Carboxylesterases 중재 허브-약물 상호 작용: 체계적인 검토

자세한 내용은:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 중국 상하이 상해중의학대학 학제간 통합의학연구소

2 중국 상하이 상하이중의학대학 기초의학부.

하이라이트

이 검토에서는 인간 카르복실에스테라제(hCE) 매개 허브-약물 상호작용(HDI)의 최근 진행 상황을 요약했습니다. 약물 대사에서 hCE의 주요 역할, 억제 능력 및 hCE에 대한 다양한 허브 추출물 및 허브 구성의 억제 메커니즘이 잘 요약되어 있습니다. 또한 저자는 이 분야의 과제와 미래 전망을 강조합니다. 여기에 제공된 모든 정보와 지식은 약리학자가 한약 성분과 hCE 간의 상호 작용을 더 깊이 이해하고 임상 임상의가 hCE 관련 약물 독성을 완화하거나 임상적으로 관련된 hCE의 발생을 피하기 위해 한약을 합리적으로 사용하는 데 매우 도움이 될 것입니다. - 매개 HDI.

Cistanche는 한약재의 일종으로 많은 기능을 가지고 있습니다.

추상적인

Esterase는 ester 또는 amide 결합을 포함하는 임상 약물의 약 10%의 대사에 참여하지만 esterase가 매개하는 약물/약초-약물 상호작용(DDI 또는 HDI)에 대해서는 심층적으로 검토되지 않았습니다. 포유류의 대사 기관에서 발현되는 풍부한 에스테라제는 다양한 내인성 및 생체외 에스테르의 가수분해에 중추적인 역할을 합니다. 인체에서 hCE1 및 hCF2를 포함한 두 가지 우세한 카르복실에스테라제가 확인되어 지난 10년 동안 광범위하게 연구되었습니다. 이 두 효소는 다양한 내인성 에스테르 및 에스테르 함유 약물에 대해 가수분해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 최근 연구에 따르면 hCE에 대한 강력한 억제는 CE 기질의 가수분해를 늦출 수 있습니다. 이는 약동학적 특성에 영향을 미쳐 잠재적인 DDL 또는 HDL을 유발할 수 있습니다. 지난 10년 동안 많은 허브 추출물과 허브 성분이 CE에 대한 강력한 억제 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며, 허브-약물 상호작용(HDl)에 대한 잠재적 위험도 많은 관심을 받았습니다. 이 검토는 hCE 매개 허브-약물 상호작용의 최근 진행 상황에 초점을 맞췄습니다. 약물 대사에서 hCE의 역할, 억제 능력 및 hCE에 대한 다양한 허브 추출물 및 허브 구성물의 억제 기전이 잘 요약되어 있습니다. 또한 저자는 이 분야의 도전과 미래 전망을 강조합니다. 이 리뷰에 제공된 모든 정보와 지식은 약리학자가 허브 성분과 hCE 간의 대사 상호 작용을 더 깊이 이해하고 임상 임상의가 다음을 수행하는 데 매우 도움이 될 것입니다. 합리적인 사용허브약hCE 관련 약물 독성을 완화하거나 임상적으로 관련된 hCE 매개 HDI의 발생을 방지하기 위한 것입니다.

키워드: 인간 카르복실에스테라제(CE), hCE1. hCE2, 허브 약물 상호 작용. 천연 억제제

배경

DME(Drug Metabolizing enzymes)는 친유성 분자를 보다 수용성인 대사산물로 전환시켜 약물 또는 기타 생체이물 화합물의 대사 제거에 중추적인 역할을 합니다.신장또는 담즙 청소. DME의 억제 또는 유도는 치료 약물의 약동학적 특성에 영향을 미치므로 임상적으로 관련된 약물/약초-약물 상호작용(DDI 또는 HDI)[1-4]을 유발할 수 있습니다. 미국 식품의약국(FDA) 및 유럽 의약품청(EMA)과 같은 규제 기관은 승인 전에 주요 인간 DME에 대해 개발 중인 약물의 억제 가능성 평가에 관한 업계 지침을 발표했습니다[5, 6]. 약물 대사는 1상 반응과 2상 반응으로 나뉩니다. 단계 I 반응에서 극성 그룹은 산화, 환원 및 가수분해를 통해 분자에 도입됩니다. II상 반응에서 I상 대사산물 또는 모화합물 자체는 글루쿠론산, 황산염, 글루타티온 또는 아미노산을 포함한 친수성 부분과 접합 반응을 겪습니다. 1상 반응에 관여하는 알려진 모든 DME 중에서 시토크롬 P450 효소(CYP)가 약물 대사에 중요한 역할을 하고, 그 다음으로 에스테라제가 에스테르 또는 아미드 결합을 포함하는 임상 약물의 약 10% 대사에 기여합니다. 지난 10년 동안 CYP가 매개하는 DDI 또는 HDI는 여러 리뷰에서 잘 요약되었지만 에스테라제 매개 약물/약초-약물 상호 작용에 대한 깊이 있는 리뷰는 없었습니다[5].

에스테라아제는 세린 가수분해효소 계열에 속하며, 촉매 삼합체 내에서 핵심 세린 친핵체를 참여시키는 보존된 촉매 메커니즘을 공유합니다. 이름에서 알 수 있듯이 에스테라제는 에스테르/아미드 결합이 있는 수많은 화합물을 해당 알코올 및 카르복실산으로 가수분해하여 생체 이물 대사, 지질 항상성, 암, 당뇨병과 같은 광범위한 생리학적 및 병리학적 과정에서 중요한 역할을 합니다. 및 비만[7,8]. 포유류에서 카르복실에스테라아제(CE)는 다양한 내인성 및 생체외 에스테르의 가수분해에서 중추적인 역할을 하는 대사 기관(예: 간, 장 및 신장)에서 가장 풍부한 에스테라아제이며 지난 10년[9]. 인체에서 인간 카르복실에스테라아제 1(hCE1)과 인간 카르복실에스테라아제 2(hCE2)는 에스테르 약물(예: 오셀타미비르, 클로피도그렐, 이리노테칸, 카페시타빈)과 환경 독성 물질(예: 피레스로이드와 같은)[9, 10]. 인간 CE1과 인간 CE2는 47%의 아미노산 서열 동일성을 공유하지만 이 두 효소는 매우 다른 기질 분포와 특이성을 나타냅니다. 일반적으로 hCE1은 인간의 간세포와 지방세포에서 풍부하게 발현되며,신장, 단핵구,폐, 장, 고환, 심장 및 대식세포. 대조적으로. hCE2는 주로 소장과 결장에서 발현되며 신장, 간, 심장, 뇌 및 고환에서도 검출 가능합니다. 인간 CE1 및 CE2는 또한 별개의 기질 특이성을 나타낸다. 일반적으로 hCEl은 enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidine, D-luciferin methyl ester, 불법 약물 헤로인 및 코카인과 같은 작은 알코올 그룹과 크고 부피가 큰 아실 그룹으로 에스테르 기질을 가수분해하는 것을 선호합니다[9] . 대조적으로 CE2는 이리노테칸, 프라수그렐, 카페시타빈, 플루타미드 및 플루오레세인 디아세테이트와 같이 상대적으로 큰 알코올 그룹과 작은 아실 그룹을 가진 에스테르를 가수분해하는 것을 선호합니다[8].

hCEs에 대한 억제는 생체 내에서 hCEs 기질 약물의 가수분해를 늦추고 따라서 약리학적 및 독성학적 효과를 조절할 수 있습니다. 예를 들어, 가장 자주 처방되는 항혈소판제 중 하나인 클로피도그렐은 대부분이 간 hCE1에 의해 불활성 대사물로 빠르게 가수분해될 수 있으며, 그 중 일부만이 CYP에 의해 활성화되어 2-옥소- clopidogrel, 활성 대사 산물 [11-14]로의 전환. hCE1 억제제와 병용투여는 클로피도그렐의 가수분해 경로를 부분적으로 차단할 수 있는 반면, CYP 매개 생체활성화를 통한 활성 대사물의 형성 속도는 증가되어 클로피도그렐 활성 대사물의 노출을 증가시키고 항혈소판 효과를 향상시킬 수 있습니다. 또한, hCE2 기질 약물인 이리노테칸은 소장에서 SN-38(이리노테칸의 가수분해 대사산물)의 과잉 생산으로 인해 심각한 지연성 설사를 유발할 수 있으며, 강력한 hCE2 억제제와의 병용 투여는 CPT를 개선할 수 있습니다.{11 }} 환자의 생명을 위협하는 설사와 관련되어 환자의 삶의 질을 향상시킵니다[{13}}]. 이러한 목표를 염두에 두고 이리노테칸 유발 독성을 완화하거나 hCE2 기질 약물의 반감기를 연장하기 위해 많은 hCE2 억제제가 개발되었습니다.

인간 건강과 생체이물 대사 모두에서 CE의 주요 역할은 내인성 대사를 조절하거나 에스테르 약물을 투여한 환자의 결과를 개선하고 DDI 또는 HDI의 잠재적 위험을 피하기 위한 CE 억제제의 발견에 큰 관심을 불러일으켰습니다. 지난 10년 동안 동형 특이적 광학 프로브 기판 패널이 개발되어 CEs 변조기의 고처리량 스크리닝 및 특성화 및 hCE 관련 DDI 또는 HDI에 대한 조사를 강력하게 촉진했습니다[19-22]. 새로 개발된 광학 프로브 기질의 도움으로 허브 추출물과 그 구성 성분이 hCE에 미치는 억제 효과가 잘 조사되었습니다[9]. 아시아 국가에서 다양한 질병 치료를 위해 한약재가 임상에서 널리 사용되고 있음을 감안할 때, 한약재와 임상 약물을 병용하기 전에 한약재와 hCE의 대사 상호작용을 조사할 필요가 있다. hCE와 관련된 HDI에 대한 독자의 지식을 향상시키려는 의도로, 약물 처분에서 hCE의 역할, 한약의 억제 효과, 억제 가능성 및 hCE에 대한 한약 구성의 작용 기전이 이 문서에 잘 요약되어 있습니다. 검토. 이 검토에 제공된 모든 정보와 지식은 한약 성분과 hCE 간의 상호 작용에 대한 깊은 이해와 임상 임상의가 hCE 관련 약물 독성을 완화하거나 임상적으로 관련된 약물 독성의 발생을 피하기 위해 한약을 합리적으로 사용하는 데 매우 도움이 될 것입니다. hCE 매개 HDI.

인간 CE 기질 약물

인간 CE는 다양한 에스테르/아미드 함유 의약품[{1}}]의 가수분해를 효율적으로 촉매하는 세린 가수분해효소 슈퍼패밀리의 핵심 효소입니다. hCE의 기능이 약물에 영향을 줄 수 있다는 것은 널리 알려져 있습니다.대사및 임상 결과. 이 리뷰에서 우리는 hCE1과 hCE2의 알려진 기질 약물을 설명하고 현대 약물 요법에 대한 hCE 기능의 관련성을 강조합니다[26, 27].

가장 중요한 1상 약물 대사 효소 중 하나로서 hCE1은 독소 해독 및 약물 대사에 관여합니다(표 1). 한편으로 hCE1은 많은 전구약물(예: 테모카프릴, 오셀타미비르, 사쿠비트릴 등)의 대사 활성화를 매개합니다. )[27. 한편, hCE1은 일부 에스테르화 약물(클로피도그렐, 메틸페니데이트, 코카인 등)의 대사 비활성화 및 제거를 촉진합니다. 최근 연구에 따르면 새로운 종류의 유망한 항암제

포스포-비스테로이드성 화합물,안티-염증성약물(인-NSAID)도 hCE1에 의해 비활성화되고 hCE1 억제제는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 이러한 포스포-NSAID의 효능을 개선할 것이다. hCE2의 경우 CPT{4}} 및 LY2334737(표 1)[28]과 같은 여러 항종양 전구약물의 활성화를 담당하는 것으로 보고되었습니다. 실제로 약물, 유전적 요인 및 질병 상태를 포함한 많은 요인이 hCE1 및 hCE2의 발현 및 기능 모두에서 개인 및 조직 차이를 유발하고 hCE 기질 약물의 임상 결과에 더 영향을 미칠 수 있다고 보고되었습니다[29].

유전적 요인은 CE 기질 약물의 임상 결과에 영향을 미치는 광범위하게 연구된 요인 중 하나였습니다[44, 45]. 지난 10년 동안 방대한 수의 단일 염기 다형성(SNP)이 NCBI SNP 데이터베이스에 보고되었습니다. 특히, 알려진 SNP의 대립유전자 및 일배체형 빈도는 인종 그룹 간에 상당한 차이를 보였다. 예를 들어, D260fs와 G143E 변이체는 백인 집단에서 두 가지 중요한 기능적 SNP인 반면, 이 두 가지 CES1 유전적 다형성은 한국인 집단에서 발견되지 않았습니다. 지금까지 CES1 및 CES2의 기능적 유전적 변이가 많이 보고되었으며, 이는 현대 약물 요법에 대한 반응의 개인차와 관련이 있을 수 있습니다[10,{9}}]. Clopidogrel은 혈소판 응집을 억제하는 데 널리 사용되는 전구약물입니다. 경구 투여 후 clopidogrel의 85% 이상이 hCE1.Zhu et al.에 의해 카르복실산(비활성 대사 산물)으로 빠르게 가수분해될 수 있습니다. CES1 변이체 G143E 및 D260fs는 hCE1 활성을 감소시켜 클로피도그렐의 대사를 손상시킨다고 보고했습니다[46][10]. 아스피린은 항혈소판제로서 뇌혈관 및 심혈관 질환 예방에 자주 사용됩니다. 아스피린은 또한 주로 위장 CE2에 의해 가수분해되어 활성 가수분해 대사산물을 형성하는 CEs 기질 약물입니다. Tanget al. CES2 변이체 A139T는 인간 CES2 활성을 감소시켜 아스피린 가수분해를 감소시켰다고 보고했습니다[46]. 인간 CES2 유전자의 SNP와 CPT{24}} 가수분해 사이의 연관성도 보고되었습니다[48,50]. 일본 지원자 중 CES2 변이체 rs72547531 및 rs72547532는 인간 CE2 활성 감소 및 생체 내 CPT 가수분해 활성 감소와 관련이 있었습니다. 더욱이, 질병 상태는 또한 CE의 발현 또는 기능 및 약물 반응에 영향을 미칠 수 있다. Xu 등은 18가지 유형의 종양을 수집 및 분석하여 2가지 유형(담낭 종양 및 림프종)이 hCE2를 발현하지 않고 5가지 유형이 약한 hCE2를 발현하며 11가지 유형이 중간 내지 높은 hCE2 수준을 발현함을 발견했습니다. 또한 CE2 단백질은 세포질에서 15-배 범위, 마이크로솜 분획에서 3-배 범위로 간 샘플 간에 매우 다양했습니다. 더 중요한 것은. 간 마이크로솜 hCE2 단백질 발현은 SN{44}} [51]에 대한 이리노테칸 활성화와 유의한 상관관계가 있었습니다. LY2334737은 임상적으로 효과적인 항암제인 젬시타빈의 경구 전구약물이다. LY2334737의 gemcitabine으로의 가수분해는 hCE2에 의해 매개됩니다. 최근 연구에서는 세포 내 hCE2 발현이 전구약물 감수성을 부여하는 것으로 나타났습니다[43]. 이 두 효소는 다양한 내인성 에스테르 및 에스테르 함유 약물의 가수분해에서 중요한 역할을 하기 때문에 인간 CE에 대한 강력한 억제는 CE 기질의 가수분해를 늦출 수 있으며, 이는 약동학적 특성에 영향을 미치고 잠재적인 약물/허브를 유발할 수 있습니다 - 약물 상호 작용.

CES 매개 허브-약물 상호작용

1상 약물 대사 효소의 중요한 부류 중 하나인 hCE는 독소 해독 및 약물 대사에서 중요한 역할을 합니다. CE의 촉매 활성은 수많은 에스테르화 약물의 효능 및 임상 결과에 영향을 미치는 것으로 보고되었기 때문에 허브 성분에 의한 hCE의 강력한 억제는 허브-약물 상호작용을 초래할 수 있습니다. 따라서, CE에 대한 강력한 억제를 나타내는 보고된 허브 추출물 또는 허브 구성물은 다음 섹션에서 요약되고 논의됩니다.

CE 억제 활성이 있는 허브 추출물

많은 연구가 hCE 활성에 대한 허브 추출물의 억제 효과를 조사했습니다. hCE에 대한 억제 효과를 나타내는 한약 추출물은 표 2에 나열되어 있습니다. White Mulberry Root-bark(WMR)는 염증, 신장염 및 천식 치료에 사용되는 식용 한약재입니다. WMR의 에탄올 추출물은 hCE2 및 IC50 값 30.32 ug/mL[52]에 대해 강력한 억제 효과를 나타냈습니다. Fructus Psoraleae(FP)의 조 추출물도 hCE{7}}매개 FD 가수분해에 대해 상당한 억제 효과를 나타냈으며, hCE2의 촉매 활성은 12 ug/mL의 농도에서 완전히 억제되는 반면 FP의 에탄올 추출물은 동일한 용량에서 hCEI에 대해 상대적으로 약한 억제 효과를 나타냈다. 뜨거운 물, 아세톤 또는 56% 에탄올을 사용하여 준비한 샐비어 miltiorrhiza("Danshen")의 다양한 추출물에 의한 hCE2에 대한 억제 효과. 표 2에 요약된 바와 같이, "Danshen" 뿌리의 유기 용매 추출물은 160ng/ml로 낮은 결정된 IC50 값으로 hCE2에 대한 가장 강력한 억제를 나타냈으며, 이는 강력한 hCE2 억제제가 아세톤 또는 에탄올 "Danshen" 내에 존재함을 시사합니다. 뿌리" 추출물. "Danshen root"의 아세톤 추출물이 이리노테칸에 대한 hCE2를 발현하는 U373G 세포의 감수성을 감소시킬 수 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 이는 "Danshen root"의 hCE2 억제제가 세포 투과성이고 SN{{ 22}} 생체내 생산. 또 다른 연구에서는 St John's wort, black cohosh 및 생강 뿌리 추출물이 이리노테칸의 CE 매개 생체 변형을 잠재적으로 억제할 수 있음을 발견했습니다. 표 2에 나타난 바와 같이,금지능력이 허브 추출물 중 블랙 코호시 > 생강 > 세인트 존스 워트(St John's wort)로 순위가 매겨졌습니다. 또한, Li et al은 FD를 프로브 기질로 사용하여 hCE2에 대한 100가지 허브 추출물의 억제 효과를 체계적으로 수집하고 평가했으며(표 3), 이는 hCE로 구성된 허브에 대한 추가 연구에 중요한 정보를 제공합니다.금지활동 [55].

허브의 억제는 인간 CE에 구성됩니다.

플라보노이드. 플라보노이드는 폴리페놀 화합물로 야채, 과일 및 차, 와인과 같은 음료에 널리 분포되어 약리학적 특성을 충족합니다. 최근 연구에 따르면 5,{1}}디하이드록시플라본, 히스피둘린, 유파틸린, 이소르함네틴 및 아피게닌 7-O-메틸 에테르를 포함한 일부 천연 플라보노이드는 hCE2에 대한 강력한 억제제인 ​​반면[56] 풍부한 천연 유래 Lysionotus pauciflorus Maxim.은 상대적으로 특이적인 hCE1 억제제이다[57]. Sun 등은 네오바바이소플라본, 코릴리폴리닌, 코리 올린, 소랄렌, 코릴린 및 바바키닌을 포함한 FP의 주요 성분이 용량 의존적 방식으로 hCE1의 활성에 대해 강한 억제를 나타냈다는 것을 발견했습니다[58]. Li et al은 네오바바이소 플라본, 바바키닌, 코르티솔 A 및 바쿠치올을 포함한 Fructus Psoraleae의 주요 성분이 HLM에서 hCE 매개 FD 가수분해를 강력하게 억제할 수 있다고 보고했습니다[55]. Lineweaver-Burk 및 Dixon 플롯 모두 HLM의 hCE2에 대한 이러한 5가지 천연 플라보노이드가 K와 함께 HLM의 hCE 매개 FD 가수분해에 대한 비경쟁적 억제제로 기능함을 보여주었습니다. 값은 각각 3.89μM, 1.64μM, 1.12μM,0.62μM 및 2.12μM으로 평가되었습니다. Liu 등은 hCE2 억제 분석과 결합된 화학적 지문 분석을 사용하여 White Mulberry Root-bark의 주요 플라보노이드가 자연적으로 발생하는 hCE2 억제제임을 확인하고 특성화했습니다[52]. LC 머무름 시간, UV 및 MS 스펙트럼 데이터를 기반으로 White Mulberry Root-bark의 세 가지 주요 구성 요소는 SD(sanggenone D), KG(kuwanon G) 및 SC(sanggenone C)로 효율적으로 식별됩니다. 또한 HLM에서 CE2에 대한 SD, KG 및 SC의 값은 각각 1.09 uM, 1.14 uM 및 1.02 uM으로 평가되었습니다52]. 이러한 발견은 의약화학자들이 보다 강력하고 고도로 선택적인 flavonoid-type hCE2 억제제를 설계하고 개발하는 데 매우 유용합니다[64].

트리테르페노이드. 트리테르페노이드는 광범위한 분포, 높은 화학적 다양성 및 중요한 약리학적 특성을 가진 다양한 천연 제품 그룹입니다. Zou 등은 일련의 천연 트리테르페노이드를 수집하고 이들의억제효과D-luciferin methyl을 사용한 CEs에 대한

(DME) 및 에스테르 6,8-디클로로-9,9-디메틸-7-옥소-7,9-디히드로피리딘-2-일 벤조에이트(DDAB)는 각각 hCE1 및 hCE2에 대한 특정 광학 기질로 사용됩니다. 이러한 천연 트리테르페노이드의 스크리닝 결과, 올레아놀산(OA) 및 우르솔산(UA)은 hCE2에 대한 약한 억제 효과를 나타내는 반면 hCEI에 대한 강한 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다[59]. 12개의 새로운 프로토스테인 트리테르페노이드와 10개의 알려진 프로토스테인 트리테르페노이드가 Alismaorientale의 뿌리줄기에서 분리되었으며, 그 중 4개(Alismaol B,{12}}O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F)는 중간 정도의 억제 활성을 보였고 hCE2 효소에 선택적이었습니다. IC 값은 각각 [65] 8.68, 4.72, 4.58 및 2.02μM입니다. 또한, hCE{24}}매개{25}}벤조일-N-부틸-1,{29}}나프탈이미드(MPN) 가수분해에 대한 알리스마놀 F의 억제 동역학이 확립되었고 K; 값은 혼합 억제 모델을 사용하여 1.76μM만큼 낮게 결정되었습니다.

지방산은 많은 허브 추출물에 존재합니다. 최근 연구는 지방산에 의한 THP1 단핵구/대식세포 및 hCE를 사용한 hCE 활성 억제를 보고했습니다. Crowet al. 대부분의 자연 발생 지방산은 마이크로몰 범위 내의 IC50 값으로 hCE1의 가수분해 활성을 강력하게 억제하고 불포화 지방산이 더 잘 나타남을 발견했습니다.억제효과포화된 것보다 hCE1에서, 그러나 hCE2에 대해 강한 억제를 나타내지 않았다(표 4). 시험된 이들 지방산 중 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenoic acid(arachidonic acid, C20:4 ω6)는 IC50 값이 2μM로 hCE1에 대한 가장 강력한 억제 효과를 보였다[60].

기타 상기 언급된 화합물 외에 카르복실에스테라제 억제능을 갖는 다른 화합물도 보고되었다. Wang et. al은 Euphorbia bracteolate 뿌리에서 페놀성 배당체와 모노테르페노이드를 얻었으며, 모두 가장 강력한 억제제인 ​​scopoletin-7-O{4}}d-( 6'-갈로일)-글루코피라노사이드(IC{9}}.17μM)[61]. Lithospermerythrorhizon 허브에서 추출한 천연 나프토퀴논 화합물인 Shikonin은 다양한 약리학적 활성을 위해 널리 사용됩니다. 최근 연구에 따르면 시코닌은 FD와 NCEN을 기질로 사용할 때 CE2의 활성을 유의하게 억제합니다[62]. Euphorbia ebracteolate 뿌리에 대한 화학적 조사는 18개의 디테르페노이드와 배당체를 확인했으며 대부분이 hCE2에 대해 중간 정도의 억제 효과를 보였습니다[63]. 최근 연구에 따르면 tanshinone IIA 및 tanshinone I과 같은 일부 tanshinone은 시험관 내 hCE1 및 hCE2 모두에 대한 강력한 hCE 억제제입니다. 한편, hCE2의 세포내 억제에 영향을 미치는 능력은 4-methylumbelliferone acetate({20} }}MUA)를 기질로 사용합니다. hCE2를 발현하는 세포를 사용함으로써 tanshinone IIA와 tanshinone I이 SN-38 생성을 감소시켜 CPT{22}}에 대한 세포의 감수성을 감소시킬 수 있음이 입증되었습니다[53]. 최근 연구에서는 tanshinone IIA, tanshinone I, dihydrotanshinone 및 cryptotanshinone이 모두 hCE의 비가역적 억제였으며 시험관 내 및 세포 배양 시스템 모두에서 인간 CE를 비활성화할 수 있으며 에스테르화 약물인 oseltamivir의 대사를 조절할 수 있음이 입증되었습니다[64].

결론 및 향후 전망

지난 10년 동안 다양한 내인성 및 생체 이물 에스테르의 가수분해에서 hCE의 주요 역할이 잘 조사되었습니다. 내인성 및 생체 이물 대사 모두에서 hCE의 중요한 역할을 고려할 때 hCE에 대한 임상 약물 및 한약의 조절 효과를 평가하고 hCE 관련 허브-내생 생물 상호 작용 또는 허브- 약물 상호 작용(HDI). 지난 10년 동안 생화학자들은 실용적이고 특정한 광학 기술의 개발에서 중요한 돌파구를 마련했습니다.

복잡한 생물학적 시스템에서 hCE1 또는 hCE2를 감지하기 위한 기질[66-69], 이는 hCE1 조절제(예: 억제제, 불활성화제, 시뮬레이터 및 유도제)의 높은 처리량 스크리닝 및 특성화를 강력하게 촉진하고 hCE 관련 HDI에 대한 추가 조사를 용이하게 합니다. . 손에 이러한 프로브 기질을 사용하여 조직 제제 또는 살아있는 시스템의 hCE에 대한 허브 추출물 또는 허브 구성의 억제 또는 유도 분석을 보다 편리하고 효율적인 방식으로 수행할 수 있습니다. 지금까지 다양한 허브 추출물 및 허브 구성물이 hCE 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나, hCE 억제에 대한 대부분의 이전 연구는 간 마이크로솜에서 수행되었으며, 보고된 모든 허브의 능력은 세포내 hCE를 표적으로 하고 살아있는 시스템에서 hCE에 대한 효능은 잘 조사되지 않았습니다. 따라서 생체 내 또는 생체 내에서 세포 내 hCE를 표적으로 하는 생약의 억제 효과를 스크리닝하고 특성화하기 위한 보다 실용적인 방법을 구축하는 것이 시급합니다[70]. 강력한 hCE 억제 활성을 갖는 허브 추출물의 경우 허브에서 주요 천연 억제제를 추가로 식별할 필요가 있습니다. 이러한 경우 화학적 지문 분석은 형광 기반 억제 분석과 함께 사용해야 하며 이러한 전략은 여러 생약에서 자연적으로 발생하는 hCE2 억제제를 식별하고 특성화하는 데 성공적으로 사용되었습니다[55]. 또한, 임상적으로 관련된 hCEs 관련 HDI를 더 잘 예측하려면 특정 환자의 생리학적 매개변수, 약동학적 매개변수를 포함하여 인간과 hCEs 억제제 모두에 대한 신뢰할 수 있는 데이터를 사용하여 생체외 외삽법(IVIVE)을 수행하는 것이 매우 필요합니다. 데이터 및 인간 조직에서 주요 hCE 억제제의 억제 상수. 종합하면, 현재 이용 가능한 데이터는 내인성 대사에서 hCE의 생물학적 기능, 인간 질병에 대한 hCE의 관련성, 다양한 종의 포유동물 CE에 대한 hCE 억제제의 반응, 뿐만 아니라 hCE와 그 리간드 간의 상호작용. 이 모든 연구는 hCE 관련 HDI 및 가능한 결과에 대한 추가 조사에 매우 도움이 될 것입니다.

참고문헌

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. 초본 성분의 생물학적 활성화: 복잡한 시스템의 간단한 경고. 전문가 Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF 등 불리한 . 약물 반응(ADR)은 허약한 고령자 외래 환자의 약물-약물 및 약물-질병 상호 작용과 관련이 있습니다, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.herb-drug interaction -A 문헌 검토, Drugs 2005;65:{5}}.

4. 이조 AA. 약초-약물 상호작용: 임상 증거 개요, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. 신선한 인간 간세포에서 Cyp450 효소 유도 평가: Fda 및 Ema Ddi 가이드라인 비교 Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. 시험관 내 및 생체 내 데이터에서 이경 ADME/DDI (R) 지식 기반을 사용한 억제 기반 약물-약물 상호 작용 예측. FDA 권장 생체 내 프로브 기질에 대한 사례 연구, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. 비정상적인 지질 대사는 칼슘 항상성을 방해하여 비만에서 간 소포체 스트레스를 유발합니다, Nature 2011;473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW, et al. 통합된 표현형 및 활동 기반 프로파일링은 Ces3를 비만 및 당뇨병에 연결합니다, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. 인간 카르복실에스테라아제: 포괄적인 검토. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Clopidogrel 대사 및 활성화의 결정 인자로서의 Carboxvylesterase I, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A, etal. Carboxylesterase 1 유전자 발현에 대한 유전적 변이체의 효과, 그리고 Clopidogrel 약동학 및 항혈소판 효과, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H, Lu J, Xu YT, et al. Clopidogrel과 Sulfonylurea Antidiabetic Agents 사이의 대사 상호 작용 가능성: Clopidogrel Bioactivation에 미치는 영향, 약리학 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. 건강한 중국 자원자에서 clopidogrel의 약동학 Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. Clopidogrel Bioactivation.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849에서 CYP3A4/5의 중요한 관련성과 기계적 역할에 대한 확인.

15.Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A, et al. 암 환자의 혈액, 담즙 및 소변의 CPT{1}} 대사,Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. 카르복실에스테라제-2의 과발현은 토포이소머라제 I 억제제인 ​​이리노테칸(CPT11)의 효능을 향상시킵니다. 다발성 골수종의 경우, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. CPT를 사용한 효소/전구약물 치료를 위한 개선된 인간 카르복실에스테라제{1}}, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. 인간 결장직장 종양에서 카르복실에스테라제 및 베타-글루쿠로니다제에 의한 이리노테칸(CPT{1}})의 시험관 내 대사., J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. 복잡한 생물학적 샘플에서 인간 카르복실에스테라제 1의 고도로 선택적이고 민감한 검출을 위한 생물발광 센서, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. 인간 카르복실에스테라아제 2 및 그 생물 의학 응용의 검출을 위한 고도로 선택적인 장파장 형광 프로브, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. 인간 카르복실에스테라제 2 및 생물학적 응용의 검출을 위한 고도로 선택적인 형광 ESIPT 프로브, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. 살아있는 세포 및 조직에서 Carboxylesterase 2를 이미징하기 위한 2광자 비율 측정 형광 프로브, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL 등 토끼와 인간 카르복실에스테라제의 세포 국소화 도메인: 토끼 효소에 의한 이리노테칸(CPT{1}}) 대사에 대한 영향, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. 인간 카복실에스테라아제: CES1, CES2 및 CES3에 대한 업데이트, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. 카르복실에스테라제의 구조, 기능 및 조절, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. 로스 MK, 크로우 JA. 인간 카복실에스테라아제 및 생체 내 및 생체 내 대사에서의 역할, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. 전구약물의 대사 활성화에 관여하는 카르복실에스테라아제 동종효소의 구조 및 촉매적 특성, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. 전구약물의 경구 흡수에서 장 카르복실에스테라제의 역할, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Carboxylesterases에 대한 Xenobiotics 및 Endobiotics의 규정: 종합 검토, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors에 초점을 맞춘 Human Carboxylesterase 1에 의한 시험관 내 약물 대사, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. 인간 카복실에스테라아제 1의 알로스테릭 동역학: 종 차이 및 개체간 변동성, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. 사쿠비트릴은 간에서 카르복실에스테라제 1(CES1)에 의해 선택적으로 활성화되며 활성화는 CES1 유전적 변이의 영향을 받습니다, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. 메틸페니데이트는 인간 카르복실에스테라제 CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004에 의해 입체선택적으로 가수분해됨; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. 복잡한 생물학적 샘플에서 인간 카르복실에스테라제 1의 활성을 측정하기 위한 고도로 선택적인 마커 반응, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. 프릴로카인 및 리도카인 유발 메트헤모글로빈혈증은 인간 카르복실에스테라제, CYP2E1- 및 CYP3A4-매개 대사 활성화, 약물 대사 및 처분 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. 인간의 Carboxylesterase 약물 대사에 대한 알코올의 영향, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. 인간 간 카르복실에스테라제 hCE-1에 의한 메페리딘의 결합 및 가수분해, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. 인간 카르복실에스테라제에 의한 카페시타빈의 5'-데옥시{3}}플루오로시티딘으로의 가수분해 및 로페라미드에 의한 억제, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. 코카인과 헤로인의 카르복실에스테라제 매개 가수분해의 생화학 및 분자 분석, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. 인간 카르복실에스테라제 1 및 2에 의한 새로운 티에노피리딘 전구약물인 프라수그렐의 생체변환, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. 인간 Carboxylesterase 활성, 약물 대사 및 처분에 대한 항당뇨병 및 항고지혈증 약물의 억제 효과에 대한 시험관 내 평가 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. 인간 아릴아세트아미드 데아세틸라제는 플루타미드 가수분해, 약물 대사 및 처리 2009의 주요 효소입니다. 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. 인간 카르복실에스테라아제-2는 젬시타빈의 전구약물(LY2334737)을 가수분해하고 암세포에 전구약물 민감성을 부여합니다, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. 일본 암 환자에서 카르복실에스테라아제 1A 유전자형과 이리노테칸 약동학의 연관성, 영국 임상 약리학 저널 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. 카르복실에스테라아제1A2(CES1A2) 유전자의 기능적 다형성은 특정 단백질 1(Sp1) 결합 부위와 관련이 있습니다. Biochemical and biophysical research communication 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. 항혈소판제 아스피린과 클로피도그렐은 별개의 카르복실에스테라제에 의해 가수분해되고, 클로피도그렐은 에틸 알코올의 존재하에서 에스테르 교환 반응입니다, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Oseltamivir 활성화와 성별 및 Carboxylesterase 1 유전적 다형성의 연관성, 기본

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. 카르복실에스테라제 2(HCE{3}})를 인코딩하는 CES2 유전자에서 자연적으로 발생하는 3개의 단일 뉴클레오티드 다형성의 기능적 특성화, Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. 일본 암 환자에서 카르복실에스테라아제 1A 유전자형과 이리노테칸 약동학의 연관성, 영국 임상 약리학 저널 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. 카르복실에스테라아제 1 유전자 다형성 및 ADHD의 메틸페니데이트 반응, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. 인간 카르복실에스테라제 2는 일반적으로 종양 조직에서 발현되며 이리노테칸의 활성화와 상관관계가 있습니다, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. White Mulberry Root-bark, Fitoterapia 2016에서 인간 카르복실에스테라제 2에 대한 자연 발생 억제제의 식별 및 특성화; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Salvia miltiorrhiza("Danshen"), Journal of Natural Products 2013의 Tanshinones에 의한 에스테르화 약물 대사 조절; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. 화학 치료제의 생물학적 활성화에 대한 허브 보충제의 효과, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Fructus Psoraleae에는 인간 카르복실에스테라제 2에 대한 강력한 억제 효과가 있는 천연 화합물이 포함되어 있습니다. Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. 인간 카르복실에스테라아제 2에 대한 억제제로서의 플라보노이드의 특성화 및 구조-활성 관계 연구, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Nevadensin은 인간 카르복실에스테라제 1의 자연 발생 선택적 억제제, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. 인간 카르복실에스테라제 1(hCES1)에 대한 프럭투스 소랄레아 성분의 억제 작용, Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. 벤조트리아졸 UV 안정제와 인간 혈청 알부민의 상호 작용: 바이오센서, 분광학 및 분자 역학 시뮬레이션에 의해 밝혀진 원자 통찰력, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et al. 옥시스테롤 및 지방산에 의한 THP1 단핵구/대식세포 및 재조합 인간 카르복실에스테라아제 1의 카르복실에스테라아제 활성 억제, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Euphorbia ebracteolate의 뿌리에서 추출한 페놀 배당체 및 모노테르페노이드 및 그 생물 활성, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yun KJ, Qi J, Remack JS, et al. 이중 전구약물-효소 항종양 요법을 위한 에토포시드 전구약물의 개발, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Euphorbia ebracteolate 뿌리의 디테르페노이드와 인간 카르복실에스테라아제 2에 대한 억제 효과, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. 샐비어 miltiorrhiza("Danshen"), J Nat Prod 2018에서 분리된 Tanshinone 무수물에 의한 인간 카르복실에스테라제의 비가역적 억제.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Alisma Orientale의 뿌리 줄기에서 추출한 Protostane Triterpenoids는 인간 Carboxylesterase 2에 대한 억제 효과를 나타냅니다. Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. 인간 카르복실에스테라제에 대한 천연 억제제 발견의 최근 진전. 피토테라피아, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. 카르복실에스테라제 억제제: 업데이트, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. 다양한 종의 간 마이크로솜에서 DDAO benzoate의 비교 대사. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. 카르복실에스테라제 2 및 살아있는 세포 및 동물에서의 생체 영상 응용을 위한 고도로 선택적인 근적외선 형광 프로브. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. 인간 카르복실에스테라아제에 대한 피레스로이드의 억제 효과 평가. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.