암 관련 피로: 메커니즘, 위험 요인 및 치료

연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

추상적인

피로암과 그 치료의 가장 흔하고 고통스러운 부작용 중 하나이며그렇지 않으면 건강한 생존자에서 치료 완료 후 수년 동안 지속될 수 있습니다.암 관련 피로삶의 질 모든 측면에서 혼란을 야기하고 생존 감소의 위험 요소가 될 수 있습니다. 암 환자의 피로의 유병률과 경과는 잘 특성화되어 있으며 근본적인 생물학적 메커니즘에 대한 이해가 증가하고 있습니다. 염증은 암 관련 피로의 주요 생물학적 경로로 부상했으며, 연구에서는 치료 전, 치료 중, 특히 치료 후 염증과 피로 마커 간의 연관성을 문서화했습니다. 질병이나 치료 관련 특성으로 설명되지 않는 암 관련 피로의 경험에는 상당한 다양성이 있으며, 이는 숙주 요인이 이 증상의 발달 및 지속에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 실제로, 종적 연구는 유전적, 생물학적, 심리사회적, 행동적 위험 요인을 확인하기 시작했습니다.암 관련 피로. 암 관련 피로의 다인성 특성을 감안할 때, 신체 활동, 심리사회적, 심신 및 약리학적 치료를 포함한 다양한 개입 접근법이 무작위 대조 시험에서 조사되었습니다. 현재 피로 치료에 대한 표준은 없지만 이러한 접근 방식 중 몇 가지가 유익한 효과를 보여 환자에게 권장할 수 있습니다. 이 보고서는 메커니즘, 위험 요소 및 중재에 대한 최신 과학 검토를 제공합니다.암 관련 피로, 피로한 환자를 대상으로 한 최근의 종단 연구 및 무작위 시험에 초점을 맞춥니다.

키워드:암 관련 피로

소개

암 관련 피로의 유병률과 부정적인 영향에도 불구하고 이 증상은 과소 보고되고 있습니다.환자에 의해 그리고 임상의에 의해 과소 치료18. 피로의 평가 및 관리에 대한 장벽 중 하나는 이 증상의 기본 메커니즘, 위험 요인 및 효과적인 치료법에 대한 정보가 부족할 수 있다는 것입니다. 이 리뷰는 주요 경로로서의 염증에 초점을 맞춰 암 관련 피로의 기초가 되는 생물학적 메커니즘에 대한 최근 연구를 요약할 것입니다. 또한 증가하는 증거에 따르면 특정 환자만이 심각하고 지속적인 피로의 위험이 있음을 시사하므로 피로에 대한 위험 요소를 조사할 것입니다. 잠재적 위험 요인의 식별은 치료 중 및 치료 후 피로에 대한 치료 전 위험 요소를 평가하는 최근 종단 연구에 의해 촉진되었습니다. 마지막으로 신체 활동, 심리사회적, 심신적 접근, 약리학적 접근을 포함한 암 관련 피로에 대한 중재를 검토합니다. 여기서 초점은 피로를 구체적으로 대상으로 하는 무작위 대조 시험, 특히 피로 환자를 등록한 시험에 있습니다.

암 관련 피로 메커니즘

암 환자의 피로는 다인성이며 다양한 인구통계학적, 의학적, 심리사회적, 행동적 및 생물학적 요인의 영향을 받을 수 있습니다. 인구 통계학적 요인의 측면에서 일부 보고서에서는 결혼 ​​여부와 소득이 암 관련 피로와 관련이 있으며, 가구 소득이 낮은 미혼 환자가 피로 수준이 더 높은 것으로 보고했습니다6, 19. 이는 상황적 요인(예: 도구적, 정서적 지원을 제공할 수 있는 파트너)가 이 증상의 경험에 영향을 미칠 수 있습니다. 다른 잠재적인 기여 요인으로는 의학적 동반 질환, 약물, 영양 문제, 신체 상태 저하, 기분 장애, 신체 증상 등이 있습니다20. 그러나 피로는 건강하고 이러한 기여 요인이 거의 없는 환자에게서 종종 발생하며, 이는 다른 과정도 작용할 수 있음을 시사합니다. 참고로, 치료 관련 요인(예: 치료 유형, 용량-강도)은 특히 치료 후 기간에 피로와 일관되게 연관되지 않습니다.

CRF의 다양한 생물학적 메커니즘은 지난 20년 동안 제안되고 조사되었습니다21, 22. 여기에는 빈혈, 사이토카인 조절장애, 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 조절장애, 5가지 하이드록시트립토판(5-HT) 신경전달물질 조절장애가 포함됩니다. , 그리고 무엇보다도 아데노신 삼인산 및 근육 대사의 변경. 현재까지 가장 실증적인 관심과 지지를 얻은 메커니즘은 전염증성 사이토카인에 초점을 맞춘 사이토카인 조절 장애입니다.

염증 및 암 관련 피로

염증 과정이 암 관련 피로의 병인과 관련될 수 있다는 가능성은 신경 면역 신호에 대한 기초 연구에서 비롯됩니다. 이 작업은 말초 염증성 사이토카인이 중추 신경계에 신호를 보내 신경 과정의 변경을 통해 피로 및 기타 행동 변화의 증상을 생성할 수 있음을 입증했습니다23, 24(Box 2). 암 맥락에서 연구자들은 종양과 종양을 근절하는 데 사용되는 치료법이 전염증성 사이토카인 네트워크를 활성화하여 중추 신경계에서 사이토카인 신호 전달을 통해 피로 증상을 유발할 수 있다고 제안했습니다. 치료 전 기간에는 종양 자체가 전염증성 사이토카인28, 29의 원인이 될 수 있는 반면, 치료 중에는 방사선이나 화학요법으로 인한 조직 손상에 대한 반응으로 사이토카인이 생성될 수 있습니다28, 30. 염증 반응은 치료 완료 후에도 오래 지속될 수 있습니다. 숙주가 지속적인 병인과 항상성의 변화를 다루려고 하기 때문입니다. 참고로 암과 그 치료 이외의 요인은 심리적, 행동적, 생물학적 위험을 포함한 염증 활동에 영향을 미칠 수 있습니다.

요인. 여기에서는 암 치료 전, 치료 중, 치료 후 환자의 염증과 피로 사이의 연관성을 조사한 인간 연구를 고려합니다. 이러한 연구에서는 염증 유발 사이토카인 IL-1, TNF- 및 IL-6의 순환 농도를 비롯한 다양한 염증 마커와 IL-1을 포함한 이들의 활성 마커를 조사했습니다. 수용체 길항제(IL-1RA), 가용성 TNF 수용체(sTNFR), 가용성 IL-6 수용체(sIL-6R) 및 C 반응성 단백질(CRP). 암과 관련된 피로와 관련된 다른 생물학적 시스템의 변화도 다룰 것입니다.

암 치료 전 염증과 피로

소수의 연구에서 치료 전 염증과 피로 사이의 연관성을 조사했습니다. 새로 진단된 급성 골수성 백혈병 또는 골수이형성 증후군 환자에서 여러 염증 표지자의 수치가 피로 증상과 상관관계가 있었습니다31. 유사한 결과가 수술 전에 평가된 난소암 환자를 대상으로 수행된 연구에서 나타났으며, 이는 IL{1}}의 혈장 농도와 피로 사이에 긍정적인 연관성을 발견했습니다. 수술을 받은 사람들은 "피로된" 것으로 분류된 사람들에서 CRP의 높은 수준을 찾지 못했습니다34. 작고 국소화된 유방 종양이 피로 증상을 유발하기에 충분한 전신 사이토카인 농도 상승을 일으키지 않을 수 있습니다. 화학 요법 전에 평가된 유방암 환자를 대상으로 수행된 또 다른 최근 연구에서는 피로가 CRP35의 상승과 관련이 있음을 발견했습니다. 그러나 이 연구에서 대부분의 환자는 염증 반응을 유발하는 것으로 알려진 수술 후 평가되었습니다.

암 치료 중 염증과 피로

방사선 요법과 화학요법은 암 치료의 가장 일반적인 두 가지 유형이며 둘 다 피로의 증가36 및 특정 염증 마커의 상승과 관련이 있습니다. 치료. 치료를 받는 환자를 대상으로 수행된 초기 보고서는 연구 방법의 제약(사이토카인 수준을 감지하기 위한 비표준 측정 사용 포함)과 사이토카인 수준과 피로 사이의 횡단면 연관성에 초점을 맞추기 때문에 상충될 수 있습니다39-42. 그러나 시간 경과에 따른 모델 변경을 위해 혼합 모델 분석을 사용하는 보다 최근의 보고서는 더 긍정적인 결과를 산출했습니다. 초기 유방암 또는 전립선암으로 방사선 치료를 받는 환자에 대한 연구에서 염증성 표지자 CRP 및 IL{9}} 수용체 길항제의 혈청 수치 증가가 피로 증가와 관련이 있음을 발견했습니다43. 유사하게, 화학요법을 받는 유방암 환자 중 IL{11}}의 변화는 치료 과정에 따른 피로의 변화와 관련이 있었습니다44. Wang과 동료들은 국소 진행성 결장직장암, 식도암, 비소세포폐암에 대해 방사선 및 화학요법 병용 요법을 받는 환자의 질병 증상과 염증 표지자를 집중적으로 조사했습니다. 피로 및 기타 두드러진 질병 증상. 급성 골수성 백혈병 및 골수이형성 증후군에 대해 동종 조혈모세포 이식(고용량 화학요법 포함)을 받은 개인에 대한 연구에서도 유사한 효과가 나타났습니다.

암 생존자의 염증 및 치료 후 피로

피로는 일반적으로 암 치료 후 1년이 지나면 완화되지만 암 생존자의 약 20-30%가 치료 후 5-10년 이상 지속될 수 있는 지속적인 피로를 보고합니다8. 우리 그룹은 염증의 순환 마커의 상승48, 49 및 LPS 자극 후 단핵구에 의한 세포 내 사이토카인 생산 증가를 포함하여 지속적인 치료 후 피로를 가진 유방암 생존자 사이의 전염증성 사이토카인 네트워크의 일관된 변경을 문서화했습니다. 우리는 더 최근에 치료 후 1개월 이내에 유방암 생존자에서 TNF 활성의 다운스트림 마커인 가용성 TNF 수용체 유형 II(sTNF RII)의 피로와 혈장 수준 상승 사이의 연관성을 보여주었습니다. 이 연관성은 화학요법으로 치료받은 여성에서 특히 강력했습니다51.

이러한 발견은 유방암 생존자의 더 큰 샘플에서 복제되었습니다. 예를 들어, Alexander et al. 비피로 대조군(n=104)에 비해 암 관련 피로(n=60)에 대한 엄격한 기준을 충족하는 유방암 생존자에서 CRP의 유의한 상승을 발견했습니다52. CRP의 평균 수치는 피로한 생존자 중 3.91 mg/dL로(비피로 그룹에서 2.74), 낮은 등급의 염증을 나타냅니다. 633명의 유방암 생존자 표본에서 CRP가 높을수록 피로, 연령, 인종, 폐경기 상태, 항우울제/불안 완화제 사용, 의학적 동반 질환 및 BMI53에 대한 통제로 분류될 확률이 증가했습니다. 299명의 유방암 생존자의 표본에서 Orre et al. 연령, BMI, 우울 증상, 수면 장애, 약물 사용 및 자가 평가된 건강을 통제한 후에도 유의미하게 남아 있는 CRP와 피로 사이의 긍정적인 연관성을 발견했습니다54. 이 그룹은 또한 염증성

고환암의 장기 생존자의 마커 및 피로55. 치료 완료 후 염증과 피로 간의 연관성을 조사하기 위한 몇 안 되는 종단 연구 중 하나에서 Schrepf et al. IL-6의 감소는 치료 완료 후 1년 동안 난소암 환자의 피로 감소와 상관관계가 있음을 발견했습니다56.

최근 여러 연구에서 피로하지 않은 생존자와 비교하여 지속적인 피로가 있는 유방암 생존자의 백혈구에 대한 게놈 전체 발현 분석을 수행하여 암 관련 피로의 분자 기반을 조사했습니다. 우리 그룹이 수행한 연구는 염증 관련 유전자, 특히 전염증성 NF-κB 전사 조절 경로에 반응하는 유전자의 전사에 초점을 맞췄습니다. 결과에 따르면 지속적인 피로가 있는 유방암 생존자들은 전염증성 사이토카인 및 면역학적 활성화의 다른 매개체를 코딩하는 유전자의 발현이 증가된 것으로 나타났습니다. 또한, 프로모터 기반 생물정보학 분석은 피로한 유방암 생존자의 백혈구에서 염증성 NF-κB/Rel 전사 인자의 증가된 활성을 나타내었으며, 이는 염증 관련 유전자의 발현에서 관찰된 차이를 구조화할 수 있습니다. 대조적으로 Landmark-Hoyvik et al. 피로한 유방암 생존자들은 혈장 또는 B 세포 경로에 관련된 유전자의 발현이 변경된 것으로 나타났습니다58. 유전자 발현 프로파일링은 또한 전립선암 환자의 피로와 관련된 유전자 전사체를 식별하는 데 사용되었으며 피로한 환자에서 염증 관련 유전자의 발현 증가에 대한 일부 예비 증거가 있습니다59, 60.

세포 면역, 잠복 바이러스 재활성화 및 피로

암 치료는 세포 면역계61, 62에서 확연하고 장기적인 변화를 일으킬 수 있으며, 이는 염증 활동의 변화와 피로의 관련 증상의 기초가 될 수 있습니다. 우리 그룹은 염증 과정과 상관관계가 있는 지속적인 피로를 가진 유방암 생존자의 T 세포 집단 및 골수성 수지상 세포의 변화를 문서화했습니다. 이러한 효과가 일관되게 복제되지는 않았지만 피로한 유방암 생존자 사이의 숫자52, 58. 이 분야의 몇 안 되는 종단 연구 중 하나는 치료 후 기간 동안 증가된 백혈구 수가 유방암 생존자의 2-3년 추적 조사에 걸쳐 지속적인 피로를 예측한다는 것을 발견했습니다65.

암 환자의 염증 과정 및 피로 증가에 대한 또 다른 잠재적 설명은 잠복 헤르페스바이러스66, 67의 재활성화입니다. 치료 전에 유방암 환자를 대상으로 수행한 최근 연구에 따르면 증가된 거대 세포 바이러스(CMV) 항체 역가가 피로할 가능성이 더 큰 것으로 나타났습니다. , 뿐만 아니라 더 높은 수준의 CRP68. 화학 요법과 같은 암 치료는 바이러스 재활성화 및 염증 마커69의 관련 증가를 촉진하며 이는 피로 및 기타 행동 증상뿐만 아니라 면역 조절 및 회복에 장기적인 영향을 미칠 수 있습니다.

신경 내분비 변화 및 암 관련 피로

시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 조절 장애 및 피로

HPA 축의 변경은 직접적으로 또는 염증 과정에 대한 영향을 통해 암 관련 피로의 기본 메커니즘으로 제안되었습니다. HPA 축은 사이토카인 생성의 중요한 조절자이며 강력한 항염 효과가 있습니다70. 이러한 효과는 글루코코르티코이드 생산의 변경(조절 장애 일주기 프로파일 포함) 및/또는 호르몬 결찰에 대한 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 감수성 감소를 통해 발생할 수 있습니다. 예비 증거는 암 관련 피로가 있는 환자에서 두 경로 모두의 변경을 시사합니다. 코티솔 생산의 관점에서, 지속적인 피로가 있는 유방암 생존자는 주간 코티솔 기울기의 변화를 나타내며, 피로하지 않은 대조군에 비해 저녁 코티솔 수치가 높아졌습니다72. 피로한 유방암 생존자는 또한 자극된 사이토카인 생성의 상승과 상관관계가 있고 상승된 염증 활성의 기초가 될 수 있는 심리적 스트레스73에 대한 무딘 코티솔 반응을 보여줍니다. 그러나 연구에서는 치료 후 피로가 있는 유방암 생존자에서 일일 총 코티솔 생산 또는 24-시간 비뇨중 코티솔의 변화를 보여주지 않았습니다.52, 72 난소암 환자에서 저녁 코티솔 수치가 높고 코티솔 변동성이 감소합니다 치료 시작 전 피로와 관련이 있고74, 다음 해에 코르티솔 프로필의 정상화는 피로 감소와 관련이 있습니다56. 글루코코르티코이드 수용체 민감성 측면에서, 피로한 유방암 생존자의 백혈구의 게놈 전체 전사 프로파일링은 글루코코르티코이드 수용체에 대한 반응 요소를 갖는 유전자의 현저한 하향 조절을 보여주었으며, 이는 기능적 GR 내성 상태를 시사한다. 감소된 GR 민감도는 피로한 생존자에서 관찰된 NF-κB의 강장성 상향 조절에 기여할 수 있으며, 이는 GR 둔감화와 암이 아닌 집단의 NF-κB 활성 증가를 연결하는 연구와 일치합니다.

자율 신경계 조절 장애 및 피로

예비 보고서에 따르면 자율 신경계의 변화도 암 관련 피로와 관련이 있을 수 있습니다. 유방암 생존자를 대상으로 한 연구에서 피로는 휴식 시와 심리적 도전에 대한 반응으로 노르에피네프린 수치 상승(교감 신경 활동 증가) 및 심박수 변동성 감소(부교감 신경 활동 감소)와 관련이 있었습니다. 우리는 최근 피로 상승의 위험이 높은 폐경 전 유방암 생존자 샘플에서 암 관련 피로와 휴식 시 HRV 감소 사이의 연관성을 복제했습니다. HPA 축과 마찬가지로 자율 신경계는 면역 및 염증 과정79을 조절하여 암 관련 피로에 대한 영향을 중재할 수 있습니다. 일반적으로 교감 신경계의 활동은 염증 활동의 증가와 관련이 있는 반면 부교감 신경계의 활동은 염증 활동의 감소와 관련이 있습니다. 그러나 염증은 폐경 전 유방암 생존자 샘플에서 낮은 HRV와 피로 사이의 연관성을 매개하지 않았으며, 이는 다른 경로도 관련이 있을 수 있음을 시사합니다.

생물학적 메커니즘 요약

전반적으로 암 환자와 생존자를 대상으로 수행한 연구 결과는 염증 과정이 치료 중 및 특히 치료 후 피로에 기여한다는 가설을 뒷받침합니다. 염증과 피로 사이의 연관성은 유방암 생존자에게서 주로 문서화되었지만 비슷한 효과가 난소암 및 고환암 생존자에게서 관찰되었습니다. 중요하게도, 이 분야의 대부분의 연구는 나이와 BMI를 포함한 잠재적인 생체 행동 교란을 통제했으며, 이는 염증과 피로 사이의 연관성이 이러한 요인에 의해 주도되지 않는다는 것을 나타냅니다. 결과는 완전히 균일하지 않으며 모든 환자 그룹80, 피로의 모든 측면55, 81 또는 모든 염증 표지자51, 54에서 연관성이 발견되지 않았습니다. 연구 전반에 걸쳐 불일치는 암 관련 정의 및 평가의 차이로 인한 것일 수 있습니다. 피로, 질병 및 치료 관련 특성, 면역학적 평가 유형(및 품질). 전염증성 사이토카인 네트워크의 다른 구성 요소는 암 궤적의 다른 단계에서 다른 환자 그룹에서 피로의 다른 측면과 연관될 수 있습니다. 따라서 유효하고 신뢰할 수 있는 측정 기술을 사용하여 피로의 주요 차원뿐만 아니라 사이토카인 네트워크의 주요 구성 요소를 평가하는 것이 중요합니다. 참고로, 이 문헌에서 가장 일관된 발견 중 하나는 CRP와 치료 후 피로 간의 연관성입니다. 아마도 CRP가 많은 임상 실험실에서 일상적으로 분석되기 때문일 것입니다(따라서 염증의 다른 마커보다 더 안정적으로 측정될 수 있음). 치료의 효과는 이때 해결되었습니다.

연구에서는 또한 백혈구 하위 집합의 변화, 잠복 헤르페스 바이러스의 재활성화, 조절되지 않은 코르티솔 리듬, 글루코코르티코이드 수용체 민감도 감소, 자율 신경계의 변화를 포함하여 암 관련 피로와 면역 및 신경 내분비 시스템의 변화 사이의 연관성을 문서화했습니다. 이러한 시스템은 염증과 밀접하게 연결되어 있으며 상승된 염증 활동을 시작하거나 유지함으로써 피로에 영향을 줄 수 있습니다. 또한 이러한 시스템의 변화는 피로에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 이 시점에서 이러한 시스템의 활동은 일반적으로 피로와 동시에 측정되기 때문에 이러한 변화가 암 관련 피로의 발달 및 지속에 인과 관계 역할을 하는지 여부는 불분명합니다. 또한 대부분의 연구가 치료 후 생존자에 초점을 맞추기 때문에 피로와 관련된 변화가 암 치료(예: 세포 면역 체계에 대한 화학 요법 효과)에 의해 유발되었는지 아니면 암 진단 및 치료 이전에 존재했을 수 있는지 여부가 불분명합니다. . 예를 들어, 전쟁 지역에 배치된 군인을 대상으로 수행한 최근의 전향적 연구에서는 배치 전 수준의 GR 민감도가 배치 후 피로의 발달을 예측한다는 사실을 발견했습니다82. 유사하게, GR 민감도 및 기타 생물학적 시스템의 암 전 변화가 아래에서 논의되는 위험 요소와 비교하여 암 관련 피로의 위험 요소로 작용할 수 있습니다. 피로의 시작과 지속, 그리고 이를 통해 발생하는 기전에서 신경내분비 및 면역 변화의 역할을 결정하기 위해서는 전향적, 종단적 연구가 필요합니다.

암 관련 피로의 위험 요소

앞서 언급했듯이 피로는 일반적으로 암 치료 중에 증가하고 치료 완료 후 1년이 지나면 개선됩니다. 그러나 치료 전, 치료 중, 치료 후 피로 경험에 상당한 변동이 있으며19, 83 특정 개인이 이 장애 증상에 대한 특별한 위험이 있을 수 있음을 시사합니다. 참고로, 치료에 대한 염증 반응에는 가변성이 있으며, 이는 피로의 가변성과 상관관계가 있습니다(예:43). 지난 몇 년 동안 암 관련 피로, 특히 암 치료 후 몇 달 또는 몇 년 동안 지속되는 피로에 대한 위험 요인을 조사하기 위한 종단 연구가 시작되었습니다. 이 분야의 연구는 주로 인구통계학적, 의학적, 행동적, 심리사회적 예측인자에 초점을 맞추었지만 유전적 위험 요인에 대한 관심이 커지고 있습니다. 이러한 요인의 식별은 이 증상에 대한 이해를 높이고 취약한 환자의 식별 및 치료를 개선하는 데 중요합니다. 이 섹션에서는 증가하는 문헌을 검토하고 이러한 요인이 피로에 영향을 미칠 수 있는 경로를 제안합니다.

유전적 위험 요인

염증이 암 관련 피로의 시작과 지속에 중요한 역할을 한다는 증거가 증가함에 따라 연구자들은 암 환경에서 피로에 대한 잠재적인 위험 요소로서 전염증성 사이토카인 활성에 영향을 미치는 유전적 요소를 조사하기 시작했습니다. 이러한 연구의 대부분은 IL1B, IL6 및 TNF를 포함한 염증 관련 유전자의 단일 염기 다형성(SNP)에 초점을 맞춘 후보 유전자 접근법을 사용했습니다. 이러한 유전자의 변이가 치료 중 및 치료 후 암 관련 피로와 관련이 있다는 예비 증거가 있습니다. 방사선 요법을 받는 환자를 대상으로 한 종단 연구에서 TNFA 및 IL6의 다형성은 치료 완료 전, 치료 중, 치료 완료 후 4개월 동안 피로 증가와 관련이 있었습니다.84, 85 소규모 종단 연구에서 TNFA 및 IL6의 다형성도 피로 증가와 관련이 있었습니다. 안드로겐 박탈 요법을 받는 전립선암 환자의{10}}.

암 인구를 대상으로 한 횡단면 연구에서도 비슷한 결과가 나왔습니다. 폐암 환자를 대상으로 수행된 2개의 대규모 연구에서 IL8의 다형성은 치료 시작 전 피로 증가와 관련이 있는 반면87, IL1B 및 IL1RN의 다형성은 치료 후 피로와 관련이 있었습니다88. 유방암 생존자를 대상으로 수행된 연구에서 TNFA, IL6, IL1B의 다형성은 피로도 증가89, 90와 관련이 있지만 이러한 결과가 일관되게 재현되지는 않았습니다91. 참고로, 염증 관련 유전자의 다형성은 다른 환자 집단92, 93 및 암 간병인85의 피로와 관련이 있으며, 이는 염증 촉진 유전자가 피로 증상의 일반적인 위험 인자로 작용할 수 있음을 시사합니다. 전반적으로 이 분야의 연구는 염증 과정이 암 관련 피로에 중요하다는 가설을 뒷받침하고 특정 사이토카인 유전적 변이가 이 증상의 위험을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 그러나 이 작업의 대부분은 비교적 작은 샘플에서 수행되었으며 복제가 필요합니다. 또한 게놈 전체 스캔은 염증 또는 기타 시스템과 관련된 피로에 대한 다른 유전적 위험 요소를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다21.

심리적 및 생물학적 위험 요인

치료 전 피로

여러 연구에서 치료 후 피로에 대한 가장 강력하고 일관된 예측 변수는 치료 전 피로입니다. 방사선 및/또는 화학요법 전에 더 높은 수준의 피로를 보고한 환자는 또한 치료 완료 직후94, 다음 연도35, 95, 96년 및 최대 2.5년 후97에 걸쳐 피로가 증가했다고 보고합니다. 여러 예측 변수를 비교한 연구에서 치료 전 피로는 치료 후 기간의 피로에 대한 가장 강력한 예측은 아니더라도 가장 강력한 것으로 나타났습니다35, 95. 함께 이러한 결과는 생물학적, 심리적 또는 행동 조절 장애가 무엇이든 기여한다는 것을 시사합니다. 암 관련 피로는 치료 시작 전에 나타날 수 있습니다.

우울증

피로와 우울증은 암 인구에서 강한 상관관계가 있기 때문에 우울증은 암 관련 피로의 위험 인자로서 특히 중요합니다. 이 두 구조 간의 연관은 복잡합니다. 피로는 우울증의 증상이지만 사회적, 직업적, 여가 활동의 방해로 인해 우울한 기분을 유발할 수도 있습니다. 인과관계를 풀기보다는 기분 장애가 피로의 시작과 지속을 예측하고 따라서 취약한 환자를 식별하는 데 사용할 수 있는지 여부를 조사하는 것이 더 유익할 수 있습니다. 실제로, 치료 전 우울증과 불안이 치료 전, 치료 중 및 치료 후 암 관련 피로를 예측한다는 여러 종단 연구의 증거가 있습니다. 치료 전 피로, 따라서 기존의 피로와 우울증의 독립적인 기여는 완전히 명확하지 않습니다. 주요 우울 장애의 병력(및 암 진단 이전의 정신 문제 치료)도 여러 보고서에서 치료 후 피로를 예측했으며65, 100 치료 완료 후 최대 42개월까지 효과가 관찰되었습니다. 따라서 정신 질환의 병력이 있는 환자와 암 진단 및 치료 개시의 급성기에 고통이 고조된 환자는 치료 후 지속적인 피로의 위험이 있는 것으로 보입니다.

수면 장애

우울한 기분과 마찬가지로 수면 장애는 암 인구의 피로와 밀접한 상관관계가 있으며, 연구자들은 수면 문제가 주간 피로 증상에 기여할 수 있다고 가정했습니다102. 실제로, 방사선 요법을 받고 있는 유방암 및 전립선암 환자를 대상으로 수행된 연구에 따르면 치료 전 수면 장애가 치료 완료 전, 치료 중, 치료 완료 후 최대 6개월 동안 더 높은 수준의 피로와 관련이 있는 것으로 나타났습니다83, 99. 화학 요법, 더 높은 수준의 수면 장애(액티그래피를 사용하여 객관적으로 평가)는 피로의 더 이른 후속 피크를 예측했습니다103. 참고로 피로는 이 연구에서 우울한 기분의 후속 상승을 예측했으며, 이는 암 치료의 초기 단계에서 이러한 증상 사이에 연쇄 효과가 있음을 시사합니다. 이러한 보고서를 종합하면 치료 후 기간에 대한 추가 연구가 필요하지만 수면 장애가 암 관련 피로의 위험 요소일 수 있음을 시사합니다. 암 생존자에 대한 연구에 따르면 환자가 충분한 수면을 취했다고 보고하더라도 피로가 지속될 수 있으며, 이는 다른 요인이 시간이 지남에 따라 피로 유지에 기여한다는 것을 나타냅니다.

신체 활동, 신체 상태 저하 및 체질량 지수

신체 활동 부족은 암 관련 피로와 관련이 있습니다. 더 피로한 환자는 일반적으로 낮은 수준의 신체 활동을 보고합니다. 실제로, 치료 후 피로가 있는 암 생존자들은 감소된 심폐 건강을 보여줍니다106. 그러나 활동, 컨디션 저하 및 피로 간의 시간적 연관성을 조사한 연구는 거의 없어 인과 관계를 결정하기 어렵습니다. 치료 완료 후 낮은 수준의 신체 활동이 유방암 생존자의 지속적인 피로를 예측한다는 종단 연구의 증거가 있습니다. 두 경우 모두 낮은 수준의 신체 활동과 심폐 건강의 관련 감소가 암 관련 피로의 발생 및/또는 지속에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 높은 체질량 지수(BMI)는 또한 피로와 관련이 있으며 초기 유방암 여성에 대한 종단 연구에서는 BMI가 치료 후 619개월 및 42개월 후 피로의 주요 예측 인자 중 하나임을 발견했습니다101. 체질량 지수는 또한 치료 후 유방암 생존자들에 대한 종단 연구에서 다른 위험 요소를 넘어 지속적인 피로를 예측했습니다65.

대처 및 평가

암 진단 및 치료에 대한 심리적 반응도 피로 증상에 영향을 줄 수 있습니다. 특히, "파국화"하는 경향, 또는 피로에 대한 부정적인 자기 진술 및 생각(예: 모든

피로와 관련하여 잘못될 수 있는 가능한 나쁜 일; 더 이상 피로를 참을 수 없을 것 같다) 유방암 환자를 대상으로 한 연구에서 치료 중108 및 치료 후 최대 42개월 동안100, 101 더 높은 수준의 피로와 관련이 있었습니다. 실제로, 재앙화는 이 보고서에서 피로가 지속적으로 상승하는 가장 강력한 예측인자 중 하나였습니다. 유사하게, 피로를 경험할 것으로 예상되는 환자는 암 수술 후 피로 증가를 보고할 가능성이 더 높습니다109. 따라서 암 궤적 초기에 환자의 부정적인 기대와 대처 전략은 치료 후 피로에 대한 위험을 증가시키는 것으로 보입니다.

기타 심리사회적 위험 요인

새로운 증거는 암 관련 피로에 대한 다른 심리적 위험 요소를 확인했습니다. 학대 및 방치 경험을 포함한 아동기 스트레스에 대한 노출은 유방암 생존자에 대한 단면 연구에서 피로 증가와 관련이 있습니다.110, 111 이러한 결과는 초기 생활 스트레스가 피로 위험112-114. 외로움은 또한 암 생존자(및 고령자)의 피로 증가와 관련이 있으며 시간이 지남에 따라 피로 증가를 예측합니다115.

요약 및 메커니즘

점점 더 많은 종단 연구에서 암 치료 중 및 후에 피로에 대한 위험 요소를 확인했습니다. 여기에는 유전적 위험 요인(염증 관련 유전자의 SNP), 심리사회적 요인(치료 전 피로, 우울증, 수면 장애, 대처 및 평가 과정의 역기능, 외로움, 초기 생활 스트레스), 생체 행동 요인(신체적 활동 부족, 높은 체격)이 포함됩니다. 질량 지수). 이러한 요인 중 상당수는 우울증, 수면 장애, 신체 활동 부족, 체질량 지수, 초기 생활 스트레스 및 외로움을 포함한 염증 과정과 관련이 있습니다. 이러한 위험 요소가 있는 개인은 진단 당시 이미 염증 활동이 증가하여 치료 전 피로의 ​​위험이 증가했을 수 있습니다. 또한 이러한 요인은 진단 및 치료에 대한 염증 반응을 증가시킬 수 있습니다. 실제로, 암이 아닌 샘플로 수행된 실험 연구에서 우울증의 병력과 초기 생애 스트레스가 있는 개인은 심리사회적 도전에 대해 과장된 염증 반응을 나타냅니다. 연구. 치료 중 피로의 위험을 증가시키는 요인(촉진 요인)과 치료 후 기간 동안 피로를 지속시키는 요인(영속 요인)을 구별하는 것도 유용할 수 있습니다. 지금까지 연구는 주로 치료 중 및 치료 직후 또는 치료 완료 후 몇 년 동안에 초점을 맞추었습니다. 치료 전부터 생존 기간까지 환자를 추적하는 종단적 연구는 급성 및 지속성 피로에 가장 중요한 요인을 밝힐 것입니다. 이것은 암 궤적의 여러 단계에서 개입을 위한 적절한 목표를 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

암 관련 피로 치료

암 치료 중 및 암 치료 후 암 관련 피로를 해결하기 위해 다양한 치료 접근법이 사용되었습니다. 실제로 최근 문헌 검토에 따르면 피로를 1차 또는 2차 결과로 포함하는 170개 이상의 중재 연구가 암 환자에서 수행되었습니다. 여기에는 신체 활동, 심리사회적, 심신 및 약리학적 개입이 포함됩니다. 아마도 암 관련 피로의 원인은 다인자적이며 여전히 잘 이해되지 않고 있기 때문에 현재 이 증상의 치료에 대한 "표준"이 없습니다. 그럼에도 불구하고 아래에 검토된 바와 같이 이러한 접근 방식 중 다수는 암 관련 피로를 줄이는 데 유익한 것으로 나타났습니다.

운동

암 관련 피로를 치료하기 위한 운동에 대한 무작위 대조 시험이 점점 늘어나고 있습니다. 이 문헌에 대한 최근의 한 메타 분석에서는 암 관련 피로에 대한 운동의 영향을 조사한 56건의 무작위 대조 시험을 확인했습니다118. 이 메타 분석의 결과에 따르면 평균 효과 크기는 -0.27로 운동이 대조군보다 피로 감소에 더 효과적이었습니다. 이러한 발견은 −{{1{12}}}}.30에서 −0.38119–123 범위의 효과 크기를 산출한 암 관련 피로에 대한 운동 중재의 다른 최근 메타 분석과 유사하여 중간 정도의 효과를 나타냅니다. . 피로에 대한 운동의 유익한 효과는 치료 중 및 치료 후에 환자를 대상으로 수행된 시험에서 관찰되었으며, 이는 운동이 질병 궤적의 여러 단계에서 도움이 될 수 있음을 나타냅니다. 치료 중 운동은 치료 관련 피로 증가를 완충할 수 있는 반면 운동은 치료 완료 후 환자의 피로를 감소시킬 수 있습니다121. 피로에 특히 유익한 운동은 무엇입니까? 메타 분석의 결과는 유산소 운동 요법이 암 관련 피로의 상당한 감소와 관련이 있음을 나타냅니다.118, 121. 저항 운동의 경우 혼합 효과가 더 많이 나타납니다.118, 122, 124. 다양한 유산소 운동 요법이 피로에 유익한 효과를 나타냈습니다 , 가정 기반 프로그램125에서 감독하는 실험실 기반 프로그램126에 이르기까지 다양합니다. ACSM(American College of Sports Medicine)의 가이드라인은 암 환자와 생존자가 일반 인구에 대한 권장 사항과 일치하여 매주 최소 150분의 중등도 유산소 활동에 참여할 것을 권장합니다127. 암 환자를 대상으로 한 운동 실험은 시간이 지남에 따라 복용량과 강도가 증가하는 보다 적당한 수준의 신체 활동으로 시작하는 경우가 많습니다. ACSM 가이드라인은 운동 내성과 특정 진단을 고려하여 개별 암 생존자에 맞게 운동을 조정해야 하며, 운동 강도를 안전하게 진행하고 부상을 피하기 위해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다고 추가로 권장합니다. 암 관련 피로에 대한 운동에 대한 문헌의 한 가지 중요한 한계는 피로 환자를 구체적으로 대상으로 한 연구가 부족하다는 것입니다. 이러한 시험은 일반적으로 피로를 지지하는 환자를 등록하지 않고 대신 다른 자격 기준을 충족하는 모든 환자를 대상으로 했습니다. 따라서 이러한 중재가 더 심한 피로를 가진 환자에게 실현 가능하거나 효과적인지 여부는 불분명합니다. 실제로 피로는 특히 암 생존자 사이에서 운동 중재에 참여하는 데 상당한 장벽이 될 수 있습니다128. 이러한 환자의 경우 다른 전략이 더 적절할 수 있습니다.

심리사회적 개입

암 환자와 생존자를 위한 심리사회적 중재에 관한 많은 문헌이 있으며129 이러한 시험 중 많은 수가 피로 측정을 포함했습니다. 1차 또는 2차 결과로 피로를 포함하는 심리사회적 중재 시도의 메타 분석은 대조군에 비해 피로의 감소를 보여주었으며 효과 크기 범위는 −{2}}.10에서 -0.30으로 나타났습니다. 중간 효과130-132. 신체 활동 중재와 관련하여 이러한 시험에서 나타난 보다 작은 효과 크기는 대부분이 스트레스를 줄이고 전반적인 삶의 질을 향상시키는 데 초점을 맞추고 피로를 주요 초점이나 결과로 포함하지 않았기 때문일 수 있습니다. 여기에서 우리는 피로한 환자를 등록한 것을 포함하여 암 관련 피로에 보다 명시적으로 초점을 맞춘 심리사회적 중재의 무작위 대조 시험을 검토합니다.

몇몇 중재는 암 치료를 받는 환자의 피로를 목표로 했습니다. 한 연구에서 화학요법을 시작하는 유방암 환자는 3-클리닉과 전화로 개별화된 피로 교육 및 지원 프로그램을 받았습니다133. 중재는 치료를 받는 대조군 참가자에서 관찰된 피로의 급격한 증가를 완충했지만 이 효과는 지속되지 않았습니다. 화학 요법을 받는 암 환자의 혼합 표본으로 수행된 또 다른 시험에서는 피로 ​​관련 생각과 행동에 초점을 맞춘 3- 세션 개별 중재가 일반적인 치료보다 치료 완료 1개월 후 피로 감소가 더 큰 것으로 나타났습니다134. 최면과 결합된 인지 행동 접근법은 방사선 치료를 받는 유방암 환자의 피로에 유익한 효과를 보였습니다. 특히 중재는 대조군에서 관찰된 피로 증가를 완충했습니다135.

치료 후 기간에 수행된 심리 교육적 중재도 피로에 유익한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 최근에 치료를 완료한 유방암 환자를 대상으로 한 다기관 무작위 대조 시험인 Moving Beyond Cancer Trial은 피로(신체 활동 모델링)에 대한 정보가 포함된 간단한 심리 교육 비디오가 통제136. 유사하게, 신체 활동을 포함하는 유방암 생존자를 위한 간단한 그룹 기반 심리 교육적 개입은 피로를 상당히 개선시켰습니다137. 지금까지 두 개의 심리사회적 중재 연구만이 시험 참여의 진입 기준으로 피로를 사용했습니다. 둘 다 중등도에서 중증의 피로를 보고한 암 생존자를 대상으로 수행되었습니다. Gielissen과 동료들은 피로한 암 생존자 112명을 개별 인지 행동 치료 또는 대기자 명단 통제에 무작위로 배정했습니다138. 치료는 피로에 대한 인지 기능 장애, 대처 능력 부족, 재발에 대한 두려움, 수면 및 활동 패턴의 조절 장애, 낮은 사회적 지지를 포함하여 지속적인 피로에 대한 영속 요인에 초점을 맞췄습니다. 그들은 장기간(1-4년) 추적 관찰139에 걸쳐 대조군에 비해 중재 그룹에서 피로가 유의하게 감소한다는 것을 발견했습니다. Yunet al. 273명의 피로한 암 생존자를 무작위로 12-NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 피로 가이드라인을 기반으로 하는 웹 기반 개별 맞춤 프로그램에 참여했습니다. 이 프로그램은 암과 관련된 피로뿐만 아니라 에너지 절약, 신체 활동, 수면 위생, 고통 관리, 영양 및 통증 조절에 대한 정보를 제공했습니다. 결과는 대조군에 비해 중재 그룹의 피로가 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다.

전반적으로 이러한 연구는 암 관련 피로에 대해 환자를 교육하고 피로 증상(신체 활동 포함)을 관리하기 위한 인지 및 행동 전략을 제공하는 것이 치료 중 및 치료 후 피로에 유익한 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 예비 증거는 또한 대면 및 웹 기반 치료 후 피로를 대상으로 하는 보다 집중적인 중재가 피로한 암 생존자에게 효과적일 수 있음을 나타냅니다.

심신 개입

암 환자들 사이에서 심신 접근법에 상당한 관심이 있으며 점점 더 많은 수의 무작위 시험이 이 모집단의 건강과 웰빙을 개선하기 위한 심신 중재의 효능을 평가했습니다141-143. 우리는 여기에서 침술, 마음챙김 명상, 요가, 바이오필드 요법의 시도를 포함하여 연구 참여를 위한 진입 기준으로 피로를 사용한 연구에 초점을 맞춥니다. 3건의 침술 시험은 중등도에서 중증의 화학 요법 후 피로를 가진 암 생존자를 대상으로 했습니다. 이 시험 중 가장 큰 규모의 시험은 302명의 환자를 6주간의 침술 또는 일반 치료에 무작위 배정했으며 침술 그룹의 피로도가 유의하게 개선되었습니다144. 이러한 결과는 이 그룹이 수행한 초기 파일럿 연구에서 실제 또는 가짜 지압과 비교하여 화학 요법 후 피로에 대한 침술의 유익한 효과를 확인한 결과와 일치합니다145. 그러나 화학 요법 후 피로가 있는 암 생존자를 대상으로 침술과 가짜 침술을 비교한 시험에서는 그룹 간의 차이가 관찰되지 않았습니다146.

마음챙김 명상의 유익한 효과에 대한 증가하는 문헌을 바탕으로 Van der Lee와 동료들은 심한 피로를 가진 암 생존자 100명을 9-마음챙김 기반 인지 요법 또는 대기자 명단 통제147 주간 프로그램에 무작위로 할당했습니다. 중재는 환자가 감정, 생각, 행동을 포함하여 잠재적으로 부적응적인 자동 반응을 인지하고 억제하도록 돕도록 설계되었으며 특히 암 관련 피로에 중점을 둡니다. 중재 그룹에 무작위 배정된 환자는 치료 후 피로가 유의하게 감소했으며 이는 6-개월의 추적 관찰 기간 동안 유지되었습니다. 우리 그룹은 지속적인 피로를 가진 유방암 생존자들을 위해 Iyengar 기반 요가 중재를 실시했습니다148. 12-주간 중재는 피로 회복을 위한 자세, 수동적 역전, 수동적 등굴을 포함하여 이 증상을 개선하는 데 효과적인 것으로 여겨지는 자세를 구체적으로 목표로 삼았습니다. 이 전문 요가 프로그램은 건강 교육 제어 조건에 비해 피로도가 크게 개선되었으며 염증 활동에도 유익한 영향을 미쳤습니다149. 마지막으로, 암 관련 피로에 대한 바이오필드 요법의 효능을 평가하는 연구에서 Jain과 동료들은 피로가 있는 유방암 생존자를 4-바이오필드 치유, 모의 치유 또는 대기자 명단 통제150 주간 프로그램에 무작위로 배정했습니다. 바이오필드 치유와 모의 치유 모두 대조군에 비해 피로도가 크게 감소했습니다. 암 관련 피로에 대한 심신 중재에 대한 문헌은 아직 매우 적지만 예비 연구 결과에 따르면 마음 챙김, 요가, 침술을 포함한 특정 접근 방식이 지속적인 피로가 있는 생존자에게 도움이 될 수 있습니다. 참고로 "진짜"와 "가짜" 접근 방식을 비교한 여러 연구에서는 피로에 대한 차등 효과를 찾지 못했습니다(둘 다 도움이 됨)146, 150, 이러한 시도에서 활성 제어 조건을 포함하는 것의 중요성을 강조합니다. 동일한 비판이 일반적으로 적극적인 통제 그룹을 포함하지 않는 심리 사회적 개입 및 신체 활동 개입에 적용될 수 있습니다. 긍정적인 효과를 나타내는 중재는 특히 피로를 목표로 하도록 설계되었으며 비특이적 접근은 덜 효과적일 수 있다는 점에 주목하는 것도 중요합니다151.

약리학적 중재

암 관련 피로의 치료를 위해 많은 약리학적 치료가 평가되었습니다. 2{11}}08에 발표된 이 문헌의 메타 분석에는 조혈 성장 인자(14개 연구), 프로게스테론 스테로이드(4개 연구), 메틸페니데이트(정신 자극제, 2개 연구)를 포함한 27개의 무작위 대조 시험이 포함되었습니다. ), 파록세틴(항우울제, 2건의 연구) 등이 있습니다152. 조혈 성장 인자 시험은 모두 빈혈 환자를 대상으로 수행되었으며 대부분이 화학 요법을 받고 있었습니다. 일반적으로 조혈제 치료는 화학요법으로 인한 빈혈로 인한 피로를 개선했습니다(에리트로포이에틴의 효과 크기 {{1{17}}}} -0.30, 다베포에틴의 효과 크기=-0.13). 메틸페니데이트는 또한 위약보다 피로를 더 많이 감소시켰지만(효과 크기=-0.30), 프로게스테론 스테로이드와 파록세틴은 그렇지 않았습니다. 또 다른 항우울제인 sertraline은 피로하거나 우울하지 않은 진행성 암 환자의 피로에 유익한 효과가 없었습니다153. 중등도에서 중증의 암 관련 피로 증상을 보고한 진행성 암 환자를 위한 덱사메타손의 최근 시험은 피로와 삶의 질에서 상당한 개선을 보여주었습니다154.

업데이트된 메타 분석에는 5건의 무작위 대조 정신 자극제 시험이 포함되었으며, 대부분은 진행성 질환 환자를 대상으로 수행되었으며 메틸페니데이트155를 사용했습니다. 전반적으로 결과는 정신 자극제가 위약보다 피로 개선에 더 효과적임을 시사했지만(효과 크기=−0.28), 5개 연구 중 1개만이 통계적으로 유의한 치료 효과를 나타냈다156. 더 많은 환자 샘플을 대상으로 수행된 두 개의 최근 연구에서는 피로 ​​개선에 대해 메틸페니데이트 대 위약에 대한 이점이 없음을 보여주었지만157, 158 하위 그룹 분석에서 메틸페니데이트는 심한 피로가 있는 환자와 진행성 질환이 있는 환자에게 효과적인 것으로 나타났습니다158. 또한 암페타민 기반의 각성제인 각성제인 모다피닐(modafinil)이 암 관련 피로의 잠재적 치료제로 관심을 받고 있습니다. 화학 요법을 받는 환자를 대상으로 한 대규모 다기관 시험에서는 기준선에서 심한 피로를 보고한 환자에서 모다피닐의 유익한 효과를 발견했지만 경증 또는 중등도의 피로를 가진 환자에서는 그렇지 않았습니다159.

암 관련 피로에 대한 염증성 근거를 제안하는 연구를 기반으로 소수의 소규모 II상 시험에서 항사이토카인 제제를 사용하여 진행된 암 환자의 피로를 치료했습니다. Monk와 동료들이 수행한 연구에서 에타너셉트(TNF-유인 수용체)를 받은 용량 집약적인 화학 요법을 받는 환자는 화학 요법만 받은 환자보다 피로가 유의하게 적었다고 보고했습니다160. 소규모의 비무작위 연구에서도 완화 치료 환경에서 피로에 대한 인플릭시맙(항TNF 항체)의 일부 이점이 나타났습니다161. 피로에 대한 항-TNF 제제의 유익한 효과는 건선162 및 우울증163을 포함한 염증 상태가 있는 환자에서도 관찰되었습니다. 암 관련 피로에 대한 다른 항염증제에 대한 시험이 진행 중이지만 다른 약제(예: 미노사이클린)의 효과는 결정되지 않았습니다. 피로를 치료하기 위한 보충제에 대한 관심에도 불구하고 암 환자에서 이러한 제제의 효능을 조사한 대조 시험은 거의 없습니다. 한 대규모 다중 사이트 시험에서는 대부분 치료를 받고 있는 피로 환자에 대한 L-카르니틴의 효과를 조사했습니다164. 4주간의 L-카르니틴이 위약보다 피로 개선에 더 효과적이라는 증거는 없었습니다. 대신 처리군과 대조군 모두 피로가 개선되었습니다. 대조적으로, 암 관련 피로가 있는 환자를 위한 미국산 인삼의 대규모 다중 시험은 특히 적극적인 암 치료를 받는 환자들에게 유익한 효과를 발견했습니다165.

전반적으로, 이 문헌은 조혈제가 화학요법 유발성 빈혈에 이차적으로 발생하는 피로 개선에 효과적일 수 있음을 시사한다. 그러나 대부분의 피로한 환자는 빈혈이 아니므로 이러한 제제는 특히 치료 후 기간에 암 관련 피로가 있는 대부분의 환자에게 유용하지 않을 것입니다. 현재까지 테스트된 다른 제제 중에서 메틸페니데이트가 가장 유망한 것으로 보이지만 결과가 상당히 혼합되어 있고 최근 두 가지 시험에서 피로에 대한 유익한 효과가 발견되지 않았습니다. 이러한 연구는 주로 진행성 암 환자에 초점을 맞추었기 때문에 적극적인 치료 후 질병이 없는 환자의 피로 관리에 정신 자극제의 사용에 대한 증거가 제한적입니다. 참고로, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제는 암 관련 피로에 유익한 효과가 없는 것으로 보이며, 이는 암 환자의 피로와 우울증의 구별을 지지하고 피로가 우울증의 유일한 부작용이 아님을 시사합니다. 미국산 인삼과 덱사메타손은 암과 관련된 피로를 치료할 가능성이 있지만 이러한 약제에 대한 더 많은 연구가 필요합니다.

개입 효과 메커니즘

위에서 검토한 문헌은 신체 활동, 정신 교육, 인지 행동 및 심신 접근을 포함하여 암 관련 피로에 다양한 중재 접근이 유용할 수 있음을 시사합니다. 이러한 개입은 목표가 다르며 인지, 행동 및 생물학적 메커니즘을 포함한 다양한 메커니즘을 통해 작동할 수 있습니다. 예를 들어, 암 관련 피로를 치료하기 위한 인지적 접근은 파국화138를 포함하여 피로에 대한 부적응적 사고를 구체적으로 목표로 합니다. 파국화(catastrophizing)가 암 환자19에서 더 심각하고 지속적인 피로 증상을 예측한다는 점을 감안할 때 이러한 대처 메커니즘의 사용을 줄이는 것이 피로 감소를 촉진하는 "유효 성분" 중 하나일 수 있습니다. 피로에 대한 생각과 신념을 바꾸면 훨씬 더 물리적인 접근이 가능합니다. 예를 들어, 환자는 특정 요가 자세148를 배운 후 피로를 관리하는 능력에 대해 더 자신감을 느꼈고, 이는 피로 증상의 감소로 이어질 수 있습니다.

염증 과정의 변화를 포함하여 개입 효과에 대한 생물학적 메커니즘도 가능합니다. 신체 활동이 더 많은 개인은 더 낮은 염증 활동을 보입니다166; 따라서 신체 활동을 증가시키고 잠재적으로 BMI를 감소시키는 중재는 염증을 감소시켜 피로에 영향을 줄 수 있습니다. 참고로 이러한 중재는 심폐 건강을 개선하여 피로를 개선할 수도 있습니다. 심신 및 심리사회적 접근 방식도 염증 활동을 줄임으로써 효과가 있을 수 있습니다. 우리는 피로한 유방암 생존자를 위한 표적 요가 프로그램이 피로를 줄이는 데 효과적일 뿐만 아니라 염증 활동의 핵심 조절자인 NF-kB 신호 전달을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 염증 신호에 대한 유사한 효과가 노인을 위한 마음챙김 명상의 최근 시도에서 관찰되었습니다167. 유방암 환자에 대한 인지 행동 스트레스 관리는 염증 유발 신호168의 감소로 이어지지만, 암 관련 피로에 대한 인지 행동 요법이 염증에 미치는 영향은 조사되지 않았습니다.

결론

피로는 암 치료의 일반적이고 고통스러운 부작용 중 하나이며 치료 완료 후에도 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있습니다. 암 관련 피로는 인구 통계학적, 의학적, 인지/정서적, 행동적 및 생물학적 요인을 포함한 여러 요인의 영향을 받을 수 있습니다. 특히, 증가하는 증거는 암 관련 피로에 대한 염증성 근거를 제시하고 연구에서는 치료 전, 치료 중 및 치료 후 환자의 염증 과정 상승과 피로 사이의 연관성을 문서화했습니다. 암 생존자의 염증과 피로를 연결하는 증거는 특히 강력하며, 유방암 생존자에 대한 대규모의 잘 통제된 연구에서 일관된 결과가 나타났습니다. 피로에 영향을 줄 수 있는 다른 생물학적 과정에는 염증 활동과 밀접하게 관련된 신경내분비계 및 면역계의 변화가 있습니다. 치료 전, 치료 중, 치료 후 피로 경험에 상당한 변동이 있으며, 이는 일부 환자가 이 증상에 특히 취약할 수 있음을 나타냅니다. 우울증, 수면 장애, 신체 활동 부족, 피로에 대한 기능 장애 기대 및 믿음을 포함한 암 관련 피로의 위험 요소를 조명하기 위한 종단 연구가 시작되었습니다. 또한 예비 증거에 따르면 염증 관련 유전자의 변이가 피로 위험을 증가시킬 수 있으며 이는 유전적 기여를 시사합니다. 참고로 피로의 변동성은 암 치료와 밀접한 관련이 없습니다. 유사한 유형의 치료를 받는 환자는 특히 치료 후 기간에 매우 다른 수준의 피로를 경험할 수 있습니다. 암 관련 피로를 치료하기 위해 다양한 중재 접근법이 사용되었습니다. 신체 활동은 가장 유망한 접근법 중 하나이며, 무작위 대조 시험은 치료 중 및 치료 후 운동의 유익한 효과를 문서화했습니다. 그러나 이러한 시험은 피로한 환자에 대해 구체적으로 초점을 맞추지 않았기 때문에(즉, 피로의 존재가 포함 기준으로 사용되지 않음) 중등도에서 중증의 피로를 가진 환자에 대한 신체 활동의 타당성 및 효능이 불분명합니다. 다른 심리사회적 및 심신적 개입은 피로한 환자를 대상으로 했으며 유익한 효과를 보여주었습니다. 여기에는 인지 행동 접근법, 마음챙김, 요가, 침술이 포함됩니다. methylphenidate와 같은 정신 자극제에 대한 관심에도 불구하고, 이러한 제제에 대한 증거는 매우 혼합되어 있으며 최근 지침에서는 치료 후 생존자에게 사용을 권장하지 않습니다169.

암 관련 피로에 대한 20년의 연구 끝에 우리는 이 증상의 특성, 유병률 및 경과를 잘 이해하고 메커니즘, 위험 요인 및 효과적인 치료법을 밝히기 시작했습니다. 우리는 또한 이 증상의 심각성과 표현에 있어 상당한 개인 간 변동성을 보여주는 이 증상의 복잡성에 대해 점점 더 잘 알고 있습니다. 암 관련 피로, 특히 경험과 표현의 다양성에 대한 이해를 높이려면 차세대 연구에서 몇 가지 핵심 질문을 해결해야 합니다. 누가 피로에 걸릴 위험이 있으며 그 이유는 무엇입니까? 치료 중 및 치료 후 피로의 기초가 되는 메커니즘은 무엇입니까? 이러한 질문에 답하기 위해서는 치료 전, 치료 중, 치료 후 환자를 추적하고 생체 행동 위험 요인에 대한 포괄적인 평가를 포함하는 종단적 연구가 필요합니다. 적절한 통계 기법(예: 다단계 모델링, 잠재 성장 혼합물 모델링)과 함께 이 종단적 접근 방식은 피로의 뚜렷한 궤적 및 관련 위험 요소의 식별을 용이하게 합니다. 이러한 연구에는 개입 노력을 지시하는 데 사용할 수 있는 기본 메커니즘에 대한 심층 평가도 포함되어야 합니다. 이는 위험 요소 자체가 개입할 수 없는 경우(예: 유전적 위험 요소) 특히 중요합니다. 또한 피로 시작과 지속성에 영향을 미치는 요인을 결정하는 것은 치료 중과 치료 후 어떤 유형의 중재가 가장 도움이 될 수 있는지 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 연구는 또한 우울증과 수면 장애를 포함하여 이들 사이의 복잡한 상호 작용을 설명하기 위해 피로와 관련 증상의 동시 발생을 조사해야 합니다. 마지막으로, 암 관련 피로가 정상적인 연령 관련 피로(및 다른 맥락에서 피로)와 다른 정도에 주의를 기울일 필요가 있습니다. 암과 암 치료는 노화와 관련된 염증, 유산소 능력 및 기타 생리적 과정의 변화를 가속화하여 피로를 유발할 수 있습니다. 따라서 피로한 암 환자는 생물학적으로 "나이가 더 많아" 보일 수 있으며 조기 노화의 위험이 더 커질 수 있습니다. 또한 치료에 대한 영향과 함께 노인 대 젊은 환자의 피로에 기여하는 요인이 다를 수 있습니다.

기본 메커니즘의 식별은 암 치료에 대한 현재 개별화된 접근 방식과 유사하게 암 관련 피로에 대한 표적화되고 개별화된 중재의 개발을 안내해야 합니다. 예를 들어, 피로가 주로 역기능적 대처 전략(예: 파국화)에 의해 유발되는 것으로 보이는 환자는 인지 행동 요법 접근 방식에 더 잘 반응할 수 있습니다. 대조적으로, 피로가 주로 염증 활동에 의해 유발되는 사람들은 항염증 요법(행동적 또는 약리학적)에 더 반응할 수 있습니다. 치료 저항성 우울증 환자에 대한 TNF 길항제 infliximab의 효과를 평가하는 최근 시험에서 근본적인 기전에 대한 치료 목표의 중요성이 설명되었습니다163. 결과에 따르면 인플릭시맙은 기준선에서 염증 마커가 상승한 환자에게만 효과적이었습니다. 유사하게, 항염증 접근법은 염증 활성이 증가된 증거를 보이는 피로한 환자에게 가장 효과적일 수 있습니다. 생물학적으로 더 많은 피로를 유발하는 환자(이러한 그룹이 있는 경우)라도 피로에 대해 인지 행동 개입이 가능한 기능 장애 인지 및 행동을 개발할 수 있습니다. 암 관련 피로의 복잡성을 이해하고 이러한 이해를 사용하여 취약한 개인을 식별하고 표적화되고 개별화된 중재를 개발하는 것은 이 증상의 부담을 줄이고 암 환자와 생존자의 삶의 질과 웰빙을 개선하는 데 중요합니다.

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