코로나바이러스로 병원에 입원한 환자의 카시리비맙 및 임데비맙{0}}(복구): 무작위, 통제, 공개 라벨, 플랫폼 시험

자세한 내용은:ali.ma@wecistanche.com

요약

배경

카시리비맙과 임데비맙은 비경쟁적 단일클론항체로 수용체 결합 도메인의 두 개의 서로 다른 부위에 결합한다.SARS-CoV-2스파이크 당단백질은 숙주 세포로의 바이러스 진입을 차단합니다. 우리는 다음과 같이 병원에 입원한 환자에서 카시리비맙과 임데비맙을 병용 투여했을 때의 유효성과 안전성을 평가하는 것을 목표로 하였다.코로나{0}}.

행동 양식

RECOVERY는 다음과 같은 증상으로 병원에 입원한 환자의 일반적인 치료와 여러 가지 가능한 치료법을 비교하는 무작위, 통제, 공개 플랫폼 시험입니다.코로나{0}}. 127개의 영국 병원이 카시리비맙과 임데비맙의 평가에 참여했습니다. 적격 참가자는 임상적으로 의심되거나 실험실에서 확인된 SARS-CoV-2 감염으로 병원에 입원한 12세 이상의 모든 환자였습니다. 참가자는 단일 정맥내 주입으로 함께 투여되는 일반 치료 단독 또는 카시리비맙 4g 및 임데비맙 4g과 함께 일반적인 치료 표준에 무작위로 배정되었습니다(1:1). 조사자와 데이터 평가자는 시험 기간 동안 결과 데이터를 분석하기 위해 가려졌습니다. 1차 결과는 28-일차적으로 SARS-CoV 감염에 대한 항체가 검출되지 않는 환자에게만{12}} 먼저 무작위 배정(즉, 혈청 음성인 환자)을 대상으로 치료 의도로 평가한 모든 원인으로 인한 사망률이었습니다. 전체 인구. 카시리비맙과 임데비맙을 투여받은 모든 참가자에서 안전성이 평가되었습니다. 시험은 ISRCTN(50189673) 및 ClinicalTrials.gov(NCT04381936)에 등록되었습니다.

결과

9월 18일 2020에서 5월 22일{{30}}21, 9785명의 환자가 RECOVERY에 등록되었으며 이 중 4,839명이 casirivimab 및 imdevimab + 일반 치료에 무작위로 할당하고 4946을 일반 치료 단독에 할당했습니다. 9,785명의 환자 중 3,153명(32%)은 혈청 음성이었고, 5272명(54%)은 혈청 양성이었고, 1360(14%)은 기준선 항체 상태를 알 수 없었습니다. 812명(8%)의 환자가 SARS-CoV{17}} 백신을 1회 이상 투여받은 것으로 알려져 있습니다. 혈청 음성 환자의 1차 효능 집단에서 카시리비맙 및 임데비맙에 할당된 환자 1633명 중 396명(24%) 대 일반 치료에 할당된 환자 1520명 중 452명(30%)이 28일 이내에 사망했습니다(비율 [RR] 0·79, 95 퍼센트 CI 0·69–0·91, p=0·0009). 무작위로 배정된 모든 환자(기준 항체 상태에 관계없이)를 분석한 결과, 카시리비맙과 임데비맙에 배정된 환자 4,839명 중 943명(19%)이 일반 치료에 배정된 환자 4,946명 중 1029명(21%)이 28일 이내에 사망했다(RR 0· 94, 95% CI 0·{45}}–1·02, p=0·14). 사망률에 대한 카시리비맙과 임데비맙의 비례 효과는 혈청 양성 환자와 음성 환자 간에 유의하게 달랐습니다(이질성에 대한 p-값{51}}·002). 치료로 인한 사망이나 원인별 사망, 심장 부정맥, 혈전증 또는 주요 출혈 사건의 사전 지정된 안전성 결과에서 유의미한 그룹 간 차이는 없었습니다. 7건에서 보고된 심각한 이상반응(<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

해석

코로나바이러스로 병원에 입원한 환자{0}}에서 카시리비맙과 임데비맙의 단일클론항체 조합은 {{1}혈청음성(따라서 자신의 체액성 항체가 생성되지 않은 환자)의 일 사망률을 감소시켰습니다.면역성 있는응답) 기준시점에 있었지만 기준선에서 혈청양성인 사람들에서는 그렇지 않았다.

자금 조달

영국 연구 및 혁신(의료 연구 위원회) 및 국립 보건 연구소

리커버리 콜라보레이션 그룹

소개

모노클로날 항체는 단일 에피토프에 대해 높은 특이성과 친화성을 갖는 동일한 항체 세트입니다. 예방(호흡기 세포융합 바이러스) 또는 치료(에볼라 바이러스 질환)에 사용할 경우 선별된 바이러스성 질환에서 안전하고 효과적인 것으로 나타났습니다.1-3 바이러스 감염에서 모노클로날 항체의 임상 효능은 직접 결합을 통해 매개되는 것으로 생각됩니다. 바이러스 입자를 제거하고 숙주 세포를 감염시키는 능력을 중화합니다. 모노클로날 항체는 또한 감염된 세포의 표면에 발현된 바이러스 항원에 결합할 수 있으며 항체의 결정화 가능한 단편 부분을 통해 항체 의존성 식균 작용 및 세포 독성을 자극할 수 있습니다.4

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SARS-CoV-2 감염은 바이러스 막관통 스파이크 당단백질을 숙주 세포 표면의 안지오텐신 전환 효소 2에 결합함으로써 시작됩니다.5 스파이크 당단백질의 수용체 결합 도메인은 결과적으로 중화의 주요 표적입니다. 항체.6 SARS-CoV-2의 출현 이후, 스파이크 수용체 결합 도메인을 표적으로 하는 단일클론 항체는 인간화 마우스 및 회복된 환자의 말초 B 세포에서 빠르게 분리되었습니다.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} 스파이크 단백질 중화 단일클론 항체는 마우스 모델과 인간이 아닌 영장류 모델의 치료 및 예방 환경 모두에서 생체 내 효능을 보여주었으며 바이러스 부하 및 폐 병리학이 감소했습니다.9–12

Casirivimab 및 imdevimab은 2개의 비경쟁, 고친화성 인간 IgG1 항-SARS-CoV-2 단일클론 항체로, SARS-CoV-2의 스파이크 당단백질 수용체 결합 도메인에 특이적으로 결합합니다. 숙주 세포로의 바이러스 진입 차단.13 단일 항체가 아닌 겹치지 않는 에피토프에 결합하는 항체 조합은 자연적으로 순환하는 바이러스 변이체 또는 약물에 의한 탈출 돌연변이의 발달로 인한 항바이러스 활성 손실 가능성을 최소화하기 위한 것입니다. pressure.14 SARS-CoV{13}} 감염 및 중증 코로나{14}} 위험 인자가 있는 성인 외래 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 카시리비맙과 임데비맙의 조합은 내약성이 우수했으며 위약에 비해 바이러스 부하가 감소했습니다. 상기도에서, 증상 해결까지의 시간을 단축하고, COVID{15}관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망률의 복합 결과를 줄였습니다.15,16 카시리비맙과 임데비맙의 조합은 또한 SARS를 예방하는 것으로 나타났습니다. -CoV{ {20}} 감염된 개인의 이전에 감염되지 않은 가정 접촉자의 감염.17 다른 항스파이크 단일클론 항체 제품도 SARS-CoV{24}} 감염 성인 외래 환자에서 항바이러스 및 임상 효과를 나타냈습니다.18,19 미국 , 미국 식품의약국(FDA)은 밤라니비맙과 에테세비맙, 카시리비맙, 임데비맙, 소트로비맙을 경증에서 중등도의 코로나바이러스가 있는 외래 환자에게 사용하도록 승인했습니다{27}}.

유럽 ​​의약품청(European Medicines Agency)은 중증 코로나바이러스로 진행될 위험이 높지만{0}} 산소 보충이 필요하지 않은 환자에게 카시리비맙과 임데비맙 조합을 사용할 수 있도록 승인했습니다. 저유량 산소를 필요로 하는 COVID{2}}로 병원에 입원한 환자를 대상으로 한 소규모 시험20 casirivimab 및 imdevimab의 중간 결과는 혈청 음성 환자의 임상적 이점과 일치했습니다. 그러나 현재까지 코로나19로 병원에 입원한 환자의 사망률을 감소시키는 바이러스 지향적 치료법은 없었습니다-19. 현재까지 사망률을 감소시키는 것으로 나타난 유일한 치료법은 염증 반응을 수정하는 치료법뿐이었습니다.21 –24 병원에 입원한 환자를 대상으로 한 항스파이크 단일클론항체(밤라니비맙)에 대해 발표된 유일한 시험은 314명의 환자가 치료에 무작위로 배정된 후 무의미하게 종료되었습니다.25

코로나바이러스{2}}로 병원에 입원한 환자를 대상으로 한 단일클론 항체 제품의 다른 2개 하위 연구(소트로비맙 단일 요법 및 BRII{0}}와 BRII{1}} 병용 요법)도 344개의 표본 크기로 무의미하게 종료되었습니다. , 및 343 각각.26 첫 번째 원칙에서, 항체 기반 요법에 대한 임상 반응은 질병의 초기 개인 또는 효과적인면역성 있는응답. 이 이론은 초기 질병에 대한 임상적 이점의 증거와 기준선 항-SARS-CoV-2 항체 상태가 바이러스 부하에 대한 항스파이크 단일클론 항체의 효과에 대한 중요한 예측인자가 될 수 있다는 증거에 의해 뒷받침됩니다.15,16, 20,27 병원에 입원한 코로나바이러스{8}} 환자의 상당 부분이 입원 시 혈청 음성이며 더 많은 비율이 이미 감지 가능한 항-SARS-CoV{11}} 항체를 가지고 있지만 환자의 질은면역학적질병의 진행을 막지 못했기 때문에 반응이 좋지 않을 수 있습니다.28 따라서 스파이크 방지 단일클론 항체는 후기 COVID{2}} 질병에서도 이점이 있을 수 있습니다. 여기에서 우리는 코로나바이러스로 병원에 입원한 환자를 대상으로 한 카시리비맙과 임데비맙 조합의 대규모 무작위 대조 시험 결과를 보고합니다-19.

행동 양식

연구 설계 및 참가자

Randomized Evaluation of COVID{0}} Therapy(RECOVERY) 시험은 코로나바이러스로 병원에 입원한 환자의 잠재적 치료 효과를 평가하기 위해 고안된 연구자 주도의 개별 무작위 배정, 통제, 공개, 플랫폼 시험입니다.{3 }}. 다른 가능한 치료법(덱사메타손, 히드록시클로로퀸, 로피나비르-리토나비르, 아지트로마이신, 토실리주맙, 회복기 혈장, 콜히친, 아스피린)에 대한 시험 설계 및 결과에 대한 세부 사항은 이전에 발표되었습니다.22,23,28-33 시험은 177에서 진행 중입니다. National Institute for Health Research Clinical Research Network(부록 pp 3–27)의 지원을 받는 영국의 병원 조직. 이 중 127개 영국 병원이 카시리비맙 및 임데비맙 평가에 참여했습니다(Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). 이 시험은 시험 후원자인 옥스포드 대학(영국 옥스포드)의 Nuffield 인구 건강 부서에서 조정했습니다.

임상시험은 국제조화회의(International Conference on Harmonization)-우수한 임상시험 지침(Good Clinical Practice) 지침에 따라 수행되며 영국 의약품 및 의료 제품 규제 기관(MHRA)과 Cambridge East Research Ethics Committee(ref: 20/EE/0101)의 승인을 받았습니다. . 프로토콜 및 통계 분석 계획은 부록(pp 69–150)에 있으며 추가 정보는 연구 웹사이트에서 확인할 수 있습니다. 병원에 입원한 환자는 임상적으로 의심되거나 실험실에서 확인된 SARS-CoV-2 감염이 있고 담당 임상의가 다음과 같은 경우 환자를 심각한 위험에 빠뜨릴 수 있는 병력이 없는 경우 연구에 적합했습니다. 그들은 재판에 참여하기로 되어 있었다. 정맥 주사를 맞은 환자면역글로불린현재 입원 중 치료 및 체중<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

무작위화 및 마스킹

기본 데이터는 인구통계학적 특성, 호흡 지원 수준, 주요 동반질환, 특정 환자에 대한 연구 치료의 적합성 및 연구 장소에서의 치료 가용성에 대한 정보를 포함하는 웹 기반 사례 보고서 양식을 사용하여 수집되었습니다(부록 pp 34– 36). SARS-CoV-2 예방 접종 상태에 대한 데이터는 2020년 12월 22일부터 수집되었습니다.

의 기본 존재항 SARS-CoV-2항체는 무작위화 시점에 채취한 혈청 샘플을 사용하여 각 참가자에 대해 결정되었습니다. 옥스포드를 사용하여 중앙 실험실에서 분석을 수행했습니다.면역분석(University of Oxford, Oxford, UK), 안티스파이크 IgG에 대한 검증된 384-웰 플레이트 간접 ELISA(부록 p 28).34 참가자는 99%의 사전 정의된 분석 임계값을 사용하여 혈청 양성 또는 혈청 음성으로 분류되었습니다. 또는 최소 20일 이전에 SARS-CoV{6}} 감염이 있는 개인을 탐지할 때 더 높은 민감도와 특이도를 보였습니다.34 사후 민감도 분석은 상업적으로 이용 가능한면역분석혈청양성 역치가 각각 0·8 이상 및 0·1 이상으로 정의된 총 항스파이크 및 항-뉴클레오캡시드 항체(Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)(부록 p 28) .

적격하고 동의한 환자는 일반적인 치료 표준, 일반적인 치료 표준 + 카시리비맙 및 임데비맙(항체 조합), 우리의 일반적인 치료 표준 + 회복기 혈장(2021년 1월 15일까지), 웹 기반 단순(계층화되지 않은) 무작위화를 사용하여 무작위화 이후까지 할당을 숨깁니다(부록 pp 32–34). 이 시험은 회복기 혈장 대 카시리비맙 및 임데비맙을 직접 비교하도록 설계되지 않았으며 회복기 혈장 대 일반 치료의 비교는 이전에 보고되었습니다.28 일부 환자의 경우 등록 당시 병원에서 항체 조합을 사용할 수 없었거나 고려 대상이었습니다. 담당 의사가 명확히 지시하거나 확실히 금기하도록 합니다.

이 환자들은 카시리비맙과 임데비맙과 일반 치료 간의 무작위 비교에서 제외되었습니다. 플랫폼 시험과 요인 설계에서 환자는 아지트로마이신, 콜히친, 아스피린 또는 바리시티닙과 같은 다른 치료군에 동시에 무작위로 배정될 수 있었습니다. 이러한 계승 할당이 열린 시기에 대한 자세한 내용은 부록(pp 32–34)에 있습니다. 2021년 1월 24일까지 이 시험에서는 진행성 COVID{4}}(저산소증 및 과염증 상태의 증거)가 있는 환자에 대해 일반 치료와 비교하여 토실리주맙에 후속 무작위 배정도 허용했습니다. 참가자와 지역 연구 직원은 할당된 치료에 마스크를 쓰지 않았습니다. 시험 운영 위원회, 조사자 및 시험에 관련된 다른 모든 개인은 시험 기간 동안 결과 데이터 분석을 위해 가려졌습니다.

절차

항체 조합에 할당된 환자는 카시리비맙 4g 및 임데비맙 4g을 250 ml 0.9% 식염수로 함께 투여하여 60분(±15분)에 걸쳐 정맥내 주입해야 했습니다. 무작위 배정 후 가능합니다. 카시리비맙과 임데비맙의 안전성, 내약성, 효능에 대한 입원환자(NCT04426695) 및 외래환자(NCT04425629)의 예비 데이터를 기반으로 환자의 안전을 보장하면서 치료 효과의 확률을 최대화하기 위해 항체당 4g의 용량을 선택했습니다. 미공개 데이터, Regeneron Pharmaceuticals). 무작위 배정 후 72시간 후에 온라인 양식을 사용하여 현장 직원이 조기 안전 결과를 기록했습니다(부록 pp 37-41).

환자가 퇴원했을 때, 사망했을 때 또는 무작위 배정 후 28일 중 먼저 발생한 시점에 현장 직원이 온라인 추적 양식을 작성했습니다(부록 pp 42-48). 할당된 시험 치료의 준수, 다른 COVID{4}} 치료의 수신, 입원 기간, 호흡기 또는 신장 지원의 수신, 생명 상태(사망 원인 포함)에 대한 정보가 기록되었습니다. 또한 28일째의 생명 상태(날짜 및 사망 원인 포함), 퇴원, 호흡 지원 또는 신장 대체 요법의 수령에 대한 정보를 포함하여 일상적으로 수집된 의료 및 레지스트리 데이터를 얻었습니다.

결과

결과는 무작위 배정 후 28일에 평가되었으며 추가 분석은 6개월에 지정되었습니다. 1차 결과는 28-일 모든 원인으로 인한 사망이었습니다. 2차 결과는 퇴원 시간과 무작위 배정 시 침습적 기계 환기가 아닌 환자의 경우 침습적 기계 환기(체외막 산소 공급 포함) 또는 사망의 복합 결과였습니다. 사전 지정된 보조 임상 결과는 무작위 배정에서 인공호흡을 하지 않은 환자에서 침습적 또는 비침습적 인공호흡의 사용, 침습적 기계 인공호흡의 성공적인 중단까지의 시간(28일 이내의 침습적 기계 인공호흡 중단, 생존도 28일)이었습니다. , 그리고 신대체 요법(투석 또는 혈액여과)의 사용. 의심되는 중대한 이상반응에 대한 정보는 규제 요건을 준수하기 위해 신속하게 수집되었습니다. 결과를 확인하고 도출하는 데 사용된 방법에 대한 자세한 내용은 부록(pp 151–71)에 나와 있습니다.

사전 지정된 안전 결과는 원인별 사망률, 주요 심장 부정맥, 혈전 및 주요 출혈 사건이었습니다(2021년 11월 6일 이후에만 수집됨). 무작위 배정 후 72시간의 조기 안전성 결과(호흡기 상태 악화, 심한 알레르기 반응, 발열, 갑작스러운 저혈압, 임상적 용혈 및 혈전성 사건)에 대한 정보는 연구 데이터 모니터링 위원회의 조언에 따라 2021년 2월 19일에 중단되었습니다. 프로토콜과 함께.

통계 분석

모든 결과에 대해 우리는 카시리비맙과 임데비맙에 무작위로 할당된 환자와 일반 치료에 무작위로 할당되었지만 항체 조합이 치료로 사용 가능하고 적합했던 환자를 비교하여 치료 의도 분석을 수행했습니다. 28-일 사망률의 주요 결과에 대해 관측된 로그 순위에서 기대 통계량을 뺀 값과 그 분산을 사용하여 동일한 생존 곡선의 귀무 가설(즉, 로그 순위 검정)을 검정하고 다음을 계산했습니다. 평균 사망률 비율(RR)의 1단계 추정. 28-일 기간 동안 누적 사망률을 표시하기 위해 Kaplan-Meier 생존 곡선을 구성했습니다. 우리는 동일한 방법을 사용하여 퇴원까지의 시간과 침습적 기계 환기의 성공적인 중단을 분석했으며, 병원에서 사망한 환자는 29일째에 검열되었습니다.

중간 방전 시간은 Kaplan-Meier 추정치에서 파생되었습니다. 침습적 기계 환기로 진행되거나 28일 이내에 사망한 복합 이차 결과(무작위 배정에서 침습적 기계 환기를 받지 않은 경우) 및 인공호흡 및 혈액 투석 또는 혈액여과 사용의 부임상 결과의 경우, 정확한 날짜 사용할 수 없었으므로 대신 위험 비율이 추정되었습니다. 비율 및 위험 비율의 추정치는 95% CI로 표시됩니다. 시험 중에 입수할 수 있는 새로운 증거에 비추어, 카시리비맙과 임데비맙의 유익한 효과는 혈청 음성 참가자에서 더 클 것으로 가정되었습니다(혈청 양성 참가자에서는 무시할 수 있음).20,35

결과적으로, 결과를 공개하기 전에 시험 운영 위원회는 28-일차 사망률(및 이차 결과)의 1차 결과에 대한 카시리비맙 및 임데비맙 할당 효과에 대한 가설 테스트를 먼저 혈청 음성인 경우에만 수행할 것이라고 지정했습니다. 참가자(즉, SARS-CoV-2 감염에 대한 검출 가능한 항체가 없는 사람, 부록 pp 144–46). 무작위 배정된 모든 환자의 1차 결과에 대한 가설 테스트는 혈청 음성 환자의 사망률 감소가 0·05 미만의 양측 p-값으로 확인된 경우에만 수행되었습니다. 혈청 음성 대 혈청 양성 참가자의 일 사망률에 대한 카시리비맙 및 임데비맙 할당 효과의 사전 지정된 비교는 이질성 테스트를 수행하여 수행되었습니다. 다른 기준 특성(나이, 성별, 민족, 호흡 지원 수준, 증상 발병 이후 일수, 코르티코스테로이드 사용, 부록 pp 135-36)에 따른 이질성 또는 경향에 대한 테스트도 미리 지정되었습니다.

전체 데이터베이스는 연구 사이트에서 데이터를 수집하고 옥스포드 대학교(영국 옥스포드)의 인구 건강과의 Nuffield 부서에서 분석을 수행한 연구 팀이 보유합니다.

프로토콜에 명시된 바와 같이 COVID{0}} 대유행이 시작될 때 시험을 계획할 때 적절한 표본 크기를 추정할 수 없었습니다. 2021년 4월 27일, 위원들이 시험 비교 결과를 알지 못했던 시험 운영 위원회는 9700명 이상의 환자가 카시리비맙과 임데비맙 비교에 모집되었고 하루 평균 4명의 환자가 모집되었기 때문에 추가 모집이 불가능하다고 결정했습니다. 결과의 신뢰성을 실질적으로 높이기 위해 중단해야 합니다(부록 p 34). 통계 분석 계획은 2021년 5월 21일에 확정되어 발표되었으며(연구 결과에 대한 지식 없이, 부록 pp 114-50), 카시리비맙과 임데비맙 비교 모집은 2021년 5월 22일에 마감되었습니다. 임상 운영 위원회 및 시험에 관련된 다른 모든 개인은 모집이 종료될 때까지 결과 데이터에 마스킹되었습니다(부록 p 49). 분석은 SAS 버전 9.4 및 R 버전 4.0.3을 사용하여 수행되었습니다. 시험은 ISRCTN(50189673) 및 ClinicalTrials.gov(NCT04381936)에 등록되었습니다.

결과

2020년 9월 18일과 2021년 5월 22일 사이에 127개 참여 사이트 중 한 곳에서 RECOVERY 시험에 등록한 환자 중 11 464(47%)(47%)가 카시리비맙 및 임데비맙에 무작위로 할당될 자격이 있었습니다. (즉, 그 당시 병원에서 치료가 가능했고 담당 임상의는 환자가 이에 대한 알려진 징후나 금기 사항이 없다고 생각했습니다. 그림 1). 이 환자들 중 4,839명은 카시리비맙과 임데비맙 병용요법에 무작위로 할당되었고 4946명은 일반 치료에 무작위로 할당되었습니다. 이 비교에서 연구 참가자의 평균 연령은 61·9세(SD 14·5)였고 증상 발병 이후 중앙값은 9일(IQR 6-12, 부록 p 52)이었습니다.

이 비교에 적합하지 않은 것으로 간주되는 환자의 특성은 부록(p 51)에 있습니다. 무작위 배정 시 기준선에서 5272명(54%)이 혈청 양성이었고, 3153명(32%)이 혈청 음성이었고, 1360명(14%)에 대해 혈청 상태가 알려지지 않았습니다.

코르티코스테로이드 및 SARS-CoV-2 PCR 검사 결과를 포함한 기타 기준선 특성은 표 1과 부록(52페이지)에 나와 있습니다. 812명(8%)이 SARS-CoV-2 백신을 1회 이상 접종한 것으로 알려져 있습니다. 카시리비맙과 임데비맙군 환자 4,839명 중 4,790명(99%), 일반 치료군의 4,946명 중 4,916명(99%)에 대한 추적관찰이 완료됐다. 완전한 추적 관찰 양식이 있는 환자 중 casirivimab 및 imdevimab에 할당된 90%는 casirivimab 및 imdevimab을 받았습니다. 일반 치료에 배정된 환자는 카시리비맙과 임데비맙을 받지 않았습니다(그림 1, 부록 p 53). COVID{19}}에 대한 다른 치료법의 사용은 카시리비맙 및 임데비맙이 할당된 환자와 일반 치료가 할당된 환자 간에 유사했으며, 약 25%는 재전달을, 약 15%는 토실리주맙 또는 사릴루맙을 받았습니다(부록 p 53).

1차 및 2차 결과 데이터는 무작위 배정된 환자의 99% 이상에 대해 알려져 있습니다. 기준선에서 혈청 음성인 것으로 알려진 환자에서 카시리비맙과 임데비맙으로의 할당은 일반적인 치료 단독 요법과 비교하여 일차 사망률의 28-일차 결과의 유의미한 감소와 관련이 있었습니다. 카시리비맙 및 임데비맙 그룹은 일반 치료 그룹의 환자 152명 중 452명(3{8}}%)으로 사망했습니다(RR 0·79, 95% CI 0·69–0·91; p{15}}·0009; 표 2, 그림 2, 그림 3).

사망률에 대한 카시리비맙과 임데비맙의 비례 효과는 혈청 양성 환자와 음성 환자 간에 유의하게 달랐습니다(이질성 테스트 p{{{1{13}}}}}}·002, 그림 3). 무작위로 배정된 모든 환자(음성, 양성 또는 알 수 없는 기준 항체 상태 포함) 중에서 카시리비맙과 임데비맙 사이의 28-일차 사망률은 일반 치료 그룹과 유의한 차이가 없었습니다. 943( 카시리비맙 및 임데비맙 그룹의 환자 4,839명 중 19%가 사망한 반면 일반 치료 그룹의 환자는 4,946명 중 1029명(21%)이 사망했습니다(RR 0·94, 95% CI 0·{14}}–1·02, p{ {17}}·14, 그림 2, 그림 3, 부록 p 54). 유사한 결과가 항-S 또는 항-N 혈청 상태를 정의하기 위해 상업적 면역분석을 사용한 사후 민감도 분석에서 언급되었습니다(부록 pp 62-63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; 그림 3, 부록 p 54). 기준선에서 침습적 기계 환기를 사용하지 않는 혈청 음성 환자에서 카시리비맙과 임데비맙은 침습적 기계 환기 또는 사망의 복합 2차 결과로 진행될 위험이 더 낮았습니다(표 2, 그림 3). 그러나 전체 연구 인구에서 그룹 간 차이는 없었습니다(그림 3, 부록 p 54).

casirivimab과 imdevimab이 살아 있는 퇴원과 침습적 기계 환기 또는 사망의 2차 결과에 미치는 비례 효과는 혈청 양성 환자와 음성 음성 환자 간에 유의하게 달랐습니다(두 환자 모두에 대한 이질성에 대한 p-값<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

혈청 음성 또는 전체 연구 모집단에서 신대체 요법, 비-COVID 사망률, 심장 부정맥, 혈전증 또는 주요 출혈로의 진행에 유의미한 차이가 없었습니다(표 2, 부록 pp 56-58). 무작위 배정 후 처음 72시간 이내에 발생하는 잠재적 주입 반응에 대한 정보는 카시리비맙 및 임데비맙 그룹의 환자 1,792명과 일반 치료 그룹의 환자 1,715명에 대해 수집되었습니다(이 데이터 수집이 2021년 2월 19일에 중단되기 전). 전체 연구 인구에서 보고된 발열(1792년의 79[4%] 대 1715년의 52[3%]), 갑작스러운 저혈압(66[4%] 대 39[2%]) 및 혈전성 사건( 31[2%] 대 24[1%])는 카시리비맙과 임데비맙 그룹이 일반 치료 그룹에 비해 수치적으로 더 높았고, 호흡 상태의 갑작스러운 악화 빈도(369[21%])와 372[22%]) 및 임상적 용혈(26[1%] 대 31[2%])은 수치적으로 더 낮았습니다(부록 p 59).

7건의 보고가 있었다(<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

논의

이 대규모 무작위 시험에서 항-SARS-CoV-2 항체 음성인 환자(즉, 아직 자체 체액성면역성 있는응답) 28-일일 사망률을 일반 치료에 비해 약 5분의 1로 크게 줄였으며, 치료가 할당된 환자 100명당 사망 수가 6명이라는 절대적 이점이 있었습니다. 또한 카시리비맙과 임데비맙은 첫 28일 이내에 병원에서 퇴원하는 비율이 증가하고 침습적 기계 환기로 진행되거나 이 환자에서 사망하는 비율이 감소했습니다. 대조적으로, 무작위 배정 시 항-SARS-CoV-2 항체가 양성인 환자에서는 그러한 이점이 나타나지 않았습니다.

결과적으로 모든 환자를 함께 고려했을 때(항체 상태가 알려지지 않은 환자 포함), 카시리비맙과 임데비맙은 임상 결과에서 유의하지 않은 차이와 관련이 있었습니다. COVID-19로 인해 병원에 입원한 환자를 대상으로 한 3가지 중화 단일클론 항체 제제(LY-CoV555, sotrovimab 및 BRII-196 with BRII{4}})에 대한 무작위 임상 시험이 모두 다음 기준에 따라 조기 종료되었습니다. 임시 무익 분석.25,26

기준 혈청 상태에 따라 BRII{0}}와 BRII{1}}의 효과가 이질적이라는 일부 증거가 있었지만, 이 세 가지 평가 중 어느 것도 기준 혈청 상태에 의해 정의된 하위 그룹에서 중간 정도의 치료 효과를 감지할 수 없었습니다. 이 세 가지 평가에 등록된 총 환자 수는 860명으로 카시리비맙과 임데비맙의 회복 평가에 등록된 환자 수의 10% 미만이었습니다.

우리의 발견에 기초하여, 병원 환경에서 카시리비맙과 임데비맙 조합의 치료적 사용은 우리 결과에 기초하여 현재 영국에서 시행되고 있는 것처럼 혈청 음성 환자에게 가장 잘 제한될 것입니다.36 이 접근 방식은 약물 투여 전에 혈청 검사를 필요로 합니다. 고소득 의료 환경에서 항SARS-CoV-2 항체에 대한 고성능, 실험실 기반 상업용 분석을 사용할 수 있습니다. 예를 들어, 항스파이크 또는 항뉴클레오캡시드 항체에 대해 시판되는 분석을 사용하여 1차 및 2차 결과의 분석을 반복했을 때 유사한 결과가 나타났습니다.

그러나 혈청학 분석법은 저소득 환경에서 널리 이용 가능하지 않습니다.37 현장 진료 측면 흐름 면역분석법이 개발되었지만 일부는 최적이 아닌 성능을 갖고 있으며 혈청역학 연구와 달리 치료 결정을 안내하는 데 적합성을 갖기 위해서는 추가 평가가 필요합니다. 34,38,39 상용 벤치탑 시스템보다 비용과 기술 요구 사항이 낮고 측면 흐름 면역 분석보다 성능이 더 좋은 분석이 개발되었으며 혈청 상태 평가를 위해 더 확장 가능하고 저렴한 옵션을 제공할 수 있지만 임상 사용 전에 추가 평가가 필요합니다. 40 이 연구는 혈청 상태(바이러스 스파이크 단백질에 대한 항체의 존재)가 감염에 대한 급성 반응을 반영하는 SARS-CoV{12}} 백신이 널리 사용되기 이전에 주로 수행되었습니다. 그러나 이제 혈청 양성 상태는 급성 감염보다는 이전 SARS-CoV{14}} 예방 접종에 대한 반응을 추가로 반영할 수 있습니다. 백신 유도 항체 반응은 바이러스 유도 항체 반응과 양적, 질적으로 다를 수 있습니다.

스파이크 및 뉴클레오캡시드 단백질 모두에 대한 항체 검사와 같은 혈청학적 검사 전략이 백신 유도 항체 반응과 급성 바이러스 유도 항체 반응을 구별하는 데 도움이 될 수 있지만 카시리비맙과 임데비맙 치료가 백신 접종을 받은 COVID-19 환자에게 유익한지는 알려지지 않았습니다. -19 S-항체는 양성이지만 N-항체는 음성입니다. 단일클론항체에 대한 치료적 무반응의 예측인자로서의 혈청양성 상태의 신뢰성은 이전 SARS-CoV{10} 변종에 대해 제기된 항체를 회피할 수 있는 B.1.1.529 변이체(omicron)의 출현으로 인해 더욱 복잡해졌습니다. 앞으로 항원 상태는 항체 상태보다 단일 클론 항체에 대한 잠재적인 치료 반응의 더 의미 있는 바이오마커가 될 수 있습니다.26

2020년 10월, 병원에 입원한 COVID-19 환자를 대상으로 한 카시리비맙 및 임데비맙 시험41의 독립적인 데이터 모니터링 위원회는 고유량 산소 또는 기계 환기 환자 모집을 중단할 것을 권고했습니다. 안전성 신호는 2020년 12월 동일한 시험의 중간 분석에서 저유량 산소 환자에게 가능한 이점을 제시했습니다.20 그러나 사망률에 대한 카시리비맙과 임데비맙의 비례 효과가 모든 참가자에서 평가되거나 혈청 음성 참가자의 하위 그룹에서만 평가될 때 무작위 배정 시 받은 호흡 지원.

표적 에피토프의 치환이 항체 결합을 감소시키거나 폐지하는 경우 모노클로날 항체는 바이러스 내성의 진화에 민감하며, 모노클로날 항체 LY-CoV555를 사용한 단일 요법에 대한 미국 긴급 사용 승인은 여러 주요 바이러스 변이체의 내성 때문에 취소되었습니다.42 이 비중첩 에피토프에 결합하는 단일 클론 항체의 조합을 사용하여 위험을 줄일 수 있습니다.14 이 시험에서 내성 변이의 출현을 연구하지는 않았지만 B.1.1을 포함하여 시험 전반에 걸쳐 영국에서 순환하는 주요 변이 2020년 12월부터 2021년 4월까지 영국에서 지배적인 변종이었던 .7(알파) 변종은 여전히 ​​카시리비맙과 임데비맙에 민감했습니다.{10}}

일부 변이체(예: B.1.351[베타, E484K] 및 B.1.617.1[카파, E484Q])에서 스파이크 당단백질의 잔기 E484에서 스파이크 당단백질 돌연변이가 카시리비맙의 중화 활성의 현저한 감소와 관련이 있지만, casirivimab과 imdevimab의 조합은 imdevimab의 억제 활성 때문에 이러한 변이체에 대한 효능을 유지합니다. 조합이 델타 변이체에 대해 임상적 유효성을 유지할 가능성이 있도록 유지됩니다.46,48 2021년 말에 카시리비맙과 임데비맙에 대한 이 연구가 완료된 후 SARS-CoV{18}}의 오미크론 변이체가 나타났습니다. 스파이크 당단백질의 수많은 아미노산 치환으로 omicron은 일부 자연 발생, 백신 유도 및 단일 클론 항체에 의한 중화를 피할 수 있습니다.

카시리비맙과 임데비맙은 모두 시험관 내에서 오미크론을 중화하는 능력이 현저히 감소했기 때문에 오미크론 변이에 대한 임상적 효과를 유지할 가능성이 낮습니다. 그러나 이 연구는 단일클론항체 요법이 입원한 코로나바이러스{0}} 환자에게 임상적 이점을 가질 수 있다는 원리의 증거입니다. 오미크론 변이체의 출현은 내성에 대한 지속적인 모니터링, 일반적이고 새로 발생하는 치환에 민감하지 않은 단일클론 항체 제제의 지속적인 개발 및 평가, 작용 기전이 다른 항바이러스 조합 요법의 탐구의 중요성을 강조합니다.49

이 시험의 장점은 무작위 배정, 큰 표본 크기, 광범위한 적격성 기준 및 99% 이상의 환자가 1차 결과에 대한 추적 조사를 받았다는 점입니다. 이 연구에는 몇 가지 한계가 있습니다. 바이러스학적 결과에 대한 정보가 수집되지 않았으며, 방사선학적 또는 생리학적 결과에 대한 정보도 수집되지 않았습니다. 이 무작위 시험은 공개 라벨(즉, 참가자와 지역 병원 직원이 할당된 치료를 알고 있음)이지만 결과는 명확하고 일상적인 건강 기록과의 연결을 통해 편견 없이 확인되었습니다.

이 연구에 사용된 카시리비맙 및 임데비맙의 용량은 외래 환자 연구에 사용된 용량에 비해 높았습니다. 저용량의 효과를 이해하려면 무작위 대조 시험의 추가 증거가 필요합니다.16 요약하자면 이 대규모 무작위 시험은 항바이러스 요법이 코로나바이러스로 병원에 입원한 환자의 사망률을 줄일 수 있다는 첫 번째 증거를 제공합니다-19. 결과는 이러한 항체에 민감한 SARS-CoV-2 변이로 인한 COVID{2}}로 병원에 입원한 혈청 음성 환자에서 카시리비맙과 임데비맙의 단일클론 중화 항체 조합의 사용을 뒷받침합니다.

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