카르복시펩티다제 E 조건부 녹아웃 마우스는 학습, 기억력 결핍 및 신경변성을 나타냅니다. 2부
Nov 23, 2023
Nissl 및 면역형광 염색
동물에게 4% 파라포름알데히드를 관류하고 뇌 조직의 냉동 절편을 얻었습니다. 뇌 조직은 Nissl, doublecortin(DCX), CPE 및 MAP2 염색을 위해 30μm 섹션으로 분할되었습니다.
최근에는 의료 기술의 지속적인 발전으로 점점 더 복잡해지고 빨라지는 삶의 속도에 대처하기 위해 어떻게 기억력을 향상시킬 것인지에 관심을 갖는 사람들이 많아지기 시작했습니다. 동시에, 더블코르틴(Doublecortin)은 점차 뜨거운 토론 주제 중 하나가 되었습니다.
그렇다면 더블코르틴은 무엇인가? 더블코르틴(Doublecortin)은 기억 기능을 촉진하고 유지하는 데 중요한 역할을 하는 뇌의 물질입니다. 주로 뇌의 뉴런 사이의 시냅스에 분포합니다. 뉴런의 흥분성을 조절하고 뉴런 간의 정보 전달을 촉진하여 인간의 인지 능력과 기억력을 향상시킬 수 있습니다.
일부 연구에서는 더블코르틴 수준과 기억력 사이에 밀접한 관계가 있음을 보여주었습니다. 예를 들어, 일부 노인의 경우 더블코르틴 수치가 상당히 낮고 동시에 기억력도 저하됩니다. 뿐만 아니라 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 일부 신경 질환도 더블코르틴 수치 감소와 관련이 있습니다.
그러나 더블코르틴이 만병통치약이 아니라는 사실을 무시하지 마십시오. 그것은 사람들의 기억력을 어느 정도 향상시키는 데 도움이 될 뿐 모든 기억력 문제를 해결할 수는 없습니다. 또한, 일부 실험에서는 더블코르틴 보충이 인지 능력과 학습 능력을 향상시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌지만, 이러한 실험에서는 더블코르틴이 인간 지능을 향상시킬 수 있다는 것을 완전히 증명할 수는 없습니다.
따라서 기억력을 향상시키려면 더블코르틴만으로는 보충하기에는 부족합니다. 다른 많은 요인들이 기억력 향상에 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 더 많이 운동하고, 좋은 태도를 유지하고, 규칙적으로 일하고 휴식하는 등은 사람들의 기억력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다.
간단히 말해서, 더블코르틴과 기억 사이에는 실제로 일정한 관계가 있지만 더블코르틴에 너무 높은 기대를 해서는 안 됩니다. 그렇다고 해서 더블코르틴에 주의를 기울이지 말아야 한다는 의미는 아닙니다. 오히려 신체 건강을 더 잘 유지하고 개선하기 위해서는 그 역할을 더 깊이 이해할 필요가 있습니다. 기억력 향상을 위해 함께 노력합시다! 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 및 성장 인자 수치를 높이는 등 신경 전달 물질의 균형을 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 고기는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌의 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
토끼 항DCX 항체(1:1000; Cell Signaling Technology, Boston, USA, 4604S), 마우스 항-CPE 항체(1:1000; BD bioscience, New Jersey, USA, 610758), 토끼 항-GFAP 항체(1:200; Cell Signaling Technology,80788) 및 토끼 항-MAP2 항체(1:1000; Cell Signaling Technology,8707)를 면역형광에 사용했습니다.
2차 항체는 Alexa Fluor 594 염소 항-마우스 2차 항체(1:1000; Invitrogen, Carlsbad, CA, 11005) 또는 Alexa Fluor 594 염소 항-토끼 2차 항체(1:1000; Invitrogen, 11012)였습니다. 해마 Sub 및 dmPFC의 MAP2 및 GFAP의 상대 형광 강도는 ImageJ 소프트웨어(National Institutesof Health, USA)를 사용하여 계산되었습니다.
웨스턴 블로팅
해마 및 PFC 조직은 이전에 설명한 대로 준비되었습니다[22]. 밴드는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 분석되었습니다. 단백질 샘플을 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 겔에서 실행하고 니트로셀룰로오스 막(0.22 μm; Millipore, Billerica, MA, USA)으로 옮겼습니다.
5% 무지방 우유로 차단한 후, 마우스 항- -액틴 항체(1:1000, CST, 4967S), 마우스 항-CPE항체(1:1000; BD bioscience, 610758), 마우스 항-액틴 항체(1:1000, BD bioscience, 610758)에 대한 항체로 막을 블로팅했습니다. BDNF 항체(1:600, Abcam, UK, ab108319), 토끼 항-p-TrkB 항체(1:1000; Boster, Wuhan, China, BM4437), 토끼 항-AKT(1:2000, Cell Signaling Technology,4691S) 및 항-p-AKT(1:2000, Cell Signaling Technology, 23430S)를 밤새 4도에서.
세척 후, 막을 항-마우스 또는 항-토끼 IgG 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 각 샘플의 단백질 발현 수준은 α-actin으로 정규화되었습니다.
통계 분석
데이터는 다중 그룹에 대한 일원 분산 분석(ANOVA)으로 분석되었습니다. 분석은 GraphPad Prism 8.0(PrismGraphPad 소프트웨어)을 사용하여 수행되었습니다. 모든 값은 평균 ± 표준오차(SEM)로 표시됩니다. P < 0.05는 유의미한 것으로 간주되었습니다.
결과
혈장 내 체중 및 포도당 분석
1~20주령의 생쥐를 혈장 내 체중과 포도당 분석에 사용했습니다(그림 1a). 결과는 WT, CPEflox/- 및 CPEflox/flox 마우스 사이에 체중에 유의한 차이가 없음을 보여주었습니다. 포도당 인플라즈마의 단식 및 대사 수준을 10주령에 평가했습니다(그림 1b). 우리는 WT, CPEflox/- 및 CPEflox/flox 동물 간에 노유전자형 차이를 발견했습니다.
CPEflox/flox 마우스의 학습 및 기억 상실
오픈 필드 테스트에서 우리는 오픈 필드 장치에서 이동한 거리에 대해 각 유전자형 그룹 간에 차이가 없음을 관찰했습니다(그림 2a). 이는 CPEflox/flox 마우스의 자율적 및 탐구 행동이 영향을 받지 않았음을 나타냅니다. 쥐의 학습과 기억을 위해 우리는 물체 인식 테스트(그림 2b)를 사용했습니다. 우리는 CPEflox/flox 쥐가 WT 쥐보다 새로운 물체에 훨씬 더 적은 시간을 소비한다는 것을 관찰했습니다. Y-maze와 FCT-단기간은 생쥐의 단기 기억을 평가하기 위해 수행되었습니다(그림 2c-e).
Y-미로 테스트에서 WT 및 CPEflox/- 마우스는 CPEflox/flox 마우스보다 신규암에서 더 많은 시간을 보냈습니다. 단기 FCT의 경우, CPEflox/flox 마우스의 단기 기억 보유는 WT 및 CPEflox/- 마우스보다 나빴습니다. 장기 기억 유지(그림 2f)의 경우, 공포 조건화 테스트는 WT 및 CPEflox/- 마우스가 CPEflox/flox 마우스보다 발 충격에 대해 훨씬 더 나은 기억을 가짐을 나타냅니다.
CPEflox/flox 마우스는 subiculum(Sub) 변성을 나타냅니다.
우리는 내부 제어 단백질 -actin과 비교하여 해마에서 CPE 수준의 발현을 특성화하기 위해 Western blotting을 사용했습니다 (그림 3a, b). 결과는 CPEflox/flox 마우스의 해마에서 CPE 단백질이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 스트레스 패러다임 이후, CPEflox/flox 마우스의 하위 영역은 완전히 퇴화되었지만 착용 전은 그렇지 않았지만 WT 마우스의 해마 형성은 손상되지 않았습니다(그림 3c).
CPEflox/flox 마우스는 해마에서 GFAP 및 MAP2 강도와 TrkB 신호 전달의 감소를 보여줍니다.
우리는 Akt/mTOR 매개 BDNF/TrkBpathway 관련 단백질의 발현을 평가했습니다. BDNF 단백질의 웨스턴 블롯 분석은 WT 마우스와 비교하여 CPEflox/flox 마우스의 해마에서 BDNF 단백질의 함량이 WT 및 CPEflox/- 마우스와 비교하여 동일한 양을 나타냄을 보여주었습니다(그림 4a, b). P-TrkB 단백질은 WT 및 CPEflox/- 마우스와 비교하여 CPEflox/flox 마우스에서 유의하게 감소했습니다(그림 4a, c).
결과는 CPEflox/flox 마우스가 WT 마우스와 비교하여 해마 인산화 Akt 및 인산화 mTOR 발현의 감소를 나타냄을 나타냅니다(그림 4a, d, e). 면역형광 결과는 해마 Sub에서 CPE 발현이 감소한 것을 보여주었습니다(그림 4f, g). 해마 하위 및 문문 영역에서 MAP2 강도를 보여주기 위해 항 MAP2 면역염색을 사용했습니다(그림 4f).
면역형광 결과는 CPEflox/flox 마우스의 Sub andhilus에서는 MAP2 강도가 감소했지만 WT 및 CPEflox/- 마우스에서는 감소한 것으로 나타났습니다(그림 4f, h, i). 또한 DCX 면역 염색은 CPEflox/- 마우스의 해마 DG의 신경 발생이WT 마우스의 신경 발생과 유사하지만 CPEflox/flox 마우스에서는 유의하게 감소했음을 보여주었습니다(그림 4f, j). 해마 Sub의 GFAP 강도는 WT 마우스보다 CPEflox/flox 마우스에서 유의하게 낮았습니다(그림 4f, k).
CPEflox/flox 마우스는 dmPFC에서 GFAP 및 MAP2 강도의 감소를 나타냅니다.
우리는 -actin과 비교하여 dmPFC에서 CPElevels의 발현을 특성화하기 위해 Western blotting을 사용했습니다 (그림 5a, b). 결과는 CPEflox/flox 마우스의 dmPFC에서 CPE 단백질이 현저히 감소한 것으로 나타났습니다. 스트레스 패러다임 후, 면역형광 결과는 dmPFCCPEflox/flox 마우스에서는 MAP2 강도가 감소했지만 WT 마우스에서는 감소한 것으로 나타났습니다(그림 5c, d). 또한, dmPFC의 GFAPintensity는 WT 마우스보다 CPEflox/flox 마우스에서 유의하게 낮았습니다(그림 5c, e).
논의
이 연구에서 우리는 뇌 뉴런에서 CPE의 기능 상실 표현형을 연구하기 위해 CPE-cKO 마우스를 생성했습니다. 이전 연구에 따르면 CPE-KO 생쥐는 비만과 당뇨병을 앓고 WT 생쥐보다 8주령에 더 무거워지는 것으로 나타났습니다[5]. 우리의 측정 결과는 WT 마우스와 비교하여 CPEflox/flox 마우스의 체중, 혈장 포도당 수준 및 포도당 내성에 큰 변화가 없음을 보여주었습니다.
행동 연구에서는 CPEflox/flox 마우스의 스트레스 패러다임이 학습 및 기억력을 손상시키는 것으로 확인되었습니다. 또한 스트레스와 CPE 발현 감소로 인해 해마 하위 변성이 발생하고 DG의 신경 발생이 감소하며 해마 하위 및 dmPFC의 신경 밀도가 감소했습니다.
CPE는 엔케팔린 전구체의 C 말단 기본 잔기를 절단하여 엔케팔린을 생성하는 프로호르몬을 처리하는 프로호르몬 처리 효소입니다. 신경보호 인자로서 CPE는 태아기 및 출생 후 뇌 발달에 중요한 역할을 합니다[24].
사례 보고서에 따르면 CPE 유전자의 동형접합성 말도 안되는 돌연변이는 비만, 지적 장애 및 성선 기능 저하증으로 구성된 임상 표현형과 연관되어 있습니다[2]. CPEfat/fat 마우스는 CPE 수준이 감소하고 프로인슐린 수준이 증가하여 인슐린 조절 장애에서 CPE의 역할을 뒷받침합니다[25]. CPE의 자발적인 점 돌연변이는 효소 활성을 감소시켜 심각한 비만을 유발합니다[4]. CPE-KO 생쥐는 당뇨병을 앓고 있으며, 이 생쥐는 8~10주령에 높은 포도당 수치를 보입니다.
높은 혈당 수준은 약 2개월 동안 유지되다가 감소하기 시작하여 가역적인 당뇨병 표현형을 시사합니다 [26]. 우리의 연구는 10주령의 혈장 포도당 수준과 포도당 내성에서 CPEflox/flox와 WT 마우스 사이에 유의미한 차이가 없음을 보여주었습니다. CPE-KO 생쥐는 약 4주령에 체중이 증가하기 시작하며, 8주령에는 WT 새끼보다 더 무겁습니다[27]. CPE-KO 생쥐는 음식 섭취가 증가한 것으로 나타났습니다.
소비 증가는 시상하부의 식욕부진 및 식욕부진 신경펩티드의 균형과 관련된 식이 행동을 제어하는 부적절한 신호의 결과입니다[5]. 이러한 신경펩티드의 적절한 성숙을 위해서는 이러한 신경펩티드의 올바른 수송 및 처리가 필요하며, 여기서 CPE는 중요한 역할을 합니다[28].
우리는 1주부터 20주까지 생쥐의 체중을 기록했고, 그 결과 삭제된 CPEin 뉴런이 체중에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 우리 연구에서 CPE-cKO는 체중이나 포도당 소비를 변화시키지 않았습니다. 뉴런에서 CPE의 조건부 녹아웃은 식이 행동을 조절하는 신호에 영향을 미치지 않을 수도 있습니다. 따라서 이러한 CPE-cKO 마우스는 뇌의 CPE 뉴런의 기능 상실 표현형을 연구하는 데 유용한 모델입니다.
CPE는 정상적인 인지 기능, 적절한 신경 구조 및 신경 생존을 유지하는 등 중추 신경계에서 다양한 역할을 합니다[3]. CPE는 세포의 전구체 단백질 처리에 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 또한 효소 활성과 무관하게 신경 보호 활성을 가지며 신경영양 인자로서 세포외에서 작용합니다[25]. 신경 발달과 근위 수상돌기의 분기에서 CPE의 새로운 역할이 입증되었으며, 이는 대뇌 피질 뉴런의 이동과 수지상 형성에 필요합니다 [29]. CPE 활동이 부족한 스트레스를 받는 CPE-KO 생쥐는 학습 및 기억력 결핍을 포함한 많은 행동 이상을 나타냅니다[30]. 이전 연구에서는 생쥐의 체중이 막 갈라지기 시작한 동물이 대략 2개월이 되었을 때 학습 및 기억 과정을 평가했습니다.
스트레스는 다양한 분석 수준에서 해마에 영향을 미치는 것으로 인식되었습니다[32]. 행동적으로 연구에 따르면 스트레스는 일반적으로 다양한 해마 의존 학습 및 기억 작업을 손상시키는 것으로 나타났습니다[20]. 신경학적으로 동물 연구에 따르면 스트레스는 그에 따른 시냅스 가소성과 해마 뉴런의 발화 특성을 변화시킨다는 사실이 밝혀졌습니다[33]. 구조적으로, 연구에 따르면 스트레스는 신경 형태를 변화시켜 치상회에서 새로운 과립 신경 세포의 생성을 억제하고 해마 부피를 감소시키는 것으로 나타났습니다[34]. 우리는 10주령의 CPEflox/flox 마우스에 대해 객체 인식, Y 미로 및 공포 조건화 테스트를 수행했습니다. 물체 인식을 위해 WT 생쥐는 새로운 물체에 대한 명백한 선호를 보였습니다.
대조적으로, CPEflox/flox 마우스는 이 기간 동안 어떤 물체에 대한 선호도도 보여주지 못했습니다. Y 미로는 마우스의 단기 기억을 평가하는 데 사용되었습니다. WT 마우스는 CPEflox/flox 마우스보다 이전에 방문하지 않은 영역을 탐색하는 데 더 호기심이 많았습니다. . 또한 단기 및 장기 인식 기억을 평가하기 위해 공포 조건 테스트가 사용되었습니다.
WT마우스는 CPEflox/flox 마우스보다 조건 자극을 인식하는 데 더 효과적이었습니다. 조건부 CPE KO 마우스는 최근 프로오피오멜라노코르틴을 발현하는 세포를 녹아웃시키는 Pomc 프로모터 하에서 생성되었다는 점에 유의해야 합니다. 이 CPE-cKO 생쥐는 정상적인 생리학, 행동 및 신경펩티드 수준을 보여주었습니다. 대조적으로, Camk2apromotor 하의 조건부 CPE KO 생쥐는 손상된 기억력과 신경 퇴행을 보여 CPE가 스트레스에 대한 신경 보호 단백질이라는 가설을 뒷받침합니다 [36].
CPE-KO 생쥐에 대한 연구에서는 여러 수준의 이상 현상이 밝혀졌습니다. 행동적으로 CPE-KO 생쥐는 우울증과 유사한 행동과 학습 장애를 나타냅니다. 전기 생리학적 분석에 따르면 CPE-KO 생쥐의 해마의 장기적인 강화가 손상된 것으로 나타났습니다. 형태학적 분석에 따르면 CPE가 녹아웃되면 스트레스 후 해마가 퇴화되는 것으로 나타났습니다[31]. CPE는 다양한 종류의 스트레스에 따라 조절되며 뉴런을 보호하는 데 중요합니다[3]. 스트레스 하에서 CPE단백질 결핍이 전두엽 피질에 미치는 영향은 보고된 바가 없습니다.
학습과 기억의 행동에는 대규모 뇌 네트워크 간의 상호 작용이 필요하다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 기억과 회상은 전두엽 피질과 해마 사이의 상호 작용에 따라 달라집니다[37]. 따라서 해마 전전두엽 피질 회로는 인지 조절 및 기억 강화에 핵심적인 역할을 합니다[38]. CPE-KO 생쥐에서 CPE 단백질의 결실은 해마 CA3 뉴런에 손상을 입혔습니다 [39].
이전 연구에 따르면 이유 스트레스는 글루코코르티코이드 분비를 상향 조절하고 DG 과립구 세포의 신경 발화를 유도하여 글루타메이트 분비를 증가시켜 CPE-KO 생쥐에서 흥분 독성과 CA3 뉴런의 사망을 초래하는 것으로 나타났습니다 [40]. 뉴런에 있는 CPE 유전자의 cKO는 내분비계에 덜 영향을 미칠 수 있습니다.
또한 일시적인 전역 허혈 후에 CA1 영역의 뉴런은 더 취약하고 CPE 발현의 일시적인 증가만 보였다는 것이 밝혀졌습니다[41]. 해마 하위 영역의 유전병변은 학습과 기억에서 뚜렷한 기능을 나타냅니다[42]. 고전적인 "삼시냅스" 회로(DG > CA3 > CA1 > Sub)는 위상적으로 정렬되어 있고 부분적으로 겹치지 않는 등쪽에서 등쪽, 중앙, 중간에서 중간, 복부에서 복부로의 투영입니다[43].
포유류 해마 형성의 주요 조직은 내후각 피질의 표면층에서 DG로 전송된 정보가 CA 하위 필드인 CA3, CA2 및 CA1에서 연속적으로 처리되는 단방향 회로입니다. Dorsal CA1은 주돌기를 내부 내후각 피질 층 5로 직접 보내거나 간접적으로 dorsal Sub(우회 회로)를 통해 보냅니다[42].
직접 및 간접 해마 출력 경로 사이의 흥미로운 차이점 중 하나는 후자의 경우 내후각피질 5층과 많은 피질 및 피질하 뇌 영역에 대한 등쪽 하위 프로젝트가 있다는 것입니다[44]. 일부 임상 연구에서는 일화 기억이 형성되는 동안 DG 및 CA 하위 필드가 선택적으로 활성화되는 반면 Sub는 에피소드를 기억하는 동안 활성화되는 것으로 나타났습니다 [45].
본 연구에서는 CPEflox/flox 마우스의 해마 및 dmPFC에서 CPE 단백질의 발현이 크게 감소했습니다. 따라서 소영역의 신경 손상과 세포사멸은 기억력 결핍을 초래합니다. CPEflox/flox 마우스에서 신경학적 결함은 hippocampalSub 및 dmPFC 뉴런 손상을 포함한 부분 보상 메커니즘으로 인해 발생할 수 있습니다.
성상세포는 발달, 생리학적, 병리학적 과정을 중재합니다[46]. 이는 뉴런 기능의 주요 지원 요소로 간주되어 뉴런에 구조적 및 대사적 지원을 제공합니다[47]. 성상세포는 지역 및 네트워크 수준에서 뉴런의 모집 및 기능에 영향을 미칩니다[48]. 우리는 해마 Sub와 dmPFC의 성상교세포 수가 현저히 감소한 것을 발견했는데, 이는 아마도 CPE가 신경줄기세포를 성상교세포로 분화하는 데 중요하기 때문일 것입니다[49].
BDNF는 여러 스트레스 요인의 중요한 조절자로 간주됩니다[50]. 이는 해마에서 시냅스 전달과 장기 강화를 조절하고 특정 형태의 기억 형성에 참여합니다[51]. 최근 CPE는 스트레스로 인한 피라미드 뉴런의 죽음과 인지 장애로부터 해마를 보호하는 중요한 성장 및 영양 요소인 것으로 나타났습니다[36]. 이 연구에서 우리는 BDNF의 발현이 WT 마우스의 발현과 동일하다는 것을 발견했습니다. 이 결과는 유사한 수준의 BDNF 발현에도 불구하고 CPEflox/flox 마우스가 심각한 스트레스로 인해 완전한 신경 퇴화를 나타냄을 나타냅니다.
결론
요약하면, 이 연구는 CPEflox/flox 마우스가 이유와 관련된 정서적, 육체적 스트레스와 관련된 스트레스 패러다임 하에서 학습 및 기억 장애를 나타냄을 나타냅니다.
감소된 CPE 발현 및 스트레스 패러다임은 해마 하위 퇴화, DG의 신경 발생 감소, 해마 하위 및 dmPFC의 신경 밀도 감소를 초래했습니다.
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