 이 증가된 염증은 당뇨병 환자에서 EPO 결핍을 유발하는 것으로 생각됩니다[66-68]. EPO와 철의 결핍과 EPO에 대한 저반응은 당뇨병성 신장 질환 환자에서 빈혈 발생의 주요 기전입니다[69]. 당뇨병 환자에서 빈혈은 일반적으로 더 심각하고 CKD의 초기 단계에서 발생하며 심혈관 질환의 잠재적으로 더 큰 위험과 관련이 있습니다[70]. 또한 당뇨병성 대혈관 합병증도 죽상동맥경화증의 발병에 기여하여[71], 이는 빈혈 관리를 더욱 복잡하게 만들 수 있습니다. 그러나 당뇨병 및 빈혈이 있는 환자에서 부작용의 위험이 증가함에도 불구하고 이러한 환자에서 IV 철 또는 ESA 요법을 시작하는 것과 관련하여 종종 임상적 관성이 있습니다[72]. 동반이환 당뇨병 환자에서 ESA darbepoetin alfa 치료는 복합 결과(사망 또는 심혈관 사건 및 사망 또는 신장 사건)의 위험이 감소하지 않았고 위약에 비해 뇌졸중 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다[21]. 이 연구에서 ESA 요법에 대한 초기 반응이 좋지 않은 환자(Hb 목표를 달성하기 위해 더 높은 ESA 용량을 받은 환자)는 모든 원인으로 인한 사망(HR 1.41, 95% CI 1.12-1.78) 및 심혈관 사건(HR 1.31, 95% CI 1.09–1.59) 초기 반응이 더 나은 사람들보다[54]. 이것은 당뇨병과 빈혈이 있는 일부 환자가 대체 요법의 혜택을 받을 수 있음을 나타내며 ESA 요법에 대한 초기 반응이 좋지 않은 환자에서 ESA 용량 증량의 필요성을 제거합니다.

말기 신장 질환

3기 CKD 환자에서 빈혈이 발생한 환자는 4기 및 5기 CKD로 더 빠르게 진행됩니다[73]. 투석은 ESRD 관리에서 핵심적인 역할을 하지만 DD-CKD 환자의 HR-QOL은 여전히 ​​우려 사항으로 남아 있어 보다 환자 중심적인 평가가 필요함을 시사한다[74]. 혈액 투석과 관련된 실혈 외에도 중증 빈혈의 합병증은 HR-QOL 감소와 적혈구 수혈 의존도 증가에 크게 기여합니다[75]. 철 과부하는 또 다른 문제이며 ESA 및 IV 철로 치료한 DD-CKD 환자의 84%에서 관찰되었습니다[76]. NDD-CKD 환자와 유사하게 DD-CKD 환자에서 부작용이 발생하는데, epoetin을 사용하여 더 높은 헤마토크릿을 표적으로 했을 때와 더 낮은 헤마토크릿을 표적으로 했을 때 사망률이 더 높았고 심혈관 사건에는 차이가 없었습니다[77]. 특히, CKD 진행의 약화는 ESA 요법에서 나타나지 않았습니다.

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신장 이식

빈혈 유병률은 신장 이식 후 71%에서 이식 6개월 후 51%, 이식 2년 후 37%로 감소합니다. 그러나 이식 후 빈혈이 발생합니다[78]. 신장 이식 환자에서 낮은 Hb는 투석 복귀, 이식 실패, 후속 ​​신장 이식, 좌심실 질량 지수 감소 또는 사망에 대한 예측인자입니다[78, 79]. 높은 Hb(12.5–13.5 g/dl)를 표적으로 하기 위한 ESA 사용은 신장 이식 수혜자의 3년 추적 관찰 후 낮은 Hb(10.5–11.5 g/dl)에 비해 신장 기능의 감소를 약화시키는 것으로 보입니다[80]. 참고로, 신장 이식 전 ESA 저반응이 있었던 환자는 이식 후에도 여전히 저반응을 유지했으며[81], 이는 이 하위 집단에서 빈혈을 치료하기 위한 새로운 치료법이 필요함을 나타냅니다.

떠오르는 대안

현재 표준 치료의 고유한 한계를 감안할 때 CKD 빈혈에 대한 새롭고 효과적이고 견딜 수 있는 치료 옵션이 필요합니다. 개발 중인 특히 유망한 부류의 약제는 저산소증 유발 인자 프롤릴 하이드록실라제(HIF-PH) 억제제입니다.

HIF-PH 억제제

저산소증 유발 인자(HIF)는 적혈구 생성 및 철 대사에 관여하는 유전자를 포함하여 저산소증에 대한 반응으로 유전자 발현을 조절하여 철 흡수, 철 수송 및 헴 합성을 촉진합니다(그림 1)[37]. 특히, HIF의 발견과 그 작용기전에 대한 연구는 2019년 노벨 생리의학상을 수상했습니다. 정상산소 조건에서 HIF-PH 효소는 HIF 분해를 촉진합니다. 따라서 HIF-PH 억제제를 사용한 선택적 HIF 안정화는 CKD의 빈혈 치료를 위한 혁신적인 접근 방식입니다[36, 82]. 여러 HIF-PH 억제제가 현재 개발 중입니다(표 2). HIF-PH 억제제는 경구 투여되며, ESA 요법에서 일반적으로 달성되는 초생리학적 수준에 비해 유의하게 낮은 EPO 수준이 유도된다(그림 2)[82]. 동물 연구에 따르면 HIF-PH 억제제는 신장과 간에서 EPO 발현을 자극하여 5/6 신장 절제된 쥐를 포함한 CKD의 빈혈 모델에서 Hb 수치를 증가시키는 것으로 나타났습니다[83, 84]. HIF-PH 억제제는 또한 헵시딘을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 환자가 철 저장고를 동원하고 철 보충 필요를 줄일 수 있게 해줍니다. 또한, HIF 안정화는 2가 금속 수송체{19}} 및 십이지장 사이토크롬 B[85]의 증가된 발현을 통해 위장관 철 흡수를 증가시켜야 합니다.

승인된 HIF-PH 억제제

록사두스타트(FG{0}})는 일본에서 DD-CKD 환자의 빈혈 치료제로 승인된 최초의 HIF PH 억제제[121], 중국에서 DD-CKD 또는 NDD-CKD 환자에 대해 승인된 최초의 HIF PH 억제제였습니다. 122]. Daprodustat(GSK1278863) 및 vadadustat(AKB{9}})도 현재 일본에서 DD-CKD 또는 NDD-CKD 환자의 빈혈 치료제로 승인되었습니다[123, 124]. 세 가지 HIF-PH 억제제 모두 CKD 빈혈 환자에서 EPO 생성을 효과적으로 자극하여 Hb의 용량 의존적 증가와 헵시딘 수준의 감소를 제공하여 총 철 결합 능력(TIBC)을 향상시킵니다[35, 90-93, 96- 98, 103, 125–127].

NDD-CKD 환자에서 록사두스타트는 우월하거나 통계적으로 유의한 Hb 반응률과 관련이 있었고, DD-CKD 환자에서 중국 다프로두스타트의 위약과 비교하여 기준선으로부터의 변화는 비인두염이었다[103]. vadadustat의 경우 NDD-CKD 환자에서 비인두염, 설사, 변비[126], DD-CKD 환자에서 비인두염, 변비, 션트 협착[127]이었다.

NDD-CKD 또는 안정형 빈혈이 있는 DD-CKD 환자에 대한 통합 안전성 분석의 예비 결과는 위약 및 에포에틴 알파와 비교하여 록사 더스트를 사용하여 MACE 및 MACE와 함께 심부전 또는 입원이 필요한 불안정형 협심증(MACE?)의 위험이 유사하거나 감소된 것으로 나타났습니다. , 각각 [130]. 빈혈이 있는 DD-CKD 환자의 경우 MACE 및 MACE의 HR은? 0.70(95% CI 0.51~{16}}.97, P=0.03) 및 0.66( 각각 95% CI 0.5–0.89, P=0.005), roxa dust at 대 epoetin alfa[130]. 이러한 초기 안전성 결과를 확인하려면 추가 분석이 필요합니다.

개발 중인 HIF-PH 억제제

여러 다른 HIF-PH 억제제가 개발 중이며, 고체 상태(BAY 85-3934), 에나로두스타트(JTZ{3}}) 및 데시두스타트(Zyan1)에 대한 데이터를 사용할 수 있습니다(표 2). 이러한 연구는 고체 상태[109], enarodustat[111, 112] 및 desidusstat[113]에 대해 용량 의존적 Hb 증가 및 Hb 유지(NDD-CKD에서) 및 Hb 유지(DD CKD에서)를 보여줍니다. 그러나 높은 Hb 또는 급격한 증가 속도는 일부 molidustt 연구에서 조기 중단의 발생률을 높였습니다[109]. 장기 연장 연구 DIALOGUE 3 및 DIALOGUE 5에서 Hb는 Monistat에서 최대 36개월 동안 목표 범위(10-12g/dl)로 유지되었으며 다베포에틴 또는 에포에틴과 유사한 효과를 나타냈습니다[110]. 증가된 TIBC 및/또는 감소된 hepcidin 및/또는 ferritin이 이러한 제제에서 관찰되었으며 일반적으로 내약성이 우수했습니다[109, 112, 113]. 또한, 동물

연구에 따르면 록사두스타트에 장기간 노출되면 발암 활성과 관련이 없다고 합니다[131, 132]. 그러나 HIF-PH 억제제의 심혈관 사건 및 발암성에 대한 안전성을 확인하기 위해서는 장기간의 임상 데이터가 필요합니다.

HIF-PH의 임상적 사용 가능성

억제제

HIF-PH 억제제는 CKD 빈혈 환자에게 몇 가지 실용적인 이점을 제공할 수 있습니다. 경구 투여 경로 외에도 HIF-PH 억제제는 ESA 요법으로 달성한 간헐적인 높은 수준보다 생리학적 EPO 수준에 더 가깝게 제공할 수 있습니다[87, 95]. 적혈구 생성 자극 외에도 HIF-PH 억제제는 철 항상성을 향상시켜 환자의 철 보충 요구를 줄여 잠재적으로 비용과 약물 부담을 줄일 수 있습니다. HIF-PH 억제제의 비용 효과에 대한 데이터는 제한적이지만 중국 NDD-CKD 환자를 대상으로 roxadustat의 비용 효과를 평가하기 위해 수행한 메타 분석에서 rox adustat가 위약에 비해 비용 효과적임을 확인했습니다[134].

증거에 따르면 HIF-PH 억제제는 염증 상태를 증가시키지 않으면서 효과적일 수 있으며[88], 이는 급성 염증(예: 감염과 관련된)뿐만 아니라 당뇨병 및 비당뇨병 신장 질환과 관련된 염증이 있는 환자에게 도움이 될 수 있습니다. ESA 저반응 환자에 대한 임상 데이터는 제한적이지만 주요 연구에는 ESA 요법에 대한 반응성 감소와 관련된 중등도 염증 환자가 포함되었습니다[135]. 중국 단계에서 DD-CKD 환자를 대상으로 한 록사두스타트에 대한 3개의 연구에서 Hb 수준의 유사한 증가가 정상 및 상승된 C 반응성 단백질 수준(B 4 및 [ 4 mg/l)을 가진 환자에서 관찰되었습니다[35]. 또한, 예비 3상 데이터는 roxadustt를 투여받는 고감도 C-반응성 단백질 수치가 높은 환자에서 에포에틴 알파(DD-CKD)[91] 또는 위약(NDD-CKD)[98]에 비해 더 큰 평균 Hb 변화를 보여주었습니다. ESA 요법에 잠재적으로 저반응을 보이는 중등도 염증 환자에서 HIF-PH 억제제는 고용량 ESA 요법의 필요성을 피하는 효과적인 대안이 될 수 있습니다. ESA 저반응성 환자에서 HIF-PH 억제제의 효능을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 마지막으로, 예비 3상 통합 분석에서 MACE 및 MACE의 위험이 더 낮은 것으로 나타났기 때문에 HIF-PH 억제제는 사고 투석 환자에서 ESA에 비해 심혈관 사건의 위험을 감소시킬 수 있습니까? roxadustt 대 epoetin alfa [130]. CKD 빈혈 환자에서 HIF-PH 억제제의 실질적인 이점을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

HIF 전사인자는 많은 생물학적 과정을 조절하기 때문에 HIF-PH 억제제가 콜레스테롤 대사에 악영향을 미칠 수 있다는 우려가 있었다[136]. 동물 연구에 따르면 구성적 HIF{2}} 활성화는 이론적으로 간 지방산 산화 및 지질 합성을 억제하고 지질 저장 용량을 증가시킬 수 있습니다[136]. 그러나 임상 연구에 따르면 록사두스타트 투여군은 19-24주[87, 94], 다프로두스타트 투여군[103]에서는 총 및 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)이 감소했으며 바다두스타트 투여군에서는 혈청 지질의 변화가 없었습니다. 16주 또는 20주[106, 107], 16주 동안 몰리두스타트를 사용한 LDL-C의 작은 변화[109]. 록사두스타트 3상 데이터는 위약(NDD-CKD 환자)[96] 또는 ESA(DD CKD 환자)[35]에 비해 저밀도 지단백 콜레스테롤의 감소를 보여주었습니다. 록사두스타트를 사용한 혈청 콜레스테롤 감소의 한 가지 잠재적인 메커니즘은 콜레스테롤 생합성 경로에서 속도 제한 효소인 3-하이드록시{26}}메틸글루타릴 조효소 A 환원효소 수준의 HIF 의존적 감소로 생각됩니다[137 ].

재택 빈혈 관리 CKD의 재택 간호는 CKD의 진단 및 치료를 개선하는 것을 목표로 하는 최근 행정 명령, Advancing American Kidney Health에 요약된 목표 중 하나입니다[138]. 재래식 혈액투석과 비교하여 재택 혈액투석의 이점으로는 좌심실 질량과 고혈압 감소, HR-QOL 증가가 포함되지만 빈혈 관리에서는 차이가 관찰되지 않습니다[139, 140]. HIF-PH 억제제는 경구 투여되기 때문에 재택 CKD 치료에 이점을 제공할 수 있습니다. 복막투석을 받는 ESRD 환자에서 더 일반적인 재택 투석 방식인 roxadusstat는 Hb를 목표 범위 내로 증가시켰고[141], daprodustat의 약동학은 복막 투석 또는 내부 혈액 투석을 받은 환자에서 유사했지만 Hb는 다음에서 유지되었다. 복막투석을 받는 사람들[142].

cistanche의 효과: 신장 질환 치료

결론

CKD의 빈혈은 환자와 의료 시스템 모두에 상당한 부담을 줍니다. 효과적이기는 하지만 현재의 치료 표준은 심혈관 사건 및 사망률의 증가된 위험을 포함하여 본질적인 실제적인 어려움 및 안전 문제와 관련이 있습니다. HIF PH 억제제는 CKD의 빈혈을 치료하는 보다 생리적이고 효과적인 수단을 통해 ESA에 비해 이점을 제공할 수 있습니다.

감사의 말

자금 조달.이 리뷰, Rapid Service 및 Open Access Fees는 AstraZeneca에서 자금을 지원했습니다.

편집 지원.사라 그리그 박사 (뉴질랜드 오클랜드) 및 Springer Healthcare inScience Communications의 Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP(New York, NY, USA)는 AstraZeneca에서 자금을 지원한 편집 지원을 제공했습니다.

원작자.명명된 모든 저자는 이 기사의 저자 자격에 대한 국제 의학 저널 편집자 위원회(ICMJE) 기준을 충족하고 전체 작업의 무결성에 대한 책임을 지며 이 버전이 출판되도록 승인했습니다.

저자 기여.모든 저자는 원고의 첫 번째 초안을 작성하고 후속 초안에 참여했으며 원고 제출을 승인했으며 작업의 모든 측면에 대해 전적으로 책임을 집니다.

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