칼슘 조절 호르몬이 심부전 발병에서 염증 유발성 손상과 관련된 분자 패턴의 해로운 영향을 상쇄할 수 있습니까?

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요약

증가하는 증거는 심부전(HF)에서 염증 성분의 중요한 역할을 시사합니다. 이 분야의 최근 발전은 선천성 면역이 면역 주도 HF에서 수행하는 모호한 역할을 나타냅니다. 손상되거나 스트레스를 받은 세포, 특히 심근세포는 HMGB1, S100 A8/A9, HSP70 및 기타 분자를 포함한 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 방출하여 타고난 면역 반응을 유도하는 측분비 기전을 펼칩니다. 적응, 재생 반응으로 설계된 타고난 면역은 그럼에도 불구하고 과활성화되어 심박동기 리듬, 수축 및 전기기계적 결합을 변경함으로써 심부전의 발병에 기여할 수 있습니다. 현재 검토에서는 부갑상선 호르몬 및 부갑상선 호르몬과 같은 칼슘 조절 호르몬 관련 단백질이 과잉 DAMP로 인한 해로운 영향을 상쇄하여 특히 급성기에 기능적 심장 특성을 개선하는 데 관여한다는 가설을 탐구할 것입니다. 질병의.

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심부전 및 선천성 면역

다양한 심혈관 병리는 종종 심부전(HF)의 복잡한 상태에서 절정에 달합니다. HF는 종종 다양한 동반 질환과 관련이 있습니다. 이러한 동반 질환에 대한 일반적인 것은 전신 염증이며, 가장 흔히 산화 스트레스 및 내피 기능 장애와 관련이 있습니다. 따라서 허혈성 손상, 고혈압, 다양한 대사 증후군, 선천성 심근병증, 판막 기능 장애, 대동맥 협착증은 면역계의 2차 반응이 특징인 반면, 자가면역 및 감염성 심근염은 기원이 다른 다양한 기원의 심근염( 바이러스성 및 세균성) 선천성 및 적응성의 1차 활성화를 유발면역 체계.2다양한 병인 유발 요인에 의해 유발되는 심부전의 면역 반응의 특정 특성은 문헌에서 광범위하게 논의되고 여러 우수한 리뷰에서 제시됩니다.3-5최근까지 고도로 분화된 조직인 심장 근육은 재생 능력이 제한적이라고 여겨졌다.그러나 조직 손상이 심근의 면역 활성화 및 재생 과정을 유발할 수 있는 것으로 나타났습니다.그러나 손상된 조직을 복구하기 위한 적응 반응으로 시작하여 염증 과정은 특정 상황에서 심부전 발병에 기여하는 만성 과정으로 전환될 수 있습니다.

손상의 첫 번째 급성 단계에서 조직 복구를 목표로 하는 면역(일차적으로 타고난) 반응이 대부분 상주하고 침윤된 면역 세포에 의해 매개된다면, 나중에 질병의 만성 단계에서 스트레스를 받거나 스트레스를 받은 사람에 의해 방출되는 경보 신호 손상된 세포는 타고난 면역 반응의 두 번째 물결을 시작합니다.4심장 조직은 심장 조직의 타고난 면역을 담당하는 신호 전달 시스템의 모든 필수 구성 요소를 표현합니다.이들은 외인성 및 내인성 경보 신호, 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 및 손상 관련 분자 패턴(DAMP)에 의해 활성화될 수 있습니다.PAMP가 외인성, 즉 박테리아 또는 바이러스 기원(예: 박테리아 벽의 구성요소, 지질다당류(LPS))을 갖는 반면, DAMP는 내인성 분자이며, 대부분은 중요한 비 면역 관련 세포내 기능을 가지고 있습니다.이 그룹의 핵심 구성원은 다중 조절 기능을 가진 염색질 복합체의 유비쿼터스 구조 구성요소인 고이동성 그룹 상자 1(HMGB1), 분자 샤페론 HSP70, 사이토카인 S100 A8/A9 등입니다. 6 7 이러한 분자의 방출은손상된 세포는 세포외 공간으로/순환하여 방어기제 활성화측분비 또는 내분비 방식으로 다양한 조직에서 타고난 면역. 기계적으로, 그것은 DAMP와 패턴 인식 수용체(PRR) 그룹의 상호작용을 통해 발생하며, 그 중 가장 일반적인 것은 TLR4를 핵심 구성원으로 하는 톨 유사 수용체(TLR) 계열이며, 또한 고급 수용체에 대한 수용체입니다. 최종 당화 생성물(RAGE).8 9증가하는 증거는 HF에서 만성 염증의 발병에 대한 이러한 분자의 기능적 중요성을 시사합니다. 심장 조직 손상의 급성기에서 HMGB1 및 기타 DAMP에 의한 PRR의 활성화는 가장 유익한 세포 보호 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다(Mann10에서 검토됨). 예를 들어, 경색 주변 영역(설치류 모델)에 HMGB1을 급성으로 투여하면 심근세포의 증식과 분화를 유도하는 조직 재생이 중재됩니다.11 유사하게, 형질전환 마우스에서 HMGB1의 과발현은 심근경색 후 괴사와 전체 경색 크기를 감소시켰습니다. 12동시에 DAMP의 장기간 효과는 더 부정적입니다.13 이에 대한 간접적인 증거는 허혈성 심근세포로의 혈액 공급 회복에 대한 HMGB1 수준이 상당히 감소한 반면 HMGB1 방출의 억제는 면역 반응의 강도를 상당히 약화시킨다는 것입니다.13 심부전 환자에서 증가된 HMGB1 수치는 질병의 중증도와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.14-18 패혈증에서 HMGB1의 증가된 혈청 수치는 부정적인 수축성 효과를 초래합니다.19이것은 또한 심장 질환의 많은 동물 모델에서 나타났습니다. 따라서 HMGB1의 억제는 유도된 허혈성 손상의 래트 모델에서 심근세포 리모델링을 가속화합니다.20 특정 HMGB1 억제제인 ​​헤라니일헤라닐아세톤의 투여는 경색 구역을 감소시키고 심근에서 젖산 탈수소효소 및 크레아틴 키나제 수준을 감소시킵니다. 21 재조합 HMGB1로 야생형 마우스를 처리하면 I/R 손상의 경색 크기 뮤린 모델이 증가했습니다.22

심근의 습기와 칼슘 조절

HMGB1 효과의 분자 메커니즘은 HMGB1의 산화환원 상태, HMGB1과 상호작용하는 수용체 및 가장 중요한 효과기 조직에 따라 매우 복잡합니다. 그러나 심근을 포함한 대부분의 조직에서 HMGB{2}}트리거된 신호 전달 경로는 다음과 같은 NF- 핵 수용체의 활성화와 함께 PRR과의 상호작용으로 시작된다는 것이 널리 받아들여지고 있습니다. 여러 유전자, 특히 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 프로모터. 그러나 HMGB1의 전염증 효과 외에도 심장 근육에서 HMGB1은 주로 엄격하게 조절된 칼슘 항상성에 의존하는 심근세포의 중요한 수축 기능을 방해할 수 있는 것으로 보입니다. 칼슘 전류는 심장 박동기 근육세포의 활동 전위 형성, 활동 전위의 안정기, 궁극적으로 심장 흥분-수축 커플링에 가장 중요합니다. 따라서 칼슘 항상성의 손상 의 발달을 유도하거나 악화시킬 수 있습니다.예를 들어, 저칼슘혈증은 심근병증 및 HF의 원인이 될 수 있는 반면 고칼슘혈증은 심장 판막의 석회화 및 심근 섬유증을 유발하는 혈관을 초래합니다.28-30DAMP가 심장 근육의 칼슘 항상성을 방해할 수 있는 것으로 보입니다. 따라서 염증 반응(IL6의 발현, 다양한 케모카인)과 병행하여 쥐의 전체 심장 및 심근세포에서 톨-유사 수용체 그룹의 리간드 매개 활성화는 심근세포 수축성 감소와 관련이 있었습니다. 31 분리된 고양이의 시험관 내 치료 HMGB1이 있는 심장 근육 세포는 근절 단축이 70% 감소하고 피크 Ca2 + 일시적인 높이가 50% 감소했습니다. HMGB1 음성 수축 효과는 막의 조절을 통해 심장 근육 세포에서 칼슘 가용성 감소로 인해 발생한다고 결론지었습니다.칼슘 유입.32또한 HMGB1은 Ca2 + 스파크의 빈도를 증가시키고, 근형질 세망(SR) Ca2 + 함량을 감소시키며, 성인에서 용량 의존적으로 수축기 Ca2 + 일시적 및 근세포 수축성(음성 수축성 효과)의 진폭을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 쥐의 심실 근세포.33 저자는 이러한 효과가 이전에 입증된 HMGB1/TLR{7}} NAD(P)H 산화효소의 의존적 활성화 및 심장의 산화환원 변형으로 인한 활성산소종(ROS) 생성 증가와 관련이 있다고 제안합니다. 리아노딘 수용체(RyR2). 후자는 SR에서 Ca2와 방출을 게이팅함으로써 심장 흥분-수축 커플링에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 더욱이, 산화 스트레스는 또한 효소를 산화시키고 결과적으로 RyR 활성을 증가시킴으로써 Ca2 + /calmodulin-dependent protein kinase II를 활성화시키는 것으로 나타났습니다. 전반적으로 저자는 칼슘 누출 및 결과적으로 수축성에 대한 ROS 의존적 HMGB1 효과가 HF를 유발하는 다양한 병리학에 기여할 수 있다고 결론지었습니다.33HMGB1은 또한 LPS 투여 시 쥐의 심장 근육세포에서 상향조절될 수 있으며, 이에 따라 심장 기능이 감소합니다. 이 효과의 HMGB1 특이성은 좌심실에 대한 부정적인 수축성 효과와 함께 재조합 HMGB1을 사용한 관류에 의해 확증되었습니다.34흥미롭게도, 또 다른 DAMP인 HSP70을 1차 마우스 심근세포와 함께 배양하면 수축성이 감소합니다. 그러나 저자들은 이것을 NF-k-매개 염증유발 매개체의 상향조절, 따라서 변경된 칼슘 항상성보다는 심근세포 염증과 연결합니다.3

칼슘 조절 인자 및 심혈관 질환

칼슘 항상성을 조절하는 주요 요인은 무엇이며 선천성 면역 매개 칼슘 장애에 잠재적으로 관여합니까? 칼슘의 혈중 농도는 주로 부갑상선 호르몬(PTH), 부갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP), 비타민 D 및 칼시토닌을 포함하는 칼슘 조절 호르몬 시스템에 의해 조절됩니다. 이러한 모든 호르몬/비타민의 주요 표적 기관은 신장, 골수 및 위장관입니다. PTH, PTHrP 및 비타민 D는 혈중 칼슘 농도의 증가를 자극하는 반면 칼시토닌은 반대 효과를 나타냅니다.35칼슘 항상성에서의 중요한 역할로 인해 칼슘 조절 호르몬의 작용 기전은 주로 뼈 생리학에 적용하여 연구되었습니다. 그러나 PTH/PTHrP 효과는 심장을 포함한 여러 다른 기관 및 조직에도 문서화되어 있습니다.PTHrP와 마찬가지로 PTH는 심박수 증가, 긍정적인 수축성 및 크로노트로픽 효과, 관상 동맥 혈관 확장을 촉진하기 때문에 대부분 심장 보호제로 간주됩니다.36-41 흥미롭게도, 우리의 미공개 데이터는 심장 박동수가 있는 환자의 순환 PTH 수준 증가를 보여줍니다. -근병증, 그리고 이러한 변화는 HMGB1의 상승된 수준과 상관관계가 있었습니다.혈액 칼슘 수치의 PTH 매개 변화가 간접적으로 심장 전도에 영향을 미칠 수 있지만 증가하는 증거는 또한 심근 세포에 대한 직접적인 PTH/PTHrP 영향을 나타냅니다(Palmeri 및 Walker42 및 그 안의 참고 문헌). 이것은 심근세포에서 발현되는 PTH/PTHrP 수용체인 PTH1R의 발견에 의해 뒷받침됩니다. 따라서 PTH1R의 mRNA는 쥐의 심장 조직과 인간의 심실 근세포에서 검출되었으며, 이는 허혈성 손상 후 상승된 것으로 보입니다.{4}}심근세포에서 PTH의 긍정적인 수축 효과는 PTH1R 및 관련 G-단백질에 의해 매개되며, 이는 세포내 칼슘을 증가시키는 L-형 칼슘 채널의 후속 활성화와 관련이 있습니다. 증가시키는 신호특히 심장의 동방결절에서 심박조율기 전류가 흐르고 있습니다.{0}}PTH/PTHrP 시스템의 칼슘 조절 특성과 많은 심장 질환 과정에서 선천 면역계 요소의 과활성화와 함께 칼슘 조절 장애를 요약하면 칼슘 조절 호르몬의 추정되는 심장 보호 기능이 있다고 가정할 수 있습니다. 심장 근육 기능의 회복에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

칼슘 조절 호르몬과 심장에서 과활성화된 선천성 면역 반응

다양한 칼슘 조절 인자 중에서 PTHrP가 가장 흥미로운 후보 분자로 보인다. PTH와 달리 PTHrP는 부갑상선에서 분비되지 않습니다. 그러나 생리학적 및 병리학적 조건에서 다양한 세포 유형에서 발현 및 분비되며 대부분 측분비 또는 자가분비 방식으로 작용하는 것으로 여겨집니다.50 PTHrP의 생리적 기능은 완전히 이해되지 않았지만 1차 분자 메커니즘 그 작용은 적어도 부분적으로 PTH와 유사합니다. 두 호르몬 모두 PTH1R의 리간드를 활성화하기 때문입니다.51 발현에서 정점에 이르는 신호 전달 경로의 개시와 함께 아데닐 사이클라제와 포스포리파제 C를 모두 활성화할 수 있는 G-단백질 결합 수용체입니다. 다양한 표적 유전자의 PTHrP 매개 활성화는 소포체에서 칼슘 방출을 시작하는 이노시톨 1,4,{9}}삼인산(IP3)의 형성을 초래합니다. PTHrP는 심장 조직에서 발현되는 유일한 칼슘 조절 호르몬입니다. PTHrP 단백질은 발달 중인 사람과 성인의 심장 모두에서 검출되었습니다.{12}} 보다 구체적으로 말하면 발현은 내피 세포와atrial myocytes.55 그러나 심실 심근세포에서도 검출되었습니다.56기능적으로 PTHrP는 혈관긴장도(따라서 혈압), 크로노트로피, 수축기 조절에 참여하는 기계민감성 조절 분자로 작용하여 PTHrP를 내분비 심장보호 "컨디셔닝 모방체"로 개념화하는 것으로 제안되었습니다.{ {1}}실제로, 그 발현은 허혈성 손상56 및 울혈성 심부전54,54에서 유도되는 것으로 나타났고, 쥐와 돼지에서 기절한 심근의 수축 기능은 재조합 PTHrP의 투여에서 개선되었습니다.58 유사하게, PTHrP는 성인의 수축 반응성을 개선했습니다. 쥐 심근세포.59이전에 보여진 바와 같이, 많은 심장 질환의 염증 성분은 적어도 부분적으로는 칼슘 항상성의 조절 장애에 대한 책임이 있으며, 이는 적응 급성 반응이 수축 기능을 회복하기 위한 PTHrP의 유도를 포함할 수 있다고 추측하고 싶게 만듭니다. 심근 세포의.

이 가설을 뒷받침하는 증거는 무엇입니까? LPS에 의해 유도된 면역계 활성화는 전염증성 사이토카인, TNF- 및 IL{2}}의 국소 발현 증가 후 심장을 포함한 다양한 기관에서 PTHrP의 mRNA를 유도하는 것으로 나타났습니다. 이들 사이토카인의 국소 측분비 또는 자가분비 작용이 숙주 반응 동안 유도성 PTHrP 발현에 책임이 있을 수 있다고 제안되었습니다.60 사이토카인에 의해 유도된 PTHrP 과발현의 또 다른 예는 마우스 메산지움 세포에서 입증되었습니다. PTHrP가 cyclooxygenase의 상향 조절을 포함하는 음성 피드백 루프 메커니즘을 통해 생존 인자로 작용할 수 있다고 제안되었습니다-2.61 또한 PTHrP 유전자 발현은 주요 핵 수용체인 NF-에 의해 활성화될 수 있습니다 DAMP의 다양한 다운스트림 효과를 조정합니다. 따라서, 두 개의 별개의 PTHrP 유전자 프로모터 중 하나인 P2가 NF- 결합 부위를 포함하는 것으로 나타났습니다. 염색질 면역침전 분석은 P2 프로모터에 대한 NF-의 p50 및 c-Rel 서브유닛의 생체내 결합을 확인하는 반면, 유전자 리포터 접근법은 NF-에 의해 구동되는 PTHrP.62A 공통 모티프의 P2 프로모터 상향조절을 입증했습니다. 전사 유전자 활성화/억제에서 정점을 이루는 신호 전달 경로는 일반적으로 음성 피드백 루프에 의해 조절되는 엄격하게 제한된 시간 창입니다. 정상 세포 생리학에 해로운 영향. 심장에서 PTHrP 발현의 면역 매개 상향 조절은 이러한 일시적인 패턴을 따르는 것으로 보입니다. 예를 들어, PTHrP mRNA 수준은 내독소 주입 후 1-2시간 후에 최고조에 달하고 이후 기준 수준으로 되돌아갑니다.60 게다가, PTHrP도 유사하게 수명이 짧습니다. 50 이 모든 데이터는 심장 병리에 대한 선천성 면역 과잉 활성의 결과 중 하나가 PTHrP 발현의 유도가 다양한 면역 조절제의 해로운 영향을 제한하는 세포 내 효과의 스펙트럼을 유발할 수 있다는 가설을 지지합니다. 칼슘 항상성에 대한 PAMP 및 DAMP로 작용하여 심근세포의 수축 특성을 복원합니다. 로 인한 것이라고도 제안할 수 있다.PTHrP-개시 신호 캐스케이드의 특정 시간 패턴에 대해, 이러한 심장 보호 효과는 면역 주도 심장 병리의 초기(급성) 단계에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이 가설을 뒷받침하는 풍부한 데이터를 고려할 때, 심부전의 면역 유발 합병증의 예방 및/또는 치료를 위해 칼슘 조절 인자를 사용하는 새로운 치료 접근법의 개발에 도움이 될 수 있는 더 엄격한 연구가 확실히 가치가 있습니다.